چاپ صفحه |  صفحه نخست سامانه |  مجری و همکاران |  اطلاعات تفضیلی |  دانلود | علوم پزشکی زاهدان |
| کد طرح | 5783 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی پلی مورفیسمهای ژنهای(COL4A4(rs2229813,2228555),LOX1(rs1800449,2288393) در بیماران مبتلا به کراتوکونوس(قوز قرنیه) ومقایسه آن با افراد سالم |
| عنوان لاتین طرح | Evaluation of polymorphisms of COL4A4(rs2229813,rs2228555),LOX1(rs1800449,2288393) genes in patients with keratoconus and compare with case control |
| نوع طرح | |
| محل اجرای طرح | دانشگاه علوم پزشکی زاهدان |
| رسته مطالعاتی | تحقیقی- کاربردی |
| دانشکده/مرکز | دانشگاه علوم پزشکی |
| زمان اجرا -روز |
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح | نوع همکاری | درجهتحصیلی | پست الکترونیک |
|---|---|---|---|---|
| فرزانه حسنیان لنگرودی | کارشناس ارشد | rainy_passenger4@yahoo.com | ||
| رامین سراوانی | مجری | استاد راهنما | دکترای تخصصی | saravaniramin@yahoo.com |
| محمد حسین ولیداد | استاد راهنمای دوم پایان نامه دانشجویی | فوق تخصص | mhovalidad@gmail.com | |
| غلامرضا بهاری | مشاور | دکترای تخصصی | r_b_1333@yahoo.com |
| عنوان | متن |
|---|---|
| خلاصه طرح به فارسی | بررسی پلی مورفیسمهای ژنهای(COL4A4(rs2229813,2228555),LOX1(rs1800449,2288393) در بیماران مبتلا به کراتوکونوس(قوز قرنیه) ومقایسه آن با افراد سالم |
| خلاصه طرح به لاتین | Evaluation of polymorphisms of COL4A4(rs2229813,rs2228555),LOX1(rs1800449,2288393) genes in patients with keratoconus and compare with case control |
| بيان مسئله تحقيق/اهمیت پژوهش | کراتوکونوس برای اولین بار در سال 1854 با جزیئات به عنوان یک بیماری توصیف شد و نام این بیماری از لغت یونانی برگرفته شده است. (1),(2)
کراتوکونوس یک بیماری به نسبت شایع است، با فراوانی حدود 50 در 100000 که در این بیماری، قسمت مرکزی یا پارا سنترال (paracentral) قرنیه بطور پیشرونده نازک شده و به دنبال آن، قرنیه دچار برآمدگی(balging) می شود. , (3),(4).(5). بطوری که قرنیه شکل مخروط یا (cone) به خود می گیرد.به علت بر آمدگی قرنیه فرد دچار نزدیک بینی و آستیگماتیسم نا منظم می شود. (3),(4), کراتوکونوس ، معمولا در طی دهه دوم زندگی و در سن بلوغ آغاز می شود و در طی دهه چهارم زندگی به صورت تثبیت شده در می آید. کراتوکونوس در هر دو جنس مذکر و مونث ایجاد می شود گرچه به وضوح مشخص نشده که در کدام جنس از شیوع بیشتری برخوردار است . در طی مطالعات مختلف هم تفاوت و هم عدم تفاوت میزان شیوع مختلف وابسته به جنسیت اثبات شده است(6) (3),(5),(7) , نشانه های ظاهری بیماری وابسته به میزان شدت بیماری است و عموما برای فرد بیمار قابل تشخیص نیست. نشانه های نخست بیماری با کاهش دید همراه است. در حالات خفیف بیماری که قسمت اعظم بیماران را شامل می شود، دید فرد بیمار را می توان با عینک اصلاح کرد. در مواردی که نتوان از عینک استفاده کرد مانند آستیگماتیسم نا منظم، می توان از لنزهای تماسی سخت استفاده نمود(8). طبقه بندی بیماری بر اساس شکل ظاهری ضایعه انجام می شود. علی رغم مطالعات گسترده ای که در طی دهه های اخیر انجام گرفته، علت و مکانیسم بیماری به طور کامل مشخص نشده است .نظریه های مختلف مکانیسم های بیو شیمیایی و ژنتیکی را ارایه کرده اند، اما بر اساس مطالعات حاصل از تکنیک توپوگرافی قرنیه حداقل در 6تا 8 درصد از موارد مشاهده شده رابطه فامیلی و ژنتیکی مشخص شده است. (9) در مطالعه دیگر، برای اثبات ریشه ژنتیکی این بیماری به بررسی دوقلوهای همسان که به این بیماری مبتلا بودند پرداختند که سطح پیشرفت مشابهی را نشان دادند که خود تاکید کننده ریشه ژنتیکی این بیماری است. (10),(11) و نهایتا مطالعات حاصل از آنالیز ژنتیکی، نیز نقش ژنتیک در بیماری را اثبات کرده است . بر اساس این مطالعات، محققین مختلف به ارتباط جهش در ژن های خاص و ابتلا به این بیماری اشاره کرده اند، که از این میان می توانبه Heon و همکاران که به ارتباط این بیماری و 4 جهش در ژن VSX1(R166W,L159M ,D144E,H244R) اشاره کرد(12). همچنین Bisceglia وهمکاران نیز ارتباط 4 جهش دیگر این ژن G160D,D144R,P247R,L17P)) با این بیماری را بیان کردند. (13) فاکتور های بیو شیمیایی: تا کنون نظریه های بیو شیمیایی مختلفی برای دلیل ایجاد کراتوکونوس ارائه شده است که با این نظریه ها می توان تغییر ساختاری قرنیه چشم در طی این بیماری را به خوبی بیان کرد. Maatta و همکاران وی توانستند طی تحقیقات خود، انواع متفاوتی از کلاژن های نوع(14) XIII وXV و(15)XVIII را در بین بیماران مبتلا و افراد نرمال پیدا کنند. بر این اساس پیشنهاد کردند که این تفاوت می تواند یک نقش کلیدی در روند تبدیل شدن قرنیه نرمال به فرم بر آمده داشته باشد. تخریب زیاد بافت همبند قرنیه در کراتوکونوس مشاهده شده است، که می تواند نتیجه فعالیت آنزیم های پروتئاز های خاص که باعث آغاز فرآیند پروتئولیز یا افزایش فعالیت سایر آنزیم های کاتابولیکی باشد(16). یا حتی بر اثر کاهش سطح مهارکننده پروتئاز ها(17) مانند آلفا 2ماکروگلوبولین و الفا 1 آنتی پروتئازها باشد(18) در افراد مبتلا میزان رسپتورهای اینترلوکین 1 تا نزدیک 4 برابر می تواند افزایش یابد(19). پس بطور واضحی اینترلوکین 1 می تواند یک تعدیل کننده افزایش شدت برآمدگی قرنیه باشد.(18),)(20) هم چنین اینترلوکین 6 ، ICAM-1 و VCAM-1 بیشتر از حد نرمال وجود دارد(حدود 2تا 40 برابر). در مقابل ؛ اینترلوکین 10 نیز کمتر بیان می شود تا حدود 8 برابر کمتر از حد نرمال است. (19) (21) کلاژن پروتئینی است که در ماتریکس خارج سلولی جانوران، وجود دارد. کلاژن فراوانترین پروتئین بدن محسوب میگردد. پروتئین کلاژن بصورت رشتههای کلاژن مشاهده میشود. رشتههای کلاژن در همه انواع بافت همبند، ولی به میزان متفاوت یافت میشوند. سنتز کلاژن بهوسیله فیبروبلاستها مشابه ساخت سایر پروتئینها میباشد. سنتز کلاژن توسط سلولهای استئوبلاست دراستخوان، کندروبلاست در غضروف، ادونتوبلاست در دندان، سلولهای ماهیچه صاف در دیواره رگهای خونی و سلولهای اپی تلیال نیز انجام میگیرد. ترکیب اسید آمینه تشکیل دهنده کلاژن در بافتهای مختلف دارای تفاوتهای جزئی است(23,22). تا کنون بیش از 19 نوع کلاژن شناخته شده است که فراوان ترین آن کلاژن نوع I در رشته های سفید مانند درم پوست، رباط، زردپی، عاج دندان می باشد که عملکرد آن ، مقاومت در برابر نیروهای کششی است.( 25,24) COL4A4:این ژن روی کروموزوم 2q35_q37 قرار دارد و یکی از 6 زیر واحد کلاژن IV را کد میکند. مانند سایر ژن های کلازن IV، این ژن در یک ساختار سر به سر با یکی دیگر از ژن های کلاژن نوع IV سازمان دهی شده، به گونه ای که هر جفت ژن، پروموتور مشترک دارند. دو رونوشت متفاوت فقط در سایت آغاز رونویسی برای این ژن شناسایی شده است، ولی سایت های مشترک برای ژن کلاژن، در پلی آدنیلاسیون 3’UTR یافت می شود. موتاسیون در این ژن با سندروم اتوزومال مغلوب آل پورت(گلومرول نفروپاتی ارثی)نوع II و با هماچوری خوش خیم فامیلی (بیماری غشا پایه نازک) همراه است(26). یان کین ژان وفانگ وانگ و همکارانشان مطالعه ای در سال 2012 روی 17 بیمار چینی مبتلا به الپورت انجام دادند و مشخص گردید که یک موتاسیون حذف در ژن (pro1572leu : c4715C>T)col4a4 باعث ابتلای به این بیماری می گردد(27). در بررسی دیگری در سال 2012 که روی پلی مورفیسم ژن col4a4 با(rs4675115، rs4675124، rs3769641،rs3923084، rs2229814، rs4389330، rs7558981،( rs 6718820 و روی بیماران مبتلا به مشکل شبکیه چشم (lattic degeneration )ومقایسه آن با افراد سالم در کشور ژاپن انجام گرفت، مشخص گردید که این ژن شدیدا در ارتباط با این بیماری است(28) در مطالعه ای دیگر در سال 2012 که در مورد بیماری glomerular روی چندین ژن مختلف انجام گرفت، نشان داد که موتاسیون در ژن col4a4 باعث ابتلا ی به این بیماری می گردد(29). لیزیل اکسیداز: لیزیل اکسیداز، یک آنزیم آمین اکسیداز است، که اصلی ترین عامل در ایجاد اتصالات عرضی کلاژن و الاستین محسوب می شود.LOX، دآمیناسیون اکسیداتیو لیزین و هیدروکسی لیزین را، که منجر به تولید α آمینو آدپیک δسمی آلدهیدمی شود، را کاتالیز می کند.سمی آلدهید می تواند بصورت خود بخود، ایجاد اتصالات عرضی درون مولکولی کند که منجر به استحکام ماتریکس خارج مولکولی می شود. فعالیت LOX برای حفظ فرم کش سان و الاستیک بافت پیوندی اسکلتی ، ریوی ، قلبی ، و.... بسیار مهم و ضروری است. (30)(31) نقش های عملکردی جدیدی برای این آنزیم در سالهای اخیر علاوه بر نقش اصلی که همان نقش در بلوغ کلازن باشد معرفی شده است از این نقش های جدید می توان به نقش در عبور اپیتلیال به مزانشیمال ، مهاجرت سلولس ، اتصال و حتی تنظیم ژن اشاره کرد.(31)(32)مشخص شده است،افزایش آنزیم LOX با افزایش میزان پیوندهای عرضی کلاژن همراه است عملکرد اصلی این آنزیم، فعالیت آنزیمی خارج سلولی برای ایجاد پیوند های عرضی در فیبرهای کلاژن است و بطور مشابه ای در الاستین. در حقیقت این آنزیم زنجیره پپتیدی لیزین را در رشته کلاژن اکسید می کند، که منجر به ایجاد پیوند عرضی آلدئیدی می شود (35) (33),(34). 1LOX :در موقعیت 5q23.2 کروموزومی قرار گرفته و سایز این ژن 14-15 kb بوده که دارای 7 اگزون و 6 انترون است.هر یک از اعظای این خانواده دارای توالی مورد توافق (C/A)AG-EXON-GTA در محدوده اگزون و انترون می باشد.این ژن بطور قابل توجهی در فعالیت هایی چون رشد، ترمیم زخم، فرایند پیری، بیماری ژنتیکی ناشی از تغییر در متابولیسم مس و تومورزایی نقش دارد.(37) در بررسی دیگری که روی پلی مورفیسم های ژن LOX جهت شناسایی نقش این ژن در بروزبیماری استئوسارکوما انجام گرفت نشان داد که چندین پلی مورفیسم شامل(437G/C,_22C/,225C/G)دراین ژن باعث بروز این بیماری شده، ولی تاثیرآن کم است(38). در مطالعه ای دیگردر سال 2012 که روی پلی مورفیسم ژن LOX و روی بیماران مبتلا به سرطان تخمدان وافراد کنترل در کشور چین صورت گرفت نشان داد که پلی مورفیسم هایی از این ژن با سرطان تخمدان در ارتباط است(39) با بررسی دیگری که در سال 2012 بصورت مورد-شاهدی صورت گرفت،مشخص گردید که دو پلی مورفیسم در rs1800449 rs2288393با بیماری کراتوکونوس ارتباط دارد(40). در مطاله ای دیگر در کشور چین و در سال 2012 انجام گرفت به این نتیجه رسیدند که2 پلی مورفیسم 473G/A (rs1800449) و rs2278226 می توانند به عنوان ریسک فاکتوری برای سکته مغزی ایسکمیک مطرح number. Comptes rendus de l'Academie des sciences Serie III, Sciences de la vie. 1993;316(4):425-30. Epub 1993/01/01. 20. Wilson SE, He YG, Weng J, Li Q, McDowall AW, Vital M, et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin-1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Experimental eye research. 1996;62(4):325-7. Epub 1996/04/01. 21. Lema I, Duran JA, Ruiz C, Diez-Feijoo E, Acera A, Merayo J. Inflammatory response to contact lenses in patients with keratoconus compared with myopic subjects. Cornea. 2008;27(7):758-63. Epub 2008/07/25. 22. Segura AM, Frazier OH, Buja LM. Fibrosis and heart failure. Heart failure reviews. 2012. Epub 2012/11/06. 23. Drew BT, Smith TO, Littlewood C, Sturrock B. Do structural changes (eg, collagen/matrix) explain the response to therapeutic exercises in tendinopathy: a systematic review. British journal of sports medicine. 2012. Epub 2012/11/03. 24. Engvall E, Ruoslahti E. Binding of soluble form of fibroblast surface protein, fibronectin, to collagen. International Journal of Cancer. 1977;20(1):1-5. 25. Brilla CG, Zhou G, Matsubara L, Weber KT. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response to angiotensin II and aldosterone. Journal of molecular and cellular cardiology. 1994;26(7):809-20. 26. Pescucci C, Mari F, Longo I, Vogiatzi P, Caselli R, Scala E, et al. Autosomal-dominant Alport syndrome: Natural history of a disease due to COL4A3 or COL4A4 gene. Kidney Int. 2004;65(5):1598-603. 27. Zhang Y, Wang F, Ding J, Zhang H, Zhao D, Yu L, et al. Genotype-phenotype correlations in 17 Chinese patients with autosomal recessive Alport syndrome. American journal of medical genetics Part A. 2012;158A(9):2188-93. Epub 2012/08/14. 28. Meguro A, Ideta H, Ota M, Ito N, Ideta R, Yonemoto J, et al. Common variants in the COL4A4 gene confer susceptibility to lattice degeneration of the retina. PloS one. 2012;7(6):e39300. Epub 2012/06/23. 29. Chen YM, Miner JH. Glomerular basement membrane and related glomerular disease. Translational Research. 2012;160(4):291-7. 30. Lucero HA, Kagan HM. Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function. Cellular and molecular life sciences : CMLS. 2006;63(19-20):2304-16. Epub 2006/08/16. 31. Kagan HM, Li W. Lysyl oxidase: properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell. Journal of cellular biochemistry. 2003;88(4):660-72. Epub 2003/02/11. 32. Higgins DF, Kimura K, Bernhardt WM, Shrimanker N, Akai Y, Hohenstein B, et al. Hypoxia promotes fibrogenesis in vivo via HIF-1 stimulation of epithelial-to-mesenchymal transition. The Journal of clinical investigation. 2007;117(12):3810-20. Epub 2007/11/27. 33. Smith-Mungo LI, Kagan HM. Lysyl oxidase: properties, regulation and multiple functions in biology. Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology. 1998;16(7):387-98. Epub 1998/04/03. 34. Tang SS, Trackman PC, Kagan HM. Reaction of aortic lysyl oxidase with beta-aminopropionitrile. The Journal of biological chemistry. 1983;258(7):4331-8. Epub 1983/04/10. 35. Robins SP. Biochemistry and functional significance of collagen cross-linking. Biochemical Society transactions. 2007;35(Pt 5):849-52. Epub 2007/10/25. 36. Pinnell SR, Martin GR. The cross-linking of collagen and elastin: enzymatic conversion of lysine in peptide linkage to alpha-aminoadipic-delta-semialdehyde (allysine) by an extract from bone. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1968;61(2):708-16. Epub 1968/10/01. 37. Molnar J, Fong KS, He QP, Hayashi K, Kim Y, Fong SF, et al. Structural and functional diversity of lysyl oxidase and the LOX-like proteins. Biochimica et biophysica acta. 2003;1647(1-2):220-4. Epub 2003/04/11. 38. Liu Y, Lv B, He Z, Zhou Y, Han C, Shi G, et al. Lysyl oxidase polymorphisms and susceptibility to osteosarcoma. PloS one. 2012;7(7):e41610. Epub 2012/08/23. 39. Wu J, Cai C, Tong D, Hou H. Lysyl oxidase G473A polymorphism is associated with increased risk of ovarian cancer. Genetic testing and molecular biomarkers. 2012;16(8):915-9. Epub 2012/04/27 40. Bykhovskaya Y, Li X, Epifantseva I, Haritunians T, Siscovick D, Aldave A, et al. Variation in the lysyl oxidase (LOX) gene is associated with keratoconus in family-based and case-control studies. Investigative ophthalmology & visual science. 2012;53(7):4152-7. Epub 2012/06/05. 41. Zhang HF, Zhao KJ, Xu Y, Hong B, Zhao WY, Liu JM, et al. Lysyl oxidase polymorphisms and ischemic stroke--a case control study. Molecular biology reports. 2012;39(10):9391-7. Epub گردد(41) 2012/06/23. |
| سوالات و / یا فرضیات پژوهش | توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژن(rs2229813)COl4A4 در افراد مبتلا به کرتوکونوس و افراد سالم متفاوت است.
توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژن(rs2228555)COl4A4 در افراد مبتلا به کرتوکونوس و افراد سالم متفاوت است. توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژن(rs1800449)LOX1 در افراد مبتلا به کراتوکونوس و افراد سالم متفاوت است. توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژنLOX1 (rs2288393)در افراد مبتلا به کراتوکونوس و افراد سالم متفاوت است. |
| هدف کلی طرح | مقایسه پلی مورفیسم های ژن های rs1800449,2288393)COL4A4(rs2229813,rs2228555).LOX1 )در بیماران مبتلا به کراتوکونوس و افراد سالم |
| اهداف اختصاصی | مقایسه توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژن COL4A4(rs2229813) در افراد مبتلا به کراتوکونوس و افراد سالم مقایسه توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژن COL4A4(rs2228555) در افراد مبتلا به کراتوکونوس و افراد سالم مقایسه توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژن LOX1(rs1800449) در افراد مبتلا به کراتوکونوس و افراد سالم مقایسه توزیع فراوانی پلی مورفیسم ژن LOX1(rs2288393) در افراد مبتلا به کراتوکونوس و افراد سالم |
| سازمانها، مراکز و موسسات و سایر بهره برداران بالقوه دستاوردهای طرح | دانشگاه علوم پزشکی زاهدان |
| نوع مطالعه | موردی – شاهدی |
| جامعه مورد مطالعه(معرفی مشارکت کنندگان)/ محیط پژوهش(معیارهای ورود و خروج ذکر شوند) | بیماران مبتلا به کراتوکونوس مراجعه کننده به مرکز چشم پزشکی الزهرا(س) زاهدان و افراد سالم که مبتلا به کراتوکونوس نبوده و بیماری سیستمیک شناخته شده ای ندارند (گروه کنترل توسط چشم پزشک معاینه می شوند و از نظر بینایی و بیماری های چشمی اگر مشکلی نداشته باشند و هیچ نسبت فامیلی با افراد کراتوکونوسی مراجعه کننده به مرکز چشم پزشکی الزهرا (ع) زاهدان نداشته باشند ؛ انتخاب می شوند .) |
| حجم نمونه و روش محاسبه آن | برای بررسی پلی مورفیسم٬ از افراد مبتلا به کراتوکونوس حداقل 110 نفر بیمار و 150 نفر شاهد)بدون ارتباط فامیلی) نمونه خون تهیه می گردد. |
| روش نمونه گیری(نحوه تخصیص تصادفی و همسانسازی در صورت لزوم ذکر شود) | روش سر شماری و موارد جدیدمراجعه کننده |
| روش و ابزار جمع آوري داده ها / صحت و استحکام داده ها (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود) | مشاهده و بررسی های آزمایشگاهی |
| روش اجرای طرح(با جزئیات بطور کامل شرح داده شود) | افراد مورد مطالعه در بین افرادی که کراتوکونوس در انها تایید شده است ؛ انتخاب می شوند . لیست این افراد از دفترمدارک پزشکی بیمارستان الزهرا (س) گرفته می شود . در این دفتر مشخصات، شماره تلفن و آدرس بیماران کراتوکونوس ثبت شده است . بعد از تعیین افراد مورد مطالعه طی لیستی که از منابع فوق تهیه گردیده ،با آنها تماس گرفته می شود، بیماران مراجعه ودر صورت رضایت برای شرکت در طرح از آنها نمونه خون گرفته می شود (2 سی سی) و نمونه های اخذ شده به آزمایشگاه، منتقل می شودبرای گروه کنترل ازنمونه خون افراد سالم بدون سابقه فامیلی ابتلا به کراتوکونوس استفاده می شود.
از نمونه خونی که از افراد مبتلا و سالم خونگیری به عمل آمده،DNA با استفاده از روش Salting out و به صورت دستی DNA استخراج می شود. ابتدا توالی ژن مورد نظر از ژن بانک جستجو شده، سپس پلی مورفیسم های اختصاصی آن بررسی و در شرایط PCR بهینه میشود(به روش ARMS_PCR (amplification refractory meditation system_polymrase change reaction)، و پلی مورفیسم های مورد نظر مورد ارزیابی قرار می گیرند.برای تایید صحت روش، تعدادی از نمونه ها توالی یابی می شود. در این روشPCR از 4 پرایمر به صورت همزمان استفاده می کنیم ومحصول را بلافاصله روی ژل می بریم. بعد از انجام الکتروفورز آن را با استفاده از دستگاه ژل داکت بررسی میکنیم. |
| روش تجزیه، تحليل و توصیف دادهها (نمونهاي از جدول توخالي ضميمه شود و روش هاي آماري مورد استفاده به طور كامل توضيح داده شود)(کیفی و کمی) | پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته ها در نرم افزار آماری SPSS وارد گشته و داده ها با استفاده از آزمون های آماری χ2 و تی تست مستقل مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت. |
| ملاحظات اخلاقی | با رضایت کامل از بیماران نمونه گیری شده و تعهد می شود نام ومشخصات بیماران در هیچ گزارشی قید نشود. انجام آزمایشات هیچ گونه هزینه ای برای بیمار نخواهد داشت (باتوجه به کد های اخلاقی شماره های 1، 2،20،17) |
| محدودیتهای اجرائی طرح و پیش بینی جهت حل آنها | - عدم همکاری بیمار -مشکل تهیه مواد وامکان طولانی شدن زمان دریافت آنها |
| کلمات کلیدی | keratoconus, polymorphism,COL4A4,LOX1 |
| فهرست منابع و مراجع | 1. Nottingham. J Practical observations on conical cornea. 1984:p. 1–19. 2. Zadnik K, Barr JT, Gordon MO, Edrington TB. Biomicroscopic signs and disease severity in keratoconus. Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study Group. Cornea. 1996;15(2):139-46. Epub 1996/03/01. 3. Kennedy RH, Bourne WM, Dyer JA. A 48-year clinical and epidemiologic study of keratoconus. American journal of ophthalmology. 1986;101(3):267-73. Epub 1986/03/15. 4. Bykhovskaya Y, Li X, Epifantseva I, Haritunians T, Siscovick D, Aldave A, et al. Variation in the lysyl oxidase (LOX) gene is associated with keratoconus in family-based and case-control studies. Investigative ophthalmology & visual science. 2012;53(7):4152-7. Epub 2012/06/05. 5. Krachmer JH, Feder RS, Belin MW. Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders. Survey of ophthalmology. 1984;28(4):293-322. 6. Brooks CW. The Ophthalmic Assistant: A Text for Allied and Associated Ophthalmic Personnel, 8th ed. Optometry & Vision Science. 2007;84(3):162 10.1097/01.opx.0000258437.13457.32. 7. Li X, Rabinowitz YS, Rasheed K, Yang H. Longitudinal study of the normal eyes in unilateral keratoconus patients. Ophthalmology. 2004;111(3):440-6. Epub 2004/03/17. 8. De Bonis P, Laborante A, Pizzicoli C, Stallone R, Barbano R, Longo C, et al. Mutational screening of VSX1, SPARC, SOD1, LOX, and TIMP3 in keratoconus. Molecular vision. 2011;17:2482-94. Epub 2011/10/07. 9. Hammerstein W. [Genetics of conical cornea (author's transl)]. Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie Albrecht von Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology. 1974;190(4):293-308. Epub 1974/01/01. Zur Genetik des Keratoconus. 10. Parker J, Ko WW, Pavlopoulos G, Wolfe PJ, Rabinowitz YS, Feldman ST. Videokeratography of keratoconus in monozygotic twins. J Refract Surg. 1996;12(1):180-3. Epub 1996/01/01. 11. Weed KH, MacEwen CJ, McGhee CN. The variable expression of keratoconus within monozygotic twins: dundee University Scottish Keratoconus Study (DUSKS). Contact lens & anterior eye : the journal of the British Contact Lens Association. 2006;29(3):123-6. Epub 2006/05/09. 12. Heon E, Greenberg A, Kopp KK, Rootman D, Vincent AL, Billingsley G, et al. VSX1: a gene for posterior polymorphous dystrophy and keratoconus. Human molecular genetics. 2002;11(9):1029-36. Epub 2002/04/30. 13. Bisceglia L, Ciaschetti M, De Bonis P, Campo PA, Pizzicoli C, Scala C, et al. VSX1 mutational analysis in a series of Italian patients affected by keratoconus: detection of a novel mutation. Investigative ophthalmology & visual science. 2005;46(1):39-45. Epub 2004/12/30. 14. Maatta M, Vaisanen T, Vaisanen MR, Pihlajaniemi T, Tervo T. Altered expression of type XIII collagen in keratoconus and scarred human cornea: Increased expression in scarred cornea is associated with myofibroblast transformation. Cornea. 2006;25(4):448-53. Epub 2006/05/04. 15. Maatta M, Heljasvaara R, Sormunen R, Pihlajaniemi T, Autio-Harmainen H, Tervo T. Differential expression of collagen types XVIII/endostatin and XV in normal, keratoconus, and scarred human corneas. Cornea. 2006;25(3):341-9. Epub 2006/04/25. 16. Fukuchi T, Yue BY, Sugar J, Lam S. Lysosomal enzyme activities in conjunctival tissues of patients with keratoconus. Archives of ophthalmology. 1994;112(10):1368-74. Epub 1994/10/01. 17. Sawaguchi S, Yue BY, Sugar J, Gilboy JE. Lysosomal enzyme abnormalities in keratoconus. Archives of ophthalmology. 1989;107(10):1507-10. Epub 1989/10/01. 18. Sawaguchi S, Twining SS, Yue BY, Chang SH, Zhou X, Loushin G, et al. Alpha 2-macroglobulin levels in normal human and keratoconus corneas. Investigative ophthalmology & visual science. 1994;35(12):4008-14. Epub 1994/11/01. 19. Bureau J, Fabre EJ, Hecquet C, Pouliquen Y, Lorans G. Modification of prostaglandin E2 and collagen synthesis in keratoconus fibroblasts, associated with an increase of interleukin 1 alpha receptor |
| نام فایل | تاریخ درج فایل | اندازه فایل | دانلود |
|---|---|---|---|
| )Common Variants in the COL4A4 Gene Confer.pdf | 1391/08/21 | 1237669 | دانلود |
| Lysyl Oxidase Polymorphisms and Susceptibility to_2.pdf | 1391/08/21 | 194014 | دانلود |
| mv-v15-2848.pdf | 1391/08/21 | 2538720 | دانلود |
| Untitled-1.jpg | 1391/08/21 | 5501777 | دانلود |
| فرم رضایت آگاهانه - Copy.doc | 1391/08/21 | 108544 | دانلود |
| 00.jpg | 1391/09/08 | 647374 | دانلود |
| نهایی.docx | 1391/09/18 | 120820 | دانلود |
| 91.9.15.doc | 1391/09/18 | 75776 | دانلود |
