بررسی ژنوتیپ های LAPTM4B در بیماران مبتلا به سرطان سینه و مقایسه آن با خانمهای سالم

Evaluation of LAPTM4B genotypes in patients with breast cancer and comparison with healthy women


چاپ صفحه 		پژوهان
صفحه نخست سامانه		 مجری و همکاران
مجری و همکاران		 اطلاعات تفضیلی
اطلاعات تفضیلی		 دانلود
دانلود 		علوم پزشکی زاهدان
علوم پزشکی زاهدان

مجریان: محمد هاشمی

کلمات کلیدی:

اطلاعات کلی طرح
hide/show

کد طرح 5860
عنوان فارسی طرح بررسی ژنوتیپ های LAPTM4B در بیماران مبتلا به سرطان سینه و مقایسه آن با خانمهای سالم
عنوان لاتین طرح Evaluation of LAPTM4B genotypes in patients with breast cancer and comparison with healthy women
نوع طرح
محل اجرای طرح معاونت تحقیقات و فنآوری دانشگاه
رسته مطالعاتی مورد شاهدی
دانشکده/مرکز دانشکده پزشکی زاهدان
زمان اجرا -روز

اطلاعات مجری و همکاران
hide/show

نام و نام‌خانوادگی سمت در طرح نوع همکاری درجه‌تحصیلی پست الکترونیک
محمد هاشمیمجری دکترا - PHDmhd.hashemi@gmail.com
محسن طاهریهمکاراجراء طرحدکترای تخصصی taheri@zaums.ac.ir
محسن عمرانیهمکار mohsen_omrani@yahoo.com
سید شهاب الدین حسنیهمکار کارشناس ارشدhasannish@yahoo.com
ابراهیم اسکندری نسبهمکارهمکاری در اجرای طرحکارشناس ارشدeenasab@yahoo.com

اطلاعات تفضیلی
hide/show

عنوان متن
خلاصه طرح به فارسی بررسی ژنوتیپ های LAPTM4B در بیماران مبتلا به سرطان سینه و مقایسه آن با خانمهای سالم
خلاصه طرح به لاتینEvaluation of LAPTM4B genotypes in patients with breast cancer and comparison with healthy women
بيان مسئله تحقيق/اهمیت پژوهشسرطان سینه یکی ازدلایل مهم امراض ومرگ ومیر درزنان می باشد وهنوزدرمورداتیولوژی این بیماری اطلاعات ناچیزی در دسترس است. سرطان سینه ، تکثیر بدخیم آن دسته از سلول های اپیتلیال است که مجاری یا لوبول های پستان را می پوشانند . در سال 2007 حدود 185510 مورد سرطان مهاجم پستان و 40910 مرگ در ایالات متحده روی داد. بدخیمی های با منشا اپیتلیال پستان ، شایعترین علت سرطان در زنان ( به جز سرطان پوست ) است که حدود 3/1 همه سرطان های زنان را تشکیل می دهد. ریسک فاکتورهایی ازقبیل قاعدگی زودرس، یائسگی باتاخیر، نازایی یا سن زیاد درهنگام اولین زایش ممکن است مسئول 3/1 دیگر موارد ایجاد کننده سرطان سینه می باشند. با بهبود وضعیت درمان و تشخیص زودرس ، مرگ و میر ناشی از سرطان پستان در ایالات متحده به صورت قابل توجهی در حال کاهش است(1-5).
در حدود 40 درصد موارد سرطان پستان انسان ، موتاسیون p53 ، به صورت یک نقص اکتسابی وجود دارد . موتاسیون های اکتسابی در PTEN در حدود 10 درصد موارد رخ می دهد. مستعدبودن ارثی، ازقبیل موتاسیون های ژن های BRCA1 وBRCA2 در5درصد موارد دیده می شود. اما در برخی از موارد سرطان پستان ، دیده شده که بیان mRNA مربوط به ژن BRCA-1 کاهش یافته و پروتئین BRCA-1 در سلول، در محلی غیر طبیعی قرار گرفته است(6-8). در موارد اسپورادیک سرطان پستان انسان ، هتروزیگوت بودن BRCA-1 و BRCA-2 از بین رفته ، که این موضوع بر غیر فعال شدن تومور ساپرسور ها اشاره دارد(9-10) .
Lysosome-associated protein transmembrane 4 b ( LAPTM4B) یک ژن باجایگاه ژنی بر روی کروموزم 8q22.1 قرار دارد که شامل 7 ناحیه اگزونی می باشد که پروتئینی به همین نام را کد میکند که به صورت یک موتیف درلیزوزومها و اندوزوم ثانویه وجود دارد و مطالعات نشان داده که در تحریک فرایند اتوفاژی توسط لیزوزومها دخالت دارد . گزارش شده است که LAPTM4B محرک اتوفاژی است و سلولهای توموری را در برابر استرسهای متابولیک و ژنوتوکسیک مقاوم می سازد‚ که منجر به رشد سریعتر تومور می گردد (11).
مطالعات نشان داده که این ژن نقش مهمی در تکثیر و تمایز سلولی دارد. بعلاوه افزایش بیان آن در سرطانها دیده شده است که به تازگی ارتباط آن با سرطانهایی مانند کارسینومای کبد،سرطان کلون سرطان ریه، و.. به اثبات رسیده است. افزایش بیان این ژن در سرطان سینه ونیز عود مجدد این بیماری مشاهده شده است .
LAPTM4B دارای دو آلل با نامهایLAPTM4B*1 وLAPTM4B*2 می باشد (در بانک ژنی AY219176 وAY219177 نامیده میشوند) هر دو دارای توالی 19bp مشابهی می باشند با این تفاوت که آلل شماره 1 تنها دارای یک توالی 19bp میباشد در صورتی که این توالی به صورت دو نسخه تکراری بر روی ناحیه 5^'-UTR اگزون شماره 1این ژن، در آلل شماره 2 باز آرایی شده است. درنتیجه mRNA آلل شماره 1 شروع به ترجمه در nt 157میکند که محصول آن یک پروتین 35Kdaمی باشد.اما تر جمه آلل mRNA شماره2 در nt 17 یک پروتین با وزن 40kDa با یک بخش اضافی53 آمینو اسیدی در انتهای Nترمینال می دهد.مطالعات نشان داده که ممکن است آلل شماره 2 به صورت یک انکوژن عمل کرده ویا نقش مهمی در چرخه سلولی ایفا نماید امامکانیسم عملکرد آن به خوبی مشخص نشده است (12).
مطالعات حاکی از این است که ارتباط معنا داری بین پلیمورفیسم در ناحیه آلل شماره 2 و افزایش احتمال بدخیمی وجود دارد. ممکن است بیان بیش از حد این ژن باعث فعال شدن مسیر سیگنالینگ AKT و پروتوانکوژنهایی از قبیل c-fos, c-myc, c-junشود ویا یک جهش در موتیف PRPPدر Nترمینال این ژن باعث تومور زایی شود.محققان با توجه به بررسی های به عمل آمده احتمال میدهند این توالی 19bp تکرار شده درآلل شماره 2 به عنوان یک cis-acting element در تنظیم و ترجمه پروتینهای هسته ای دخالت میکند.این توالی اضافی در آلل شماره 2 باعث اختلاف درباز شدن قالب خواندن باز open reading frame (ORF) میشود.ORF در توالی آلل شماره 1 ،یک پروتین با 317 اسید امینه را کد میکند اما آلل شماره2پروتئینی با 317 آمینواسید را به اضافه 53 اسید آمینه در ناحیه Nترمینال کد میکند که باعث تغییر فعالیت محصول پروتئینی میشود.که ممکن است باعث تغییرات بیولوژیک در سلولها و سرطانی شدن آنها شود.
Guojun Zhai و همکارانش پلی مورفیسم 19bp این ژن را بر روی سرطان کبد بررسی نمودند و نشان دادند که رابطه معنا داری بین این پلی مورفیسم و سرطان کبد وجود دارد.آنها نشان دادند که در بین بیماران مبتلا بهHCC این ژن افزایش بیان داشته است (11). Zhai و همکارانش در تحقیقات دیگری نشان دادند که بین سرطان کیسه صفرا(GBC)و پلی مورفسیم ژن LAPTM4B رابطه معنا داری وجود دارد(13).(11)
Ye X u و همکارانش بین این پلی مورفیسم 19bpو سرطان تخمدان رابطه وجود دارد. افزایش بیان این ژن در اثر جهش باعث افزایش بدون کنترل تکثیر سلولی و افزایش سلولهای تمایز نیافته میشود.آنها نشان دادند که فراوانی آللهای 2/2و1/2 در مبتلایان بیشتر است (12). Meirong Fan و همکارانش نشان دادند که بین این پلی مورفیسم و سرطان سینه ارتباط وجود دارد همچنین مشخص شد آلل 2 یک ریسک فاکتور در ابتلا به سرطان سینه است(14) . Fanling Meng و همکارانش نشان دادند که وجودآلل شماره 2 باعث افزایش خطر ابتلا به سرطان دهانه رحم در زنان چینی می شود (15).
در این مطالعه ما به بررسی مورفیسم 19bp در ژن ذکر شده LAPTM4B در جمعیت بیماران دارای سرطان سینه در زاهدان خواهیم پرداخت.
سوالات و / یا فرضیات پژوهشفراوانی ژنوتیپهای LAPTM4B 1-1و 1-2 و 2-2 در خانمهای مبتلا به سرطان سینه و خانمهای سالم متفاوت است.
هدف کلی طرحمقایسه ژنوتیپهای LAPTM4B 1-1و 1-2 و 2-2 در بیماران مبتلا به سرطان سینه وخانمهای سالم
اهداف اختصاصیژنوتیپهای LAPTM4B 1-1و 1-2 و 2-2 در خانمهای مبتلا به سرطان سینه و خانمهای سالم
سازمانها، مراکز و موسسات و سایر بهره برداران بالقوه دستاوردهای طرح
تعریف واژه های تخصصیسرطان سینه: سرطان سینه یک بیماری با اتیولوژی ناشناخته است که در آن تکثیر بدخیم آن دسته از سلول های اپیتلیال که مجاری یا لوبول های پستان را می پوشانند روی میدهد.
پلی‌مورفیسم: اختلاف توالی بازهای DNA در افراد یا گروه های مختلف
پلی‌مورفیسم تک نوکلئوتیدی (single nucleotide polymorphism: SNP): اختلاف فقط یک باز در DNA. ساده ترین و شایع ترین نوع پلی‌مورفیسم می باشد.
نوع مطالعهمورد-شاهدی
جامعه مورد مطالعه(معرفی مشارکت کنندگان)/ محیط پژوهش(معیارهای ورود و خروج ذکر شوند)کلیه بیماران مبتلا به سرطان پستان که هم اکنون تحت درمان بوده و موارد جدیدی که تشخیص داده شده و مراجعه می کنند. یک ونیم برابر تعدادنمونه های مورد از خانم های سالم که مبتلا به سرطان پستان نبوده و بیماری سیستمیک شناخته شده ای ندارند.
حجم نمونه و روش محاسبه آنبرای بررسی پلی مورفیسم های ژنی٬ از خانم های مبتلا به سرطان سینه در زاهدان که هم اکنون تحت درمان می باشند به تعداد 120 نفر خون گرفته می شود. گروه شاهد از نمونه های خون خانم های سالم که در طرح بررسی شیوع سندروم متابولیک وارد مطالعه شده اند استفاده می شود ( حداقل 180 نفر ).
روش نمونه گیری(نحوه تخصیص تصادفی و همسانسازی در صورت لزوم ذکر شود)نمونه خون از تعداد مورد نظر بیماران مبتلا به سرطان سینه دارای معیارهای فوق‌الذکر و نیز همان تعداد افراد سالم گرفته وجهت بررسی‌ها به آزمایشگاه فرستاده می‌شود.
روش و ابزار جمع آوري داده ها / صحت و استحکام داده ها (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود)مشاهده و بررسی‌های آزمایشگاهی
روش اجرای طرح(با جزئیات بطور کامل شرح داده شود)نمونه خون تام در 20- درجه سانتی‌گراد نگهداری می‌شود . DNA ژنومی از خون تام به روش salting out تخلیص میشود. پرایمرهای اختصاصی جهت بررسی پلی‌مورفیسم ژنی به روش PCR طراحی می‌شود سپس شرایط PCR بهینه می‌شود و بررسی پلی‌مورفیسم ژنی با این روش مورد ارزیابی قرار می‌گیرد.
روش تجزیه، تحليل و توصیف داده‌ها (نمونه‌اي از جدول توخالي ضميمه شود و روش هاي آماري مورد استفاده به طور كامل توضيح داده شود)(کیفی و کمی)
پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته‌ها در نرم افزار آماری17 SPSS وارد گشته و با استفاده از آزمون آماری Chi square داده‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت.
ملاحظات اخلاقی با رضایت کامل از بیماران نمونه گیری می شود و تعهد می شود نام ومشخصات بیماران در هیچ گزارشی قید نشود. انجام آزمایشات هیچ گونه هزینه ای برای بیمار نخواهد داشت (باتوجه به کد های اخلاقی شماره های 1، 2،20،17)
محدودیتهای اجرائی طرح و پیش بینی جهت حل آنها- عدم همکاری بیمار
-مشکل تهیه مواد وامکان طولانی شدن زمان دریافت آنها
کلمات کلیدیسرطان سینه، پلی‌مورفیسم تک‌نوکلئوتیدی، ژن LAPTM4B
Breast cancer, single nucleotide polymorphism, LAPTM4B gene
فهرست منابع و مراجع
1. Even-Sapir E, Inbar M. PET in women with high risk for breast or ovarian cancer. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):899-905.
2. Fishman A. The effects of parity, breastfeeding, and infertility treatment on the risk of hereditary breast and ovarian cancer: a review. Int J Gynecol Cancer. 2010 Oct;20(11 Suppl 2):S31-3.
3. Hutchinson L. Screening: BRCA testing in women younger than 50 with triple-negative breast cancer is cost effective. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Nov;7(11):611.
4. Lee EH, Park SK, Park B, Kim SW, Lee MH, Ahn SH, et al. Effect of BRCA1/2 mutation on short-term and long-term breast cancer survival: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2010 Jul;122(1):11-25.
5. Narod SA. BRCA mutations in the management of breast cancer: the state of the art. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Dec;7(12):702-7.
6. Radice P. Mutations of BRCA genes in hereditary breast and ovarian cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2002 Sep;21(3 Suppl):9-12.
7. Telli ML, Ford JM. PARP Inhibitors in Breast Cancer. Clin Adv Hematol Oncol. 2010 Sep;8(9):629-35.
8. Trainer AH, Lewis CR, Tucker K, Meiser B, Friedlander M, Ward RL. The role of BRCA mutation testing in determining breast cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Dec;7(12):708-17.
9. StatBite: BRCA Mutations Increase Risk of Breast/Ovarian Cancer. J Natl Cancer Inst. 2010 Jun 2;102(11):755.
10. Annunziata CM, Bates SE. PARP inhibitors in BRCA1/BRCA2 germline mutation carriers with ovarian and breast cancer. F1000 Biol Rep. 2010;2.
11. Zhai G, Yang H, Ji X, Xiong F, Su J, McNutt MA, et al. Correlation of LAPTM4B polymorphisms with hepatocellular carcinoma in Chinese patients. Med Oncol. 2012 Dec;29(4):2744-9.
12. Xu Y, Liu Y, Zhou R, Meng F, Gao Y, Yang S, et al. LAPTM4B polymorphisms is associated with ovarian cancer susceptibility and its prognosis. Japanese journal of clinical oncology. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2012 May;42(5):413-9.
13. Yang H, Zhai G, Ji X, Xiong F, Su J, McNutt MA. LAPTM4B allele *2 is a marker of poor prognosis following hepatic tumor resection for hepatocellular carcinoma. PloS one. 2012;7(4):e34984.
14. Fan M, Liu Y, Zhou R, Zhang Q. Association of LAPTM4B gene polymorphism with breast cancer susceptibility. Cancer epidemiology. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2012 Aug;36(4):364-8.
15. Meng F, Song H, Luo C, Yin M, Xu Y, Liu H, et al. Correlation of LAPTM4B polymorphisms with cervical carcinoma. Cancer. 2011 Jun 15;117(12):2652-8.


پیوست ها
hide/show

نام فایل تاریخ درج فایل اندازه فایل دانلود
LAMP4B proposal on breast cancer.docx1391/10/18139389دانلود
govahi pajhoheshi bahari 001.jpg1391/10/18187882دانلود
ethic.doc1391/10/1896768دانلود
LAMP4B_proposal_on_breast_cancer.docx1391/12/06130996دانلود
5860.bmp1392/11/0712684726دانلود