مقایسه فراوانی پلی مورفیسم ژن های (MDM2( rs2279744, 40bp VNRT) ، cyclinD1(rs9344) و P21 (rs180127, rs1059234) در زنان مبتلا به لیو میوم و گروه کنترل

Comparison of MDM2( rs2279744, 40bp VNTR)، CyclinD ( rs9344) ، P21 (rs180127, rs1059234) genes polymorphisms in women with leiomyoma and controls


چاپ صفحه 		پژوهان
صفحه نخست سامانه		 مجری و همکاران
مجری و همکاران		 اطلاعات تفضیلی
اطلاعات تفضیلی		 دانلود
دانلود 		علوم پزشکی زاهدان
علوم پزشکی زاهدان

مجریان:

کلمات کلیدی:

اطلاعات کلی طرح
hide/show

کد طرح 6169
عنوان فارسی طرح مقایسه فراوانی پلی مورفیسم ژن های (MDM2( rs2279744, 40bp VNRT) ، cyclinD1(rs9344) و P21 (rs180127, rs1059234) در زنان مبتلا به لیو میوم و گروه کنترل
عنوان لاتین طرح Comparison of MDM2( rs2279744, 40bp VNTR)، CyclinD ( rs9344) ، P21 (rs180127, rs1059234) genes polymorphisms in women with leiomyoma and controls
نوع طرح
محل اجرای طرح بیمارستان علی ابن ابیطالب
رسته مطالعاتی مورد شاهدی
دانشکده/مرکز دانشگاه علوم پزشکی
زمان اجرا -روز

اطلاعات مجری و همکاران
hide/show

نام و نام‌خانوادگی سمت در طرح نوع همکاری درجه‌تحصیلی پست الکترونیک
اعظم حاجی زاده فخرآبادی azam.hajizadeh@hotmail.com

اطلاعات تفضیلی
hide/show

عنوان متن
خلاصه طرح به فارسی مقایسه فراوانی پلی مورفیسم ژن های (MDM2( rs2279744, 40bp VNRT) ، cyclinD1(rs9344) و P21 (rs180127, rs1059234) در زنان مبتلا به لیو میوم و گروه کنترل
خلاصه طرح به لاتینComparison of MDM2( rs2279744, 40bp VNTR)، CyclinD ( rs9344) ، P21 (rs180127, rs1059234) genes polymorphisms in women with leiomyoma and controls
بيان مسئله تحقيق/اهمیت پژوهشفیبروئید(میوم یا لیومیوم) تومورهای منوکلونال خوش ‌خیم سلول های عضله صاف دیواره رحم هستند و حاوی ترکیبات ماتریکس خارج سلولی از قبیل : کلاژن ، الاستین ، فیبرونکتین ، پروتئوگلیکان هاو بافت همبند فیبروزه می باشند.
عواملی که دربروز فیبروم رحمی دخیل می باشند از جمله : سن ، نژاد (آفریقا -آمریکا)، هورمونهای (اندروژن،استروژن وپروژسترون )، وراثت ، تاریخچه خانوادگی و چاقی. (1)

علت میومها تاکنون ناشناخته مانده،اماارتباط آن باهورمونهای استروژن وپروژسترون مطرح شده است.استروژن وپروژسترون هورمون های موثردررشد اندومتررحمی دردوره ماهیانه ودر دوران بارداری هستند.بررسی میومها نشان میدهد که میزان غلظت این هورمونها وگیرندهای آنهادرفیبرومها نسبت به بافت معمولی اندومتربیشتر است.برخی میومها دارای ژنهای تغییر یافته ای هستندکه دربافت معمولی دیده نمی شود.ازاین جهت نقش ژنتیک نیزدرایجاد میومها مطرح شده است وکروموزمهای غیر طبیعی در لیومیوها عموما روی کروموزومهای 6و7و12و14 هستندو نقش وراثت را نیزدرآن بی تأثیر نمی دانند. بطوری که شواهد تایید می کند که درخانوادهای با سابقه این بیماری درصدبروزاین تومورهابه نسبت بیشتراست.(2-5)
فیبروئیدها می‌توانند کیفیت زندگی یک زن را به شکل وسیعی تحت تاثیر قرار دهند هر چنداین تومورها در بیشتر موارد بدون علامت هستند.امادرصورت علامتدار شدن ، علائم و نشانه ها بر اساس محل رشد میوم متفاوت هستند. شایعترین علائم عبارتند از : خونریزی های شدید ماهیانه گاهی همراه لخته های خون ، طولانی شدن دوره ماهیانه ، خونریزی یا لکه بینی در فاصله بین دوره خونریزی احساس درد یا فشار در ناحیه لگن ، پادرد ، کمر درد و دل درد، درد درهنگام مقاربت، تکرر ادرار ویبوست (3-6)
فیبروم های رحمی یکی از مشکلات بهداشت عمومی هستند ویکی از شایع ترین تومورهای ژینکولوژیک زنان در سنین باروری و تاقبل از سن یائسگی بشمار می روند.بطوریکه ازهر 4زن یکی درطول عمرخود با این نئوپلاسم رحمی روبرو خواهد شد . میوم ها هزینه زیادی را بر سیستم بهداشتی درمانی تحمیل می کنند به طوری که هزینه سالانه هر زن دارای میوم رحمی درایالات متحده امریکا درسال رقمی 3 برابر بیشتر از زنان فاقد میوم برآورد شده است.(1, 6-7)
باوجوداهمیت وشایع بودن میوم وعلل عمده ناباروری وهیسترکتومی(برداشت رحم ) اما تحقیقات چندانی در مورد آن انجام نشده است . شاید بدین دلیل باشد که فیبروئیدها باوجودعلائم ناراحت کننده ای که دارند بندرت موجب مرگ ومیر میشوند. درسالهای اخیر باافزایش توجه به تحقیق در این زمینه سبب ایجاد روشهای کم خطرتر،جایگزین روشهای سنتی درمان (میومکتومی یا هیسترکتومی) شده است. (3)
رشدمیومها وابسته به استروژن است مطالعات نشان می دهد که اکثرسلول های ماهیچه ای رحمی که به سمت تشکیل تومور می روند حاوی مقدار بیشتری ازهردو رسپتور استروژنی آلفا و بتا هستند (2)
تا کنون ارتباط بین تغییرات ژنتیکی متعددی با لیومیوما مورد بررسی قرار گرفته است که می توان به تغییرات ژنتیکی درژن رسپتورهای استروژن و پروژسترون ، آنزیم ها و ژنهای تنظیم کننده چرخه سلولی و تکثیر سلولی اشاره نمود. وبا توجه به اینکه لیومیوما به دلیل تکثیر نا بجای سلول ایجاد می شود ژنهای تنظیم کننده چرخه سلولی و تکثیر سلولی کاندیدهایی مناسب برای مطالعات ژنتیکی می باشند.

1. Cyclin D1

Cyclin D1 پروتئینی که بوسیله ژن CCND1 کد می شود دارای پنج اگزون است ومحل آن بر روی کروموزوم 11q13جای دارد. mRNA آن پردازش متناوبی دارد و ترجمه آن از رونوشت های مختلف انجام می شود ودر نتیجه پروتئین های حاصله دارای دومن های C-terminal متفاوت بوده وامکان عملکرد مختلف آن وجود دارد .پروتئین Cyclin D1 نقش مهمی در انتقال سلول از فاز G1/S دارد. فعالیت آن وابسته به CDK 4/6 وکمپلکس آنها منجر فسفریلاسیون تومور ساپرسور رتینوبلاستوما (Rb) ودر نتیجه فعال شدن فاکتور رونویسیE2F که رونویسی از پروتئین های لازم برای ورود سلول به فاز سنتزرا فراهم می کند. بنابراین بیان بیش از حد ژن CCND1در کنترل چرخه سلول اختلال ایجاد کرده و سلول را به سمت سرطانی شدن پیش می برد و مشخصه مشترک در تومورها و سرطان های انسانی است . پلی مورفیسم های شناخته شده در این ژن کم است اما تحقیقات وجود پلی مورفیسم تک بازی G870A) ) در کدون 242 اگزون 4 را که موثر درپردازش mRNA را گزارش نموده اند .و مشخص شد این پلی مورفیسم می تواند با تکثیر سلولی و سرطان زایی مرتبط باشد . الل A این پلی مورفیسم رونوشت کوتاهتری تولید می کند ، که پروتئین cyclin D1 کد شده از آن نیمه عمر بیشتری دارد .آلل G رونوشت کامل تولید می کند . مطالعات متعددی نشان داده که در افراد واجد آلل 870 A احتمال افزایش پردازش ژن نسبت به حامل آلل G870 وجود دارد . در نتیجه این تحقیقات ریسک ابتلا به سرطان در افراد دارای الل A بیشتر است . (4, 8)
2. P21
P21 (نام های دیگر WAF1/CIP1 ) پروتئینی که توسط ژن CDKN1A کد می شود ، و بر روی کروموزوم 6p21.2 جای دارد این پروتیئن با اتصال به CDK4/CDK2 ومهار آنها از پیشروی چرخه سلولی در فاز G1 ممانعت می کند . بیان P21 بوسیله اتصال تومور ساپرسور P53 به پروموتور آن القاء می شود.همچنین P21 می تواند با تکثیر آنتی ژن هسته ای (PCNA )، که یک فاکتور فرعی DNA پلیمراز تعامل داشته باشد ، ودر فاز S بر روی تکثیر و ترمیم DNA نقش تنظیمی داشته باشد(9)
چندین مطالعه نشان داده که ممکن بیان پروتئین و فعالیت پلی مورفیسم های P21 در استعداد ابتلا به سرطان نقش داشته باشد . دو پلی مورفیسم اصلی P21 در کدون 31 (C98A rs1801270 ) و در 3UTR (C70T rs1059234 ) که هر دو به تنهاییی و با هم ممکن در سرطانزایی موثر باشند . نتیجه پلی مورفیسم C98A جایگزینی سرین توسط اسیدآمینه آرژنین در پروتئین است ، که در موتیف انگشت روی اتصال به DNA موثر است . پلی مورفیسم C70T در 20 نوکلئوتید پاییین دست کدون توقف در 3UTR ایجاد می شود .این ناحیه سایت موثر در تمایز سلول ،تکثیر و تومور ساپرسور در نظر گرفته شده است .از این رو موثر در پایداری mRNA از طریق القاء سریع پیام تخریب آن ،که منجر به تناوب سطح بیان پروتئین می شود . (10)
3. MDM2
ژن تومور ساپرسور P53 در اغلب تومور های بدخیم انسانی ژن غیر فعال است . و در 40% از جهش ها در ناحیه کد آن و از نوع تغیییر در قالب خواندن است . و اغلب جهش در یک الل رخ میدهد که الل دوم حذف شده است (در واقع تومر ساپرسورها زمانی غیر فعال می شوند که هر دو آلل آنها جهش یابد ). با این حال، در برخی موارد، ژن p53 از نوع وحشی است اما محصول پروتئین آن توسط محصولات انکوژن های ویروسی و سلولی غیر فعال است و یکی از این مکانیسم ها بیان بیش از حد آنکوژن MDM2 است . که اولین با ر در موش کشف شد . این پروتین از 483 اسیدآمینه و یه حلقه اتصال به موتیف انگشت روی تشکیل شده است . اسید آمینه سرین آن فسفریله می شود و ژن همولوگ انسانی آن بر روی کروموژوم 12q13–14 قرار دارد.و یک عملکرد واضح آن سرکوب فعالیت ژن P53 است . MDM2 در بسیاری از سرطانها مانند سرطان سینه،لنفوما ،لوسمی،سرطان رحم،سرطان مری و سارکوما بیش از حد بیان میشود (11) سه پیامد بیان تومور ساپرسور P53 1) توقف سلول در فاز G1 2) پیر شدن سلول 3) آپوپتوزیس است. ژن MDM2 دارای دو پروموتور که سطح mRNA آن را تنظیم می کنند اولی درسمت 5 اگزون 1 و احتمالا در تنظیم بیان MDM2 در سلول های بدون استرس نقش دارد و دومین پروموتور در انترون 1 قرار دارد ودر افزایش بیان MDM2 پس ازیک پاسخ نقش ایفا می کند . واین اینترون در انسان 542 نوکلئوتید دارد و SNPs در دو موقعیت این اینترون شناسایی شده که شامل نوکلئوتید 309 که T به G و موقعیت 344 که نوکلئوتید T به A تغییر یافته است (12)

مروری بر مطالعات انجام شده
1. در تحقیقی که درسال 2008 بر روی زنان کره ای انجام دادند و هدف بررسی ارتباط بین لیومیومای رحمی و پلی مورفیسم CCND1 G870A و محققین متوجه شدند ارتباط قابل توجه ای بین این بیماری لیومیومای رحمی و زنان چاق کره ای دارای آلل A و ژنوتیب AA وجو دارد . (4)

2. در تحقیقی که در آمریکا در سال 2005 انجام شد فرضیه ارتباط بین دو پلی مورفیسم (C98A و T70C ) مربوط به ژن P21 و ریسک کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (SCCHN) بررسی شد و نتایج حاصل نشان داد که حضور این دو پلی مورفیسم ممکن نشانگر حساسیت ژنتیکی به SCCHN باشد .(13)

3. طی بررسی که در سال 2002 بر روی زنان ژاپنی انجام شد . اثر مادهtranilast بر محیط کشت سلول های لیومیومای انسانی بررسی شد این معرف رشد این سلول ها را مهار می کند . و مشخص شد که این ماده باعث توقف سلول ها از فاز G0/G1 می شود . و از القاء P53 و P21 ودر نتیجه مهار فعالیت CDK2 عمل می کند . (14)

4. در تحقیق دیگری که در سال 2009 بر روی زنان چینی انجام شد متوجه ارتباط بین پلی مورفیسم C98A از پروتئین P21 و وجود لیومیوما شدند

5. در سال 1997 تحقیقی در آمریکا بر روی ارتباط P53 و MDM2 با دو بیماری لیوسارکومای رحمی و لیومیومای انجام شد محققین نشان دادند که این دو بیماری الگوی متفاوتی از تغییرات ملکولی و ماهیت بیولوژیکی دارند , P53 و بیان زیاد MDM2 ممکن است در پیشرفت یک نوع لیوسارکوما نقش داشته باشد .(15)

6. در سال 2011 در کشور آلمان تحقیقی انجام گرفت p14(ARF) و HMGA2 به عنوان مهار کننده های MDM2 و القاء پیری و بردن سلول به سمت آپوپتوز نقش حیاتی دارد و ممکن شانسی برای درمان فیبروئید رحمی باشند (16)


سوالات و / یا فرضیات پژوهشفراوانی پلی مورفیسم 40bp VNTR ژنMDM2در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل متفاوت است

فراوانی پلی مورفیسم rs2279744 ژن MDM2 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل متفاوت است

فراوانی پلی مورفیسم rs9344 ژن CCND1 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل متفاوت است

فراوانی پلی مورفیسم rs180127 ژن P21 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل متفاوت است

فراوانی پلی مورفیسم rs1059234 ژن P21 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل متفاوت است

هدف کلی طرح مقایسه فراوانی پلی مورفیسم ژن های MDM2 ، سیکلین D1 و P21 در زنان مبتلا به لیو میوم و گروه کنترل
اهداف اختصاصیمقایسه فراوانی پلی مورفیسم 40bp VNTR ژنMDM2 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs2279744 ژن MDM2 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs9344 ژن CCND1 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs180127 ژن P21 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs1059234 ژن P21 در بیماران مبتلا به لیومیوم و گروه کنترل

سازمانها، مراکز و موسسات و سایر بهره برداران بالقوه دستاوردهای طرحدانشگاه علوم پزشکی زاهدان- گروه بیوشیمی
تعریف واژه های تخصصیندارد
نوع مطالعهموردی - شاهدی
جامعه مورد مطالعه(معرفی مشارکت کنندگان)/ محیط پژوهش(معیارهای ورود و خروج ذکر شوند)زنان زاهدانی و پره منوپوز مبتلا به لیومیوما، که بیماری آن ها توسط معاینه پزشکی تشخیص و بوسیله سونوگرافی تایید شده است و همچنین فاقد پاتولوژی دیگر در معاینه و سونوگرافی بوده اند به عنوان گروه بیمار انتخاب می شوند.

گروه کنترل : زنان زاهدانی و پره منوپوز که در معاینه و سونوگرافی هیچ پاتولوژی ندارند

دو گروه از نظر سن و نژاد(فارس – بلوچ) همسان سازی می شوند. همچنین هیچیک از زنان گروه مورد و شاهد نباید سابقه تزریق خون داشته باشند.

حجم نمونه و روش محاسبه آنکلیه بیماران مبتلا به میوم در طول 1/5 سال که نمونه گیری آن از طرح " مقایسه فراوانی پلی مورفیسم Arg72Pro اگزون4 ژن p53 و پلی مورفیسم Arg399Gln ژن XRCC1 در زنان مبتلا به لیومیوم و گروه شاهد " آغاز گردیده و تا ابان 1392 ادامه می یابد به همان تعداد افراد کنترل( حداقل 100 نفر در هر گروه)
روش نمونه گیری(نحوه تخصیص تصادفی و همسانسازی در صورت لزوم ذکر شود)آسان و در دسترس
روش و ابزار جمع آوري داده ها / صحت و استحکام داده ها (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود)از طریق تشخیص بالینی و انجام آزمایشات واقدامات پاراکلنیک برای تشخیص بیماری و انجام PCR بر روی DNA خون افراد و شناسایی الل های موردنظر
روش اجرای طرح(با جزئیات بطور کامل شرح داده شود)پس از تصویب پروپوزال در شورای پژوهشی دانشگاه از تمامی بیماران حجم نمونه و افراد گروه شاهد،2 سی سی خون گرفته می شود و در لوله های حاوی EDTA ریخته و در دمای-20 نگهداری می شود.استخراج DNA با استفاده از روش salting out انجام خواهد گرفت.
جهت بررسی پلی مورفیسم ها با استفاده از پرایمرهای مناسب ابتدا قطعات مورد نظر به روش PCR تکثیر و سپس در صورت لزوم به وسیله آنزیم های حد ساز جهت بررسی تغییر ژنتیکی مورد نظر برش داده می شوند(RLFP) و در آخر با استفاده از الکتروفورز به شناسایی قطعات برش یافته می پردازیم.
روش تجزیه، تحليل و توصیف داده‌ها (نمونه‌اي از جدول توخالي ضميمه شود و روش هاي آماري مورد استفاده به طور كامل توضيح داده شود)(کیفی و کمی)(نمونه‌ای از جدول توخالی ضمیمه شود و روش های آماری مورد استفاده به طور کامل توضیح داده شود): جهت مقایسه فراوانی پلی مورفیسم ها از ازمون Chi-square و در صورت نیاز آزمون دقیق فیشر و شاخص OR استفاده می گردد
ملاحظات اخلاقی با رضایت کامل از بیماران نمونه گیری می شود و تعهد می شود نام ومشخصات بیماران در هیچ گزارشی قید نشود. انجام آزمایشات هیچ گونه هزینه ای برای بیمار نخواهد داشت (باتوجه به کد های اخلاقی شماره های 1، 2،20،17)
محدودیتهای اجرائی طرح و پیش بینی جهت حل آنها- عدم همکاری بیمار
-مشکل تهیه مواد وامکان طولانی شدن زمان دریافت آنها
کلمات کلیدیLeiomyoma ، polymorphism ,P21,Cyclin D1, MDM2
فهرست منابع و مراجع
1. Baird DD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol. 2003 Jan;188(1):100-7.
2. Hsieh YY, Wang YK, Chang CC, Lin CS. Estrogen receptor alpha-351 XbaI*G and -397 PvuII*C-related genotypes and alleles are associated with higher susceptibilities of endometriosis and leiomyoma. Mol Hum Reprod. 2007 Feb;13(2):117-22.
3. Hodge JC, K TC, Huyck KL, Somasundaram P, Panhuysen CI, Stewart EA, et al. Uterine leiomyomata and decreased height: a common HMGA2 predisposition allele. Hum Genet. 2009 Apr;125(3):257-63.
4. Han SS, No JH, Jeon YT, Kim JW, Park NH, Song YS, et al. Association of cyclin D1 G870A polymorphism with uterine leiomyoma in women whose body mass index values are above 25 kg/m2. Hum Reprod. 2008 Mar;23(3):525-9.
5. Jeon YT, Kim JW, Park NH, Song YS, Kang SB, Lee HP. DNA repair gene XRCC1 Arg399Gln polymorphism is associated with increased risk of uterine leiomyoma. Hum Reprod. 2005 Jun;20(6):1586-9.
6. Eggert SL, Huyck KL, Somasundaram P, Kavalla R, Stewart EA, Lu AT, et al. Genome-wide linkage and association analyses implicate FASN in predisposition to Uterine Leiomyomata. Am J Hum Genet. 2012 Oct 5;91(4):621-8.
7. Ye Y, Cheng X, Luo HB, Liu L, Li YB, Hou YP. CYP1A1 and CYP1B1 genetic polymorphisms and uterine leiomyoma risk in Chinese women. J Assist Reprod Genet. 2008 Aug;25(8):389-94.
8. Yaylim-Eraltan I, Ergen A, Gormus U, Arikan S, Kucucuk S, Sahin O, et al. Breast cancer and cyclin D1 gene polymorphism in Turkish women. In Vivo. 2009 Sep-Oct;23(5):767-72.
9. Wang N, Wang S, Zhang Q, Lu Y, Wei H, Li W, et al. Association of p21 SNPs and risk of cervical cancer among Chinese women. BMC cancer. 2012;12:589.
10. Taghavi N, Biramijamal F, Abbaszadegan MR, Khademi H, Sotoudeh M, Khoshbakht S. P21(waf1/cip1) gene polymorphisms and possible interaction with cigarette smoking in esophageal squamous cell carcinoma in northeastern Iran: a preliminary study. Archives of Iranian medicine. 2010 May;13(3):235-42.
11. Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J. The MDM2 gene amplification database. Nucleic acids research. 1998 Aug 1;26(15):3453-9.
12. Bond GL, Hu W, Levine A. A single nucleotide polymorphism in the MDM2 gene: from a molecular and cellular explanation to clinical effect. Cancer research. 2005 Jul 1;65(13):5481-4.
13. Li G, Liu Z, Sturgis EM, Shi Q, Chamberlain RM, Spitz MR, et al. Genetic polymorphisms of p21 are associated with risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Carcinogenesis. 2005 Sep;26(9):1596-602.
14. Shime H, Kariya M, Orii A, Momma C, Kanamori T, Fukuhara K, et al. Tranilast inhibits the proliferation of uterine leiomyoma cells in vitro through G1 arrest associated with the induction of p21(waf1) and p53. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2002 Dec;87(12):5610-7.
15. Hall KL, Teneriello MG, Taylor RR, Lemon S, Ebina M, Linnoila RI, et al. Analysis of Ki-ras, p53, and MDM2 genes in uterine leiomyomas and leiomyosarcomas. Gynecologic oncology. 1997 May;65(2):330-5.
16. Markowski DN, Helmke BM, Belge G, Nimzyk R, Bartnitzke S, Deichert U, et al. HMGA2 and p14Arf: major roles in cellular senescence of fibroids and therapeutic implications. Anticancer Res. 2011 Mar;31(3):753-61.


پیوست ها
hide/show

نام فایل تاریخ درج فایل اندازه فایل دانلود
DSC_0177صفحه اول.jpg1392/04/09152461دانلود
+ 051.jpg1392/04/09187783دانلود
DSC_0168 wtpi Hov.jpg1392/04/09115813دانلود
+ 050.jpg1392/04/09137034دانلود
Hum. Reprod.-2008-Han-525-9.pdf1392/04/0977382دانلود
20000300s00005p329.pdf1392/04/091594492دانلود
Cancer Res-2005-Bond-5481-4.pdf1392/04/09205737دانلود
137_334_rezayatname akhlagh_2.doc1392/04/1088064دانلود
نهایی.docx1392/08/05150691دانلود
6169.bmp1392/11/0712684726دانلود