چاپ صفحه |  صفحه نخست سامانه |  مجری و همکاران |  اطلاعات تفضیلی |  دانلود | علوم پزشکی زاهدان |
| کد طرح | 6178 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی سطح پروتئین های مهار کننده در بیماران کمبود فاکتورXIII تحت پوشش پروفیلاکسی. |
| عنوان لاتین طرح | Prevalence of Inhibitor Proteins Level in Factor XIII Deficient Patients Receiving Prophylaxis. |
| نوع طرح | کاربردی |
| محل اجرای طرح | دانشگاه علوم پزشکی زاهدان |
| رسته مطالعاتی | مقطعی- توصیفی |
| دانشکده/مرکز | دانشکده پزشکی زاهدان |
| زمان اجرا -روز | 365 |
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح | نوع همکاری | درجهتحصیلی | پست الکترونیک |
|---|---|---|---|---|
| مجید نادری | فوق تخصص | majid_naderi2000@yahoo.com | ||
| علیرضا انصاری مقدم | مشاور | مشاور آمار | دکترای تخصصی | ansariaLireza@yahoo.com |
| سمیه رشیدی | همکار | همکاری در اجرای طرح | دستیاری پزشکی | rashidi2626@gmail.com |
| عنوان | متن |
|---|---|
| خلاصه طرح به فارسی | بررسی سطح پروتئین های مهار کننده در بیماران کمبود فاکتورXIII تحت پوشش پروفیلاکسی. |
| خلاصه طرح به لاتین | Prevalence of Inhibitor Proteins Level in Factor XIII Deficient Patients Receiving Prophylaxis. |
| بيان مسئله تحقيق/اهمیت پژوهش | فاکتور XIII متعلق به خانواده گلوتامینازها می باشد و آخرین آنزیم فعال شده در مسیرآبشار انعقادیست که مسئولیت Crosslink زنجیره α و فیبرین را برعهده دارد و موجب تشکیل لخته قوی تر و مقاومترنسبت به فیبرینولیز می شود [1]. فاکتور XIII در سال 1966 توسط Robbins کشف شد[2]. 16 سال بعد اولین مورد نقص فاکتور XIII در یک پسربچه سویسی با مشکل خونریزی دهنده که تست حلالیت لخته 5 مولار مختل داشت توصیف شد [3]. کمبود مادرزادی فاکتور XIII یک بیماری AR نادر با شیوع حدود 5-1 نفر در میلیون می باشد. بیماریهای AR و از جمله نقایص فاکتورهای خونی در کشورهایی که ازدواج فامیلی رواج دارد شایعترمی باشند. مبتلایان به نقص فاکتور XIII تمایل به خونریزی های معمولا شدید دارند . در این افراد اولین علامت خونریزی بندناف طی مدت کوتاهی بعداز تولد اتفاق می افتد. خونریزی CNS در 25 درصد بیماران روی می دهند که می تواند با مرگ و میر بالایی همراه باشد.کبودی های سطحی و هماتومهای زیرپوستی و عضلات نیز شایع است که ممکن است بدون درمان بهبود یابد. همچنین امکان خونریزی درون مفصل و شایعتر از آن اطراف مفصل بعد از تروما وجود دارد [4]. شایعترین نوع خونریزی مخاطی خونریزی داخل محوطه دهان (زبان، لب ها و لثه) است و منوراژی و اپیستاکسی در مرتبه بعدی قرار دارند. خونریزی های خفیف تا شدید بدون درمان جایگزینی در 84 % موارد بعد از جراحی روی می دهد. امکان خونریزی اینتراپریتوئن در20 % زنان سنین باروری و درحین تخمک گذاری وجود دارد [5]. تمایل به خونریزی در طول زندگی، خونریزی های تاخیری بعد از تروما, ترمیم غیر طبیعی و سقط عادتی شایع است. شدت علائم بالینی متناسب با میزان کمبود فاکتورمی باشد بطوریکه تعداد کمی از بیماران هتروزیگوت یا ندرتا هموزیگوت بیماری خونریزی دهنده ای دارند که فقط بصورت عوارض هموراژیک بعد از جراحی بروز می کند[6 و 7].
به علت احتمال بالای خونریزی CNS در کودکی در افراد مبتلا به کمبود فاکتور XIII شناسایی و شروع پروفیلاکسی و ادامه آن در تمام طول عمر این بیماران بسیار حیاتیست بطوریکه در گذشته اکثر این افراد به علت عدم تشخیص و درمان از بین می رفتند. بنابراین پروفیلاکسی طولانی مدت در بیماران با کمبود شدید فاکتور بعلت ریسک بالای مرگ و میر ضروریست [8]. درمان پروفیلاکسی در این بیماران بسیار موثر و نجات بخش بوده و باعث بهبود علائم خونریزی و افزایش باروری در خانمها شده است [9]. آنالیزهای ژنوتایپی در پلاسما پروآنزیم فاکتور XIII در یک شکل تترامر متشکل از 2 ساب یونیت Aو2 ساب یونیت B (A2B2)حضور دارد[10]. اما در داخل سلول فاکتور XIII بصورت هومودایمر A2 یافت می شود[11]. ژن کد کننده FXIII-A بر روی کروموزوم (ناحیه) 6p24–25 واقع شده است، که دارای 15 اگزون بوده و یک mRNA 3.9 کیلو بازی را تولید می کند. ژن فاکتور FXIII-B بر روی کروموزوم (ناحیه) 1q31–32.1 قرار گرفته و حاوی 12 اگزون بوده که mRNA 2کیلو بازی را تولید می کند[12]. موتاسیون های مسبب در ژنهای FXIII-A و FXIII-B کشف شده اند [13] و در پایگاهای مختلفی ازجمله (de.(www.f13-database لیست شده اند. در ایران بعلت شیوع ازدواجهای فامیلی موتاسیون های خاصی بیشتر شایع می باشد. در مجموع 7 نوع موتاسیون که 5 مورد آن جدید و شامل , Arg382Ser , Arg260Cys , Arg260His Trp187Arg , Arg77His می باشد در ایران شایعتر است بخصوص 2 مورد آخر که از بیشترین تواتر برخوردار هستند [14]. طبقه بندی بر اساس Scientific and Standardization Committee طبقه بندی این بیماری در 1999 انجام شد بطوریکه کمبود ساب یونیت Aراتایپ II وکمبود ساب یونیت B راتایپI ویک نوع ترکیبی از این دو را تحت عنوان III نامیدند [4]. در نوع کمبود FXIII A که در 95 % موارد مشاهده می شود فعالیت Functional Activity و یا آنتی ژن معمولا غیر قابل تعین است، در حالیکه درساب یونیت XIII B این فعالیت نرمال یا کاهش یافته می باشد. هیچ موردی از کمبود فاکتور XIII A که سطح پلاسمایی آنتی ژن XIII نرمال باشد اما فعالیت عملکردی آن مختل باشد توصیف نشده است. دربیماران با کمبود XIII B فعالیت FXIII و سطوح آنتی ژن فاکتور XIII A و XIII B غیر قابل تعیین است در حالیکه سطح F XIII A پلاکتی نرمال است (در این بیماران BT ,PTT , PT و تعداد پلاکت نرمال است.در این دسته از بیماران ابتدا تست Clot Solubility (اوره 5 مولار یا منوکلرواستیک اسید 1%) انجام می شود. اگر تست مثبت باشد سطح پلاسمایی کمتر از 1 % خواهد بود. اگر تست حلالیت مختل باشد انجام تست Mixing انجام می پذیرد[12]. زمانیکه یک اختلال خونریزی دهنده مورد شک باشد انجام آزمونهای انعقادی روزمره مانند aPTT و PT به منظور رد ارتباط این عوارض با کمبود های متفاوت فاکتورهای انعقادی و فاکتورهای آنتی فیبرینولیتیک کافی نمی باشد. برای این منظور که آیا کمبود فاکتور XIII مطرح است یا مهارکننده، بررسی مقدار کمی با روش فوتومتریک Dade Behring , Berichrom FXIII یا Marburg یا روش های(dansylcadaverine – casein assay) Incorporation Assay انجام می شود. اگر مقدار پلاسمایی بیشتر از %30- 5 نرمال باشد برای جلوگیری از خونریزی خودبخودی کفایت می کند ولی ممکن است موجب خونریزی بعد از جراحی یا کشیدن دندان شود. [12] آزمون تائیدی جهت تشخیص براساس تعیین موتاسیون در ژن FXIII A یا FXIII B می باشد. نقص مولکولی در ژن F XIIIA از 69 مورد انجام شده در یک بررسی (34 مورد missense – 21 مورد del/insertion و 9 مورد Splice و 5 مورد nonsense ) بود. ژن F13A1 160kb و 5 اگزون دارد [13]. در طیف جهش ها در تیپ I میزان ساب یونیت A و B هر دو پایین می باشد، و درتیپ II زیر واحد A به تنهایی کم است. جهش های Nonsense در زیر واحد B شناسایی شده است و ثابت می کند که نقص تیپ I می تواند ناشی از نقایص در این ژن باشد. جهش در ژن زیر واحد A مختص بیماران تیپ II می باشد. نقص پلی مورفیسم های تک نوکلوتیدی نیز وجود دارد. واریانت های Leu34 , Leu564 فعالیت بالاتری از FXIII دارند در حالیکه واریانتت Phe 204 فعالیت کمتری از فاکتور FXIII دارد [12]. غلظت های افزایش یافته فیبرینوژن با کاهش در نفوذپذیری و ساختمان لخته ای همراه می باشد [15]. ریسک بالای سکته قلبی در ناقلین پروترومبین 20210 A و FXIII مشاهده می شود [16]. واریانت های Leu 34 همراه با شدت کاهش فاکتور XIII همراه می باشند [12], در حالیکه پلی مورفیسم Phe204 ممکن است همراه با سقط مکرر باشد [13]. سطوح 10-20 U/kg از کنسانتره فاکتور XIII برای پروفیلاکسی در حال حاضر استفاده می شود. اما برای موارد خونریزی خفیف تا متوسط 20-30 IU/kg و برای خونریزی مغزی 50 Iu/kg استفاده می شود [12 و 17]. از کرایو یا FFPبرای پروفیلاکسی نیز استفاده گردیده است [18]. علاوه برموتاسیونهای ژنتیکی که باعث نقص فاکتورهای خونی می شود ایجاد مهارکننده ها در شرایط بالینی خاص نیز می تواند سطوح فاکتورها را تقلیل داده و باعث ایجاد اختلالات خونریزی دهنده شود. اولین بار در سال 1938ژول ومک فارلان [19] در مقاله ای تحت عنوان "هموفیلی کاذب در یک زن" بیماری را که برای اولین بار در سن 50 سالگی دچار اختلال خونریزی دهنده ای مشابه هموفیلی شده بود توصیف کردند. بعدها مشخص گردید که این عامل ضد انعقاد, یک گاما گلوبولین است که با دریافتهای مکرر خون و پلاسما در بدن فرد تشکیل می گردد[20]. در هر حال تا کنون مهارکننده های متعددی بر علیه اکثر فاکتورهای انعقادی شناسایی شده و تحقیقات گسترده تری در زمینه شناخت بیشتر ماهیت و عملکرد این مهارکننده ها در شرف انجام است. . در دهه های اخیرگرایش تحقیقات بر روی مهارکننده ها افزایش یافته است. البته اکثر این تحقیقات بر روی فاکتور VIII انجام شده و در مقاله ای کمپتون و همکاران [21] از وجود مهارکننده علیه فاکتور VIII در بیماران هموفیلی A خبر دادند. همچنین در برخی بیماران با هموفیلی B با دریافت مکرر پلاسما مهارکننده ای تشکیل می گردد که سطح فاکتور IX را کاهش داده و با جایگزینی خود فاکتور ازظرفیت خنثی سازی آن کاسته می شود[22]. برونیمن و همکاران [23] درسال 1954 آنتی بادی علیه فیبرینوژن (FI) در بیماران آفیبرینوژنمی که تحت درمان جایگزینی فاکتور قرار داشتند کشف نمودند. بعدها آنتی بادی ضد فیبرینوژن در تعداد دیگری از این بیماران شناسایی شد که در برخی از آنها فقط با تستهای آزمایشگاهی تشخیص داده می شدند و در بقیه افراد استعداد خونریزی غیرطبیعی نیز وجود داشت [24و25]. در بین سالهای 1955 تا 1977 یکصد و پنج مورد از مهارکننده های فاکتور V به ثبت رسیده است [26]. همچنین مارگولیوس و همکاران [27] در سال 1961 در مطالعات خود از وجود مهارکننده بر علیه فاکتور V و VII خبر دادند. نقص ارثی فاکتور X (نقص استوارت پراور) بسیار نادر است و نقص اکتسابی و ایجاد آنتی بادی بر علیه آن تا به حال گزارش نگردیده است. اما نقص اکتسابی بدون وجود مهارکننده در همراهی با آمیلوئیدوز گزارشاتی در دست می باشد[28 و29]. مهارکننده بر علیه فاکتور XI در برخی از بیماران با کمبود شدید فاکتور دیده شده است که البته اکثر این افراد درگذشته از درمانهای جایگزینی مکرر با پلاسما استفاده کرده اند [30]. گودریک و همکاران [31] در سال1992 از اختلال خونریزی دهنده در یک بیمار به علت afibrinogenemia; report of a case with multiple bone cysts and formation of a specific antibody (anti fibrinogen) following blood transfusion. Acta Haematol. 1954;11:40-51. 24. Nawarawong W, Wyshoch E, Meloni FJ, Weits J and Schemaier AH. The rate of fibrinopeptide B release modulates the rate of clot formation: a study with a acquired inhibitor to fibrinopeptide B release. Br J Hematol.1991;79:296-301. 25. Ruiz-Arguelles A. Spontaneous reversal of acquired autoimmune dysfibrinogenemia probably due to an antiidiotypic antibody directed to an interspecies cross-reactive idiotype expressed on antifibrinogen antibodies. J Clin Invest. 1988;82: 958–63. 26. Knobl P, Lechner K. Acquired factor V inhibitors. Baillieres Clin Haematol. 1998;11:305-307. 27. Margolius AJ, Jackson DP and Ratnoff OD. Circulating anticoagulants: a study of 40 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1961;40:145-202. 28. Korsan-Bengtsen K, Hjort PF, Ygge J. Acquired factor X deficiency in a patient with amyloidosis. Thromb Diath Haemorrh. 1962;7:558-566. 29. Robinson AJ, Aggeler PM, McNicol GP, Douglas AS. An atypical genetic haemorrhagic disease with increased concentration of a natural inhibitor of prothrombin consumption. Brif J Haemat. 1967;13:510-527. 30. Ophira S, Ariella Z, Tami L, Rima D, Ron L, Ophelia A, David MS, Michael HR, Niamh O, Christine AL and UriS. Prevalence, causes, and characterization of factor XI inhibitors in patients with inherited factor XI deficiency. The American Society of Hematology. 2003; 101(12):4783-8. 31. Goodrick MJ, Prentice AG, Copplestone JA, Pamphilon DH, Boon RJ. Acquired factor XI inhibitor in chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Pathol. 1992;45:352–3. 32. Schnall SF, Duffy TP, Clyne LP. Acquired factor XI inhibitors in congenitally deficient patients. Am J Hematol. 1987;26:323–8. 33. Laurence J, Wong JE, Nachman R. The cellular hematology of systemic lupus erythematosus. In: Lahita RG, ed. Systemic lupus erythematosus. R.G. Lahita (Ed.), Systemic lupus erythematosus (2nd ed), Churchill Livingstone, New York (1992). 34. Ethel B. Acquired inhibitors of coagulants. Annual Rew. 1970:63-73. 35. Peter TO, Donald IF, Samuel IR and Mary JP. An aquired inhibitor of fibrin stabilization associated with isoniazid therapy: clinical and biochemical observatins. Blood. 1974;44:771-781. 36. Shires L, Gomperts ED, Bradlow BA. An acquired inhibitor to factor XIII. S Afr med J. 1979;56:70-72. 37. Krumdieck R, Shaw DR, Huang ST, Poon MC, Rustagi PK. Hemorrhagic disorder due to an isoniazid-associated acquired factor XIII inhibitor in a patient with Waldenstrom’s macroglobulinemia. Am J Med. 1991;90:639–45. 38. Daly HM, Carson PJ, Smith JK. Intracerebral haemorrhage due to acquired factor XIII inhibitor-successful response to factor XIII concentrate. Blood Coagul Fibrinolysis. 1991;2: 507–14. 39. Satoko N, Kato A, Sakata Y and Nobuo A. Bleeding tendency caused by IgG inhibitor to factor XIII, treated successfully by cyclophosphamide. British Journal of Haernatology. 1988;68:313-319. 40. Thomas FG, Barry C. Case report of an acquired factor XIII inhibitor: diagnosis and management. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:221–223. 41. Fear JD, Miloszewski KJA and Losowsky MS. An acquired inhibitor of factor XIII with a qualitive abnormality of fibrin cross-linking. Acta haemat. 1984;71:304-309. 42. Yunya L, Guangsen Z, Wenli Zu, Wenli Zh and Chongwen D. Aquired factor XIII inhibitor in monoclonal gammapathy of undetermined significance: charecterization and cross-linked fibrine ultrastructure. Ann Hematol. 2010;89:833-834. 43. Richard K, Denise RS, Shu TH, Man-Chiu P and Pradipk R. Hemorrhagic disorder due to an isoniazid-associated acquired factor XIII inhibitor in a patient with Waldenstroms macroglobulinemia. The American Journal of Medicine. 1991;90:639-645. 44. Egbring R., Seitz R., Kroeniger A. Faktor-XIII-Erkrankungen: Klinik und Therapie. In: Mueller-Berghaus G, Poetzsch B, eds. Hämostaseologie, 1st edn. Berlin: Springer Verlag, 1999:299-302. 45. Robberts HR, Bingham MD. Other coagulation factor deficiencies. In Loscalzo J., Schafer AI eds. Thrombosis and Haemorrhage, 3rd edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003: 592-3. 46. Lorand L, Urayama T, De Kiewiet JW, Nossel HL. Diagnostic and genetic studies on fibrin-stabilizing factor with a new assay based on amine incorporation. J Clin Invest. 1969; 48:1054-64. 47. Henriksson P, McDonagh J, Villa M. Type I autoimmune inhibitor of factor XIII in a patient with congenital factor XIII deficiency. Thromb Haemost 1983; 50: 272. 48. Lorand L, Velasco PT, Hill JM, Hoffmeister KJ, Kaye FJ. Intracranial hemorrhage in systemic lupus erythematosus associated with an autoantibody against actor XIII. Thromb Haemost. 2002; 88: 919-23. 49. Tosetto A, Rodeghiero F, Gatto E, Manotti C, Poli T. An acquired hemorrhagic disorder of fibrin crosslinking due to IgG antibodies to FXIII, successfully treated with FXIII replacement and cyclophosphamide. Am J Hematol. 1995; 48: 34-9. 50. Miesbach W. Rituximab in the treatment of factor XIII inhibitor possibly caused by Ciprofloxacin. Thromb Haemost. 2005, 93:1001-3. 51. Lorenz R, Heimüller M, Classen M, Tornieporth N. Additional substitution of factor XIII concentrate in the treatment of ulcerative colitis factor XIII concentrate in the treatment of ulcerative colitis. In: McDonagh J, Seitz R, Egbring R, eds. FXIII: : Second International Conference. Marburg: FK Schattauer Verlagsgesellschaft mbH. 1993. p. 241-244. 52. Thomas FG, Barry Cr, Case report of an acquired factor XIII inhibitor: diagnosis and management. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:221–223. 53. Luo YY, Zhang GS, Acquired factor XIII inhibitor: clinical features, treatment, fibrin structure and epitope determination. Haemophilia. 2011;17:393–398. 54. Naderi M, Dorgalaleh A and et al., Current understanding in diagnosis and management of factor XIII deficiency. Iranian Journal of Pediatric Hematology Oncology. تشکیل مهارکننده اکتسابی فاکتور XI در زمینه CLL و اشنال وهمکاران [32] در سال 1987 از ایجاد مهارکننده در فردی با نقص مادرزادی فاکتورXI گزارش داده اند. برخی از بیماریها مانند SLE دارای آنتی بادیهایی بر علیه فاکتورهای خونی می باشند مانند آنتی بادی آنتی فسفولیپید و آنتی بادی های دیگر بر علیه فاکتور های II , VIII , IX , XI , XII , XIII . [27 و33] با اینکه کمبود ارثی فاکتور XIII و متعاقبا" ایجاد مهارکننده بر علیه آن بسیار نادر است اما گزارشات متعددی از نقاط مختلف دنیا از وجود آن حکایت دارند. در سال 1967 از یک بیمار مسن با سابقه قبلی سل که دچار یک اختلال مرگبار خونریزی دهنده شده بود گزارشی منتشر گردید که شواهد آن دال بر وجود یک گاماگلوبولین بود که فاکتورXIII را مهار می کرد ویک سال بعد در بررسی سرم بیمار مشابهی که فوت کرده بود محققان به این نتیجه رسیدند که این مهارکننده از جنس آنتی بادی نیست بلکه ماکروملکولی است که در روند طولانی مدت درمان سل ایجاد شده و با فعالیت فاکتور تداخل می کند[34]. در مطالعات دیگری نشان داده شده که برخی داروها از جمله ایزونیازید[35] و آمیودارون [36] باعث ایجاد مهارکننده بر علیه فاکتور XIII در بیماران می گردد.کرومدیک و همکاران [37] در سال 1991 از اختلال خونریزی دهنده در یک فرد با بیماری زمینه ای ماکروگلوبولینمی والدنشتروم که دچار کمبود اکتسابی فاکتور XIII بعلت ایزونیازید شده بود گزارش دادند. دالی و همکاران [38] در سال 1991 نیز از جایگزینی موفقیت آمیز فاکتورXIII در بیماری با کمبود اکتسابی فاکتور XIII بعلت مهارکننده که با خونریزی مغزی مراجعه کرده بود خبر دادند. ساتاکو و همکاران [39] در سال 1987 در مقاله ای بیمار 87 ساله ای بدون بیماری زمینه ای که با خونریزی شدید زیر جلدی که منجر به کم خونی شده بود مورد مطالعه قرار دادند. تمام بررسیهای انجام گرفته بجز سطح فاکتور XIII در این فرد نرمال بود و با تحقیقات بیشتر وجود آنتی بادی از جنس IgG در پلاسمای بیمار تشخیص داده شد و بیمار مورد درمان جایگزینی با فاکتور قرار گرفت که مؤثر واقع شد و خونریزی کنترل گردید. اما درمان طولانی مدت با پردنیزولون برای کاهش مهارکننده مفید نبود (برخلاف دوز کم روزانه سیکلوفسفامید (mg50 )). در جای دیگری تاثیر سیکلوفسفامید و ریتوکسیماب در کاهش سطح مهارکننده در بیماران دیده شده است [40]. فیر و همکاران [41] در سال 1984 از وجود مهارکننده در یک بیمار خبر دادند که برای نخستین بار در سن 20 سالگی دچار خونریزی شدید در بافت نرم شد و نهایتا بر اثر خونریزیهای داخل مغزی متعدد جان سپرد. در بررسی ها مشخص شد که در خون این فرد مهارکننده ای بر علیه فاکتور XIII تشکیل شده که مقاوم به حرارت و غیرایمنوگلوبولینی بود. در سابقه قبلی بیمار در دوران طفولیت دچار عفونتهای مکرر ریوی شده بود و آنتی بیوتیکهای متعدد (بجز ایزونیازید) مصرف کرده بود. همچنین گزارشاتی از وجود مهارکننده های اکتسابی برعلیه فاکتور XIII در زمینه بیماریهایی مانند منو کلونال گاماپاتی [42] و ماکروگلوبولینمی والدنشتروم [43] در دسترس می باشد. در کل تا به امروز 22 مورد مهار کننده اکتسابی علیه فاکتور 13 گزارش شده است .[12,44,45,46,53,47] <مهمترین علت کمبود فاکتور XIII , وجود مهار کننده های فاکتور XIII در گردش خون از بیماران کمبود فاکتور XIII یا افراد سالم می باشد. این مهار کننده تقریبا یک آنتی بادی IgG می باشد که به طور مستقیم به فاکتور XIII متصل می شودوباعث سرکوب فعالیت های ترانس گلوتامیناز می شود[54] . اگر چه این مهار کننده های می تواند فعالیت های ترانس گلوتامیناز فاکتور XIII سرکوب نماید اما تبدیل آن به فرم فعال را مهار نمی کنند . علاوه بر این آنتی بادی IgG می تواند به فاکتور XIII متصل شود و توسط فعالیت سیستم رتیکولواندوتلیال باعث حذف آن از جریان خون گردد[54] . مهارکننده های فاکتور XIII را می توان در به سه گروه تقسیم کردد: افرادی بامهار فعالیت فاکتور XIII ، آنهایی که با فعالیت فاکتور XIII فعال شده تداخل داشته و افرادی با تغییر در دوباره فعال سازی زیر لایه فیبرین[54] . اگر چه بیشتر مهار کننده های فاکتور XIII خود به خود بدون هیچ گونه سابقه کمبود فاکتور XIII اتفاق می افتد اما امکان دارد در بیماران مبتلا به کمبود فاکتور XIII نیز رخ دهد. در اغلب موارد ، مهارکننده های فاکتور XIII ناشناخته هستند ودر موارد شناخته شده با مصرف طولانی مدت داروها، اغلب ایزونیازید همراه می باشند . وجود مهارکننده در بیماران مبتلا به کمبود فاکتور XIII دارای اهمیت زیادی است وبا خونریزهای شدید زیر جلدی و خونریزههای خلف صفاق همراه می باشد [54]. در بیماران با سطح پایین مهار کننده فاکتور XIII ، کنترل خونریزی را می توان با تزریق خون گسترده از فاکتور به دست آورد. همچنین در بیماران با سطح بالای مهار کننده فاکتور XIII ، استراتژی های دیگر، از جمله سرکوب سیستم ایمنی بدن و پلاسمافریز باید در نظر گرفته شود[54]. با توجه به شیوع بالای ازدواج فامیلی در کشورمان تعداد نسبتا" قابل توجهی از بیماریهای خونی بخصوص کمبود انواع فاکتورهای خونی و از جمله کمبود FXIII دیده شده است. جهت درمان یا پروفیلاکسی در این بیماران از دوره های 28 روزه کرایو یا فیبروگامین یاFFP استفاده می شود. اما در یکسری از بیماران بعد از مدتی از دریافت کرایو یا فیبروگامین یاFFP پاسخ مناسب قبلی در جلوگیری از عوارض ناشی از کمبود فاکتور XIII دیگر دیده نمی شود. یکی از مواردی که مانع از این پاسخ مناسب و ایجاد مقاومت به موارد ذکر شده می شود، تولید مهار کننده اکتسابی ناشی از تزریق کرایو یا فیبروگامین یاFFP در این بیماران می باشد. بنابراین با توجه به کثرت بیماران کمبود فاکتور XIII در این استان و همچنین دریافت کنندگان کرایو یا فیبروگامین یاFFP مطالعه حاضر جهت تعیین سطح کیفی و کمی مهار کننده فاکتور XIII تحت پروفیلاکسی در استان سیستان و بلوچستان طراحی گردید. با توجه به ضروریت های بیان شده, این طرح برای اولین بار درکشور با دستگاه STA Compact که یک دستگاه تمام اتوماتیک با قابلیت سنجش کمی میزان مهارکننده فاکتور XIII می باشد, انجام خواهد گرفت. تا کنون بررسی بر روی مهارکننده فاکتور V در [26] , مهارکننده بر علیه فاکتور XI در [30, 31,32] و فاکتور های خونی II , VIII , IX , XI , XII , XIII صورت گرفته است ولسی هیچ مطالعه دقیقی بر روی میزان کمی مها رکننده فاکتور XIII انجام نگرفته است در این تحقیق قصد داریم میزان کمی مهار کننده را با استفاده از دستگاه STA Compact به روش زیر محاسبه نماییم: روش کار با STA Compact: ابتدا این دستگاه فول اتوماتیک با محلول یونی کالیبراتور که یک محلول استاندارد می باشد, کالیبره می شود. کالیبره نمودن بدین صورت انجام می گیرد که محلول یونی کالیبراتور با 4 رقت توسط دستگاه آماده شده و دستگاه سطح فاکتور را در این 4رقت خوانده و یک نمودار رسم می کند. نمونه های بیماران نسبت به این نمودار که پایه در نظر گرفته می شود سنجیده می شود. پس ازکالیبره شدن دستگاه با قرار دادن 2 الی 5 سی سی خون سانتری فیوژشده با دور2500و مدت زمان 15 دقیقه با روند کار مشابه دستگاه STart®4 اما بطورکاملا" اتوماتیک وبدون دخالت اپراتور کلیه مراحل انجام آزمایش را با حساسیت و دقت بسیار بالاترانجام داده ونتیجه را اعلام و درحافظه خود ذخیره می 2013;13(4):164-172. نماید. |
| سوالات و / یا فرضیات پژوهش | • سطح فاکتور XIII دربیماران مورد چقدراست؟
• سطح پروتئین های مهارکننده در بیماران کمبود فاکتورXIIIتحت پروفیلاکسی چقدر است؟ • توزیع سنی بیماران کمبودفاکتور XIIIتحت پروفیلاکسی با مهارکننده چگونه است؟ • توزیع جنسی بیماران کمبودفاکتور XIIIتحت پروفیلاکسی با مهارکننده چگونه است؟ • توزیع خونریزی داخل مغزی بیماران کمبودفاکتور XIIIتحت پروفیلاکسی با مهارکننده چگونه است؟ • توزیع خونریزی اسکالپ بیماران کمبودفاکتور XIIIتحت پروفیلاکسی با مهارکننده چگونه است؟ • توزیع سابقه سقط در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی؟ |
| هدف کلی طرح | •تعیین سطح پروتئین های مهارکننده فاکتور XIII در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی. |
| اهداف اختصاصی | • تعیین سطح فاکتور XIII در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی.
• تعیین سطح مهارکننده فاکتور XIII در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی. • تعیین توزیع سنی در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی. • تعیین توزیع جنسی در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی. • تعیین توزیع خونریزی داخل مغزی در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی. • تعیین توزیع خونریزی اسکالپ در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی. • تعیین توزیع سابقه سقط در بیماران مبتلا به کمبود فاکتورXIII تحت پروفیلاکسی. |
| سازمانها، مراکز و موسسات و سایر بهره برداران بالقوه دستاوردهای طرح | • بیمارستان و مراکز تحقیقاتی که بیماران کمبود فاکتور XIII دارند. |
| تعریف واژه های تخصصی | Nonsense : جهش های بی معنی ایجاد شده در سکانس DNA می باشد.
Epistaxis: خونریزی بینی. BT, PTT, PT: آزمون های انعقادی که جهت ارزیابی عملکرد پلاکتها و پروتئین های انعقادی بکار میرود. Clot Solubility: آزمون اختصاصی ارزیابی عملکرد فاکتور 13 انعقادی می باشد. |
| نوع مطالعه | مقطعی (توصیفی ) |
| جامعه مورد مطالعه(معرفی مشارکت کنندگان)/ محیط پژوهش(معیارهای ورود و خروج ذکر شوند) | تمام بیماران مبتلا به کمبود فاکتور XIII که با تست حلالیت لخته منواستیک 1% شناسایی شده اند و اطلاعات آنهابصورت پرونده جمع آوری شده است . در نهایت 50 پرونده بصورت تصادفی انتخاب میگردد.
معیارهای ورود: بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور کهXIII که در طی یکسال گذشته پروفیلاکسی دریافت کرده اند. جهت درمان با پروفیلاکسی در این بیماران از دوره های 28 روزه کرایو یا FFP از طریق رگ استفاده می گردد. معیارهای خروج: کامل نبودن اطلاعات پرونده. |
| حجم نمونه و روش محاسبه آن | تمام بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور XIII در استان سیستان و بلوچستان که در سال گذشته تحت پروفیلاکسی بوده اندو فرم رضایت مندی را تکمیل نموده اند. بر اساس اطلاعات بنظر می رسد100 پرونده واجد شرایط مطالعه باشند که به دلیل کاهش هزینه ها تعداد 50پرونده بطور تصادفی انتخاب می گردد. |
| روش نمونه گیری(نحوه تخصیص تصادفی و همسانسازی در صورت لزوم ذکر شود) | با استفاده از روش سرشماری کلیه بیمارانی که واجد شرایط مطالعه خواهند بود. |
| روش و ابزار جمع آوري داده ها / صحت و استحکام داده ها (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود) | اخذ نمونه برای سطح فاکتور و مهار کننده علیه فاکتور XIII در کسانی که تحت پروفیلاکسی هستند می باید 45 روز بعد از دریافت پروفیلاکسی گرفته شود. اطلاعات مورد نیاز دموگرافیک شامل سن، جنس و محل سکونت شجره نامه و اطلاعات راجع به بیماری، علائم شایع، اولین علامت، علائم بالینی، مدت زمان پروفیلاکسی و نوع پروفیلاکسی – مقدار دارو کنسانتره فاکتور XIII یا FFP با کرایو از بیمار جمع آوری می شود. (پرسشنامه ضمیمه) |
| روش اجرای طرح(با جزئیات بطور کامل شرح داده شود) | تحقیق حاضر یک مطالعه مقطعی است که در طول مدت یکسال ازابتدای سال 1392 در استان سیستان و بلوچستان انجام خواهد شد. از مجموع بیماران مبتلا به کمبود ارثی فاکتور XIII در استان مذکور تعداد 50 بیمار بر اساس مطالعات مشابه بررسی خواهند شد. تحقیق یک مطالعه مقطعی در زاهدان است که در طول 12 ماه از تصویب طرح انجام خواهد شد از تمام بیماران و والدین آنها رضایت آگانه کتبی گرفته خواهد شد. اطلاعات مورد نیاز از پرونده با استفاده از فرم جمع آوری اطلاعات استخراج شده و همچنین نمونه خون سیاهرگی برای تعیین موتاسیون و سطح فاکتور XIII و بررسی ایجاد مهار کننده در بیماران و والدین آنها گرفته می شود.
اطلاعات مورد نیاز شامل اطلاعات دموگرافیک : سن، جنس و محل سکونت و اطلاعات راجع به بیماری: تشخیص، شدت کمبود فاکتور، اولین علائم بروز بیماری، وضعیت علائم کلینیکی، چگونگی درمان و پروفیلاکسی شامل نوع دارو، طول مدت، در دارو فواصل تجویز دارو همچنین وجود یا عدم وجود Inhibitor در خون می باشد. روش بررسی مهارکننده: به منظور بررسی میزان Inhibitor دو الی 5 سی سی نمونه خون تام سیتراته را با دور 2500 و بمدت 15دقیق سانتری فیوژ کرده از پلاسمای بدست آمده 2 لوله آزمایش تهیه می گردد. لوله آزمایش اول جهت تعیین سطح فاکتور بعدا مورد استفاده قرار می گیرد. لوله آزمایش دوم به مدت 30 دقیقه در دمای 56 درجه سانتی گراد جهت حذف پروتیین های اضافی در دستگاه بن ماری انکوبه می شود.Inhibitor ها بدلیل پایداری بیشتر در این دماdenature نشده و بصورت محلول در پلاسما باقی می ماند. این لوله آزمایش را با دور3000 وبه مدت 10 دقیقه سرفیوژ کرده و از محلول بالای لوله آزمایش جهت سنجش Inhibitor استفاده می شود. بدین صورت که 5 لوله آزمایش تهیه می کنیم: لوله 1 به عنوان لوله کنترل بوده داخل آن λ200 Buffer ریخته می شود. لوله 2 حاوی λ200 از پلاسمای خالص تهیه شده به روش بالا خواهد بود. سه لوله دیگر با رقت های 2/1و5/1و10/1 از پلاسمای سرفیوژ شده و با استفاده از محلول Buffer تهیه می گردد. در نهایت به اندازه 200 واحد پلاسمای نرمال (به عنوان منبع نرمال فاکتور مدنظرکه ازمخلوط پلاسمای 40 نفر اهداکننده سالم بدون اختلالات انعقادی بدست می آید.) به تمامی لوله های آزمایش اضافه می شود. مطابق هر فاکتور زمان انکوباسیون خاص برای تمامی لوله های آزمایش در نظر گرفته می شود. پس از طی زمان انکوباسیون 5 لوله را درون درایور اول و Reagent های خاص فاکتور مدنظر را درون درایور دوم قرار داده و دستگاه را راه اندازی می کنیم. میزان Inhibitor در نهایت بصورت مقدار فاکتور پلاسمای نرمال که با Inhibitor غیر فعال و Coated نشده و بصورت کمی محاسبه و گزارش می گردد. اطلاعات پس از جمع آوری و ورود به کامپیوتر با استفاده از نرم افزار آماریSPSS version17 و با استفاده از تستهای ناپارامتری در سطح معنی داری کمتر از 05/ تحلیل خواهد شد. |
| روش تجزیه، تحليل و توصیف دادهها (نمونهاي از جدول توخالي ضميمه شود و روش هاي آماري مورد استفاده به طور كامل توضيح داده شود)(کیفی و کمی) | اطلاعات پس از جمع آوری و ورود به کامپیوتر با استفاده از نرم افزار آماری SPSS version 17 و با استفاده از آزمونهای پارامتری یا ناپارامتری مناسب با ماهیت داده ها آنالیز خواهد شد. ضمنا" مقدار P در سطح کمتر از 05/ معنی داری در نظر گرفته خواهد شد. از جمله آزمون ها می توان ضریب همبستگی و T دانشجویی و... نام برد. |
| ملاحظات اخلاقی | با توجه به کد شماره 7 از کدهای مصوب کمیته کشوری اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی اطلاعات موجود در پرونده های بیماران تنها به صورت نتایج کلی مطرح شده و نامی از بیماران مبتلا ذکر نمی شودوهمچنین تکمیل و اخذ فرم رضایت از افراد مورد پژوهش انجام خواهد پذیرفت. |
| محدودیتهای اجرائی طرح و پیش بینی جهت حل آنها | عدم همکاری بیماران که با ارائه توضیحات لازم تا حد زیادی برطرف خواهد شد.
سعی می گردد با پیگیری , حفظ آرامش و بیان اهمیت موضوع نظر بیماران را جهت تکمیل فرم جلب نمود |
| کلمات کلیدی | Inhibitor, Factor XIII, Prophylaxis |
| فهرست منابع و مراجع | 1. Tuddenham EGD, Cooper DN. The molecular genetics of heamostasis and its inherited disorders. Oxford: Oxford University Press; 1994.
2. Robbins KC. A study of the convertion of the fibrinogen to fibrin. Am J Physiol 1944; 142:581-8. 3. Duckert F, Jung E, Shmerling DH. A hitherto undescribed congenital haemorrhagic diathesis probably due to fibrin stabilizing factor deficiency. Thromb Diath Haemorrh. 1960; 5:179-86. 4. Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost 2001; 86:57-65. 5. Lak M, Peyvandi F, Ali Sharifian A, Karimi K, Mannucci PM. Pattern of symptoms in 93 Iranian patients with severe factor XIII deficiency. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1852-3. 6. Miloszewski KJA, Losowsky MS. Fibrin stabilisation and factor XIII deficiency. In: Francis L, ed. Fibrinogen, Fibrin Stabilisation and Fibrinolysis. Chichester: Ellis Horwood, 1988;175-202. 7. Nugent DJ. Prophylaxis in rare coagulation disorders -- factor XIII deficiency. Thromb Res. 2006; 118 Suppl 1:S23-8. 8. Eshghj P, Mahjour SB, Naderi M, Dehbozorgian J and Karimi. Long-term prophylaxis in patients with factor XIII deficiency complicated by intracranial haemorrhage in Iran. Haemophilia. 2010;16:372–385. 9. Naderi M, P. Eshghi P, Cohan N, Miri-Moghaddam E, Yaghmaee M and Karimi. Successful delivery in patients with FXIII deficiency receiving prophylaxis: report of 17 cases in Iran. Haemophilia. 2012;1-4. 10. Lorand L, Losowsky MS, Miloszewski KJ. Human factor XIII: fibrin-stabilizing factor. Prog Hemost Thromb 1980; 5:245-90. 11. Schwartz ML, Pizzo SV, Hill RL, McKee PA. Human factor XIII from plasma and platelets. Molecular weights, subunit structures, proteolytic activation, and cross-linking of fibrinogen and fibrin. J Biol Chem 1973; 248:1395-407. 12. Board PG, Losowsky MS, Miloszewski KJ. Factor XIII: inherited and acquired deficiency. Blood Rev. 1993 Dec; 7(4):229-42. 13. Anwar R, Minford A, Gallivan L, Trinh CH, Markham AF. Delayed umbilical bleeding--a presenting feature for factor XIII deficiency: clinical features, genetics, and management. Pediatrics. 2002 Feb; 109(2):E32. 14. Eshghi P, Cohan N, Lak M, Naderi M, Peyvandi F, Menegatti M and Mehran Karimi M. Arg77His and Trp187Arg are the most common mutations causing FXIII deficiency in Iran. Thromb Haemost. 2012, 18:100-103. 15. Anwar R, Miloszewski KJ. Factor XIII deficiency. Br J Haematol. 1999; 107: 468-84. 16. Anwar R, Gallivan L, Edmonds SD, Markham AF. Genotype/phenotype correlations for coagulation factor XIII: specific normal polymorphisms are associated with high or low factor XIII specific activity. Blood. 1999; 93: 897-905. 17. Schroeder V, Meili E, Cung T, Schmutz P, Kohler HP. Characterisation of six novel A-subunit mutations leading to congenital factor XIII deficiency and molecular analysis of the first diagnosed patient with this rare bleeding disorder. Thromb Haemost. 2006; 95:77-84. 18. Girolami A, Cappellato MG, Lazzaro AR, Boscaro M. Type I and type II disease in congenital factor XIII deficiency. A further demonstration of the correctness of the classification. Blut. 1986; 53:411-3. 19. Joules H, Macfarlane RG. Pseudo-haemophilia in a woman. Lancet. 1983;I:715-717. 20. Munro FL, Jones HW. The detrimental effect of frequent transfusions in the treatment of a patient with hemophilia. Am J M Sc.1943;206:107-713. 21. Kempton CL, White GC. How we treat a hemophilia a patient with a factor VIII inhibitor. Blood. 2009;113:11-17. 22. Arends T, Ferguson JH, Lewis JH. Hemorrhagic disease with circulating inhibitors of blood clotting: anti-AHF and anti-PTC in eight cases. Blood. 1956. 23. Bronnimann R, Congenital |
| نام فایل | تاریخ درج فایل | اندازه فایل | دانلود |
|---|---|---|---|
| پرسشنامه.pdf | 1392/04/11 | 442405 | دانلود |
| رضایت آگاهانه.pdf | 1392/04/11 | 80533 | دانلود |
| k1.png | 1392/05/23 | 4279632 | دانلود |
| k3.png | 1392/05/23 | 3938345 | دانلود |
| k2.png | 1392/05/23 | 3980477 | دانلود |
| k4.png | 1392/05/23 | 4684919 | دانلود |
| k5.png | 1392/05/23 | 4217374 | دانلود |
| k6.png | 1392/05/23 | 4422724 | دانلود |
| m1.png | 1392/05/23 | 4730421 | دانلود |
| m2.png | 1392/05/23 | 4652256 | دانلود |
| m3.png | 1392/05/23 | 4618474 | دانلود |
| m4.png | 1392/05/23 | 5587376 | دانلود |
| m5.png | 1392/05/23 | 5587376 | دانلود |
| m6.png | 1392/05/23 | 5008638 | دانلود |
| Tarh 2.doc | 1392/11/15 | 3145216 | دانلود |
| Tarh 2.pdf | 1392/11/15 | 802647 | دانلود |
