چاپ صفحه |  صفحه نخست سامانه |  مجری و همکاران |  اطلاعات تفضیلی |  دانلود | علوم پزشکی زاهدان |
| کد طرح | 6299 |
| عنوان فارسی طرح | بررسی فراوانی پلی مورفیسم ژنی دی هیدرو فولات ردوکتاز از نوع حذف ژنی 19-bp در مبتلایان به شکاف لب و/یا شکاف کام غیر سندرمی ومقایسه آن با افراد سالم در جمعیت استان سیستان و بلوچستان |
| عنوان لاتین طرح | Evaluation of 19-bp deletion polymorphism in DHFR gene in Non Syndromic Cleft lip and/or palate in Sistan & Baloochestan Population and compare with healthy individuals |
| نوع طرح | |
| محل اجرای طرح | دانشکده دندانپزشکی |
| رسته مطالعاتی | بنیادی |
| دانشکده/مرکز | دانشکده دندانپزشکی زاهدان |
| زمان اجرا -روز |
| نام و نامخانوادگی | سمت در طرح | نوع همکاری | درجهتحصیلی | پست الکترونیک |
|---|---|---|---|---|
| محمدایوب ریگی لادز | استاد راهنمای اول پایان نامه دانشجویی | استاد راهنما | دکترای تخصصی | dr.rigi@gmail.com |
| هوشنگ رفیقدوست | استاد راهنمای دوم پایان نامه دانشجویی | استاد راهنما | دکترای تخصصی | rafighdoosth@yahoo.com |
| ابراهیم اسکندری نسب | مشاور | کارشناس ارشد | eenasab@yahoo.com | |
| فیروزه رفیق دوست | دانشجو | دندان پزشکی عمومی | firooze1142@yahoo.com |
| عنوان | متن |
|---|---|
| خلاصه طرح به فارسی | بررسی فراوانی پلی مورفیسم ژنی دی هیدرو فولات ردوکتاز از نوع حذف ژنی 19-bp در مبتلایان به شکاف لب و/یا شکاف کام غیر سندرمی ومقایسه آن با افراد سالم در جمعیت استان سیستان و بلوچستان |
| خلاصه طرح به لاتین | Evaluation of 19-bp deletion polymorphism in DHFR gene in Non Syndromic Cleft lip and/or palate in Sistan & Baloochestan Population and compare with healthy individuals |
| بيان مسئله تحقيق/اهمیت پژوهش | شکاف های لب و کام از شایع ترین ناهنجاری های مادرزادی سروگردن به شمار می روند.
این بیماری ها نه تنها باعث تغییر در شکل ظاهری صورت شده و مشکل زیبایی شدیدی برای نوزاد ایجاد می کنند، بلکه باعث ایجاد مشکلات پریودنتال و بار روانی و اقتصادی زیاد نیز در خانواده می شوند. به طور کلی سه نوع شکاف وجود دارد: 1- هم لب و هم کام دچار شکاف هستند. بیش از نیمیاز شکافها از این نوع هستند. این نوع شکاف در پسربچهها شایعتر است. حدود 13 درصد مبتلایان به این نوع شکاف به سایر ناهنجاریهای مادرزادی نیز مبتلا هستند. 2- فقط کام شکاف دارد. یک سوم شکافها از این نوع هستند و بیشتر در دختر بچهها دیده میشود. 3- فقط لب شکاف دارد. حدود یک پنجم مبتلایان به شکاف را شامل میشود. (1) عوامل بروز شکاف در کام و لب: شکاف لب و کام یک بیماری چند عاملی است، بدین معنا که عوامل ژنتیکی همراه با عوامل محیطی باعث میشود که یک بیمار با کام شکافته متولد شود(2) چیزی که در شکاف لب و کام اتفاق میافتد این است که نواحی لب و سقف دهان به هم نمیرسند و بسته نمیشوند، این مشکل میتواند در یک طرف یا هر دو طرف رخ دهد، همچنین شکاف ممکن است کامل باشد یا فقط قسمتی از لب یا دهان را در بر گیرد. در رابطه با عوامل ایجاد کننده این مشکل مطالعات زیادی صورت گرفته و دلایلی هم مطرح شده است؛ مثل وراثت و ژنتیک که از مهمترین عوامل ایجاد کننده این اختلال هستند. حدود یک سوم از افرادی که دچار این بیماری هستند، این نقص را بهصورت ژنتیک از یکی از والدین و یا خویشاوندان دور و نزدیک خود دریافت کردهاند. اما هنوز تمام عواملی که باعث بروز این مشکل میشوند، شناسایی نشده است (2-3). درحدود 13 درصد از نوزادانی که با شکاف کام و لب متولد شدهاند، نقصهای مادرزادی دیگری نیز دیده میشود. بنابراین باید کاملاً توسط پزشک اطفال معاینه شوند. شکافی که روی لب وجود دارد ممکن است از یک بریدگی کوچک تا یک شیار کامل متغیر باشد که این شیار ممکن است از لب بالا تا سوراخهای بینی کشیده شود. سن بالای والدین نیز یکی از علل بدنیا آمدن نوزادان با شکاف کام و لب شکری میباشد (4). با توجه به اینکه لب شکری، شکاف کام و ناهنجاری مننگوسل (ناهنجاری دستگاه عصبی و نخاعی مادرزادی) شایعترین ناهنجاریهای مادرزادی در کشور هستند، بسیاری از این ناهنجاریها با آزمایش مایع آمونیومی توسط فوق تخصص بیماریهای جنین تا قبل از 4 ماهگی در هفتههای 12 تا 16 ماهگی بارداری یا انجام سونوگرافی در هفتههای 22 تا 33 بارداری قابل تشخیص است(4-5). متأسفانه هنوز شیوع ناهنجاریهای مادرزادی در کشور ما بالاست و باید اقدامات قابل توجهی برای گسترش مراکز تشخیصی و اقدامات پیشگیرانه در کشور انجام شود. عوامل شیمیایی مانند مصرف سیگار در ماههای اول بارداری و نیز مصرف الکل از مهمترین عوامل ابتلای جنین به عارضه لب شکری و شکاف کام است که در کنار عوامل ژنتیک مطرح است(2).. مشکلات دندانی و پریودنتال در بیماران مبتلا به شکاف کام و لب: گاهی شکاف شامل لثه و فک نیز میشود و این امر بر رشد صحیح دندانها و فک تأثیر میگذارد و کنترل پلاک ناحیه به خوبی قابل انجام نبوده و نسوج پریودنشیوم دندانهای مجاور شکاف تحت تاثیر قرار می گیرند. دندانپزشک اطفال یا متخصص ارتودنسی میتواند به رفع این مشکل کمک کند. ناهنجاری های دندانی در این بیماران شیوع بالاتری از افراد عادی دارد. شکاف کامل لب به داخل سوراخ بینی گسترش مییابد و استخوان آلوئول را درگیر میکند و تعداد دندانها را هم تحت تأثیر قرار میدهد(6). طبق جدیدترین گزارشات میزان شیوع شکافهای دهانی بطور میانگین در ایران حدود 1 در هر 946 نوزاد زنده می باشد که در مقایسه اقوام مختلف ایرانی این میزان در جمعیت فارس و ترکمن و سیستانی به ترتیب 0.7 و 1.7 و 1.26 در هر 1000نوزاد زنده است(7). مطالعات انجام شده در زمینه شکاف کام و لب٬ فاکتورهای ژنتیکی و محیطی بسیاری را در بروز این نقص دخیل می دانند. دی هیدروفولات ردوکتاز ( DHFR) یک آنزیم مهم متابولیزه کننده فولات است که نقش مهمی در تکامل لب و رشد کام ایفاء می کند. ژن دی هیدروفولات ردوکتاز یک شاخص مهم در لوکوس teratogenic (عامل بد ریختی) می باشد به این دلیل که فولاتی وارد بدن شده است باید توسط این آنزیم قبل از متابولیزه شدن در بدن به طور کامل احیا گردد که این عمل احیا کنندگی توسط DHFR انجام می شود. تمامی فولات های موجود در ویتامین ها و مواد غذایی به صورت فولیک اسید است که در واقع نیاز به عملکرد DHFR دارد تا بتواند به فرم قابل مصرف در آید. آنزیم های دی هیدروفولات ردوکتاز، اسید فولیک جذب شده را به منظور کاهش فولات های فیزیولوژیکی که به وسیله سلولها استفاده می شوند تغییر میدهد. نقص در DHFR با نقص های لوله عصبی ارتباط دارد. ثابت شده است که مکملهای حاوی فولات در خانمهای باردار سبب کاهش شدید فراوانی تولد نوزادان با شکاف لب و کام می گردد. پلی مورفیسم 19 جفت بازی (D-allele) در ژن DHFR اخیرا شناسایی شده است. ژنوتیپ حذف / حذف DHFR ثابت شده است که در مادران با خطر افزایش تولد نوزادی با شکاف نخاعی (spina bifida ) ارتباط دارد(8-9). در کشورهایی نظیر آمریکا (10) ، کانادا(11) ، لهستان(12)، چین (13) ، اسلونی (14) تحقیقات فراوانی بر روی اتیولوژی ژنتیکی این بیماری انجام گرفته است که به نقش ژنهای مختلف در استعداد ابتلا به این بیماری اشاره داشت. در مطالعه ی جدیدی توسط Martinelli و همکاران در سال 2014 (15) ارتباط معنی داری بین پلی مورفیسم های ژن DHFR و خطر ابتلا به شماف کاو و لب گزارش شده است. اما گزارش دیگری در مورد اثر پلی مورفیسم های ژن DHFR و خطر ابتلا به شماف کاو و لب گزارش نشده است. بر این اساس ما بر آن شدیم که در این استان که ازدواج های فامیلی درصد بالایی از ازدواج ها را به خود اختصاص می دهد و با توجه به شیوع نسبتا بالای شکاف کام در استان و تاثیری که بیماری شکاف کام در سلامت عمومی و سلامت پریودنتال دارد بیماران مبتلا به شکاف لب و کام را از نظر بررسی پلی مورفیسم 19 جفت بازی ژن DHFR مورد مطالعه و بررسی قرار دهیم و ببینیم که این آیا این پلی مورفیسم در برابر ابتلا به بیماری شکاف کام ولب نقش محافظتی دارد یا اینکه به عنوان یک عامل مستعد کننده عمل می کند. |
| سوالات و / یا فرضیات پژوهش | توزیع فراوانی پلی مورفیسم حذف ژنی DHFR در مبتلایان به شکاف لب و/یا کام غیرسندرمیک در مقایسه با افراد سالم متفاوت است. |
| هدف کلی طرح | تعیین پلی مورفیسم حذف ژنی DHFR در مبتلایان به شکاف لب و/یا شکاف کام غیر سندرمی در جمعیت استان سیستان و بلوچستان و مقایسه آن با افراد سالم |
| اهداف اختصاصی | تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم حذف ژنی DHFR در مبتلایان به شکاف لب و/یا کام غیر سندرمی در جمعیت استان سیستان و بلوچستان و مقایسه آن با افراد سالم |
| سازمانها، مراکز و موسسات و سایر بهره برداران بالقوه دستاوردهای طرح | دانشگاه علوم پزشکی زاهدان |
| تعریف واژه های تخصصی | • SNP : پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی که یک نوکلئوتید جایگزین نوکلئوتید دیگر می شود .
• آنومالی : ناهنجاری (15) • CL/P : شکاف لب و/یا شکاف کام (15) • CPO : شکاف کام به تنهایی (15) • کرانیوفاسیال : استخوانهای سر و صورت (15) • موتاسیون : جهش ژنی(15) |
| نوع مطالعه | موردی – شاهدی ( Case – Control ) |
| جامعه مورد مطالعه(معرفی مشارکت کنندگان)/ محیط پژوهش(معیارهای ورود و خروج ذکر شوند) | • افراد مبتلاء به شکاف لب و/یا کام غیرسندرمیک بومی سیستانی و بلوچ کلیه مبتلایان به شکاف لب و/یا کام غیرسندرمی که به کلنیک ENT مراجعه کرده بودند و نوزادان دارای شکاف لب و/یا کام غیرسندرمیک متولد شده در سطح زایشگاههای استان در گروه افراد بیمار مورد مطالعه قرار خواهند گرفت . معیارهای خروج افراد از مطالعه : • بیماران دارای قومیتی غیر از سیستانی و بلوچ • بیماران مبتلاء به شکافهای سندرمیک گروه شاهد : افراد سالم که هیچگونه عارضه و شکاف مادرزادی در صورت نداشته باشند در گروه شاهد قرار گرفتند.. |
| حجم نمونه و روش محاسبه آن | با توجه به محدودیت زمانی و افزایش هزینه طرح ٬ حجم نمونه 100 نفر در نظر گرفته شد تا در تجزیه و تحلیل آماری
نیز خللی ایجاد نگردد و نمونه گیری بصورت آسان (حداقل 100 نفر بیمار و 100 نفر سالم) انجام می شود. |
| روش نمونه گیری(نحوه تخصیص تصادفی و همسانسازی در صورت لزوم ذکر شود) | روش نمونه گیری بصورت آسان میباشد . |
| روش و ابزار جمع آوري داده ها / صحت و استحکام داده ها (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود) | مشاهده و بررسی های نتایج آزمایشگاهی با استفاده از روش PCR.
فرم ثبت اطلاعات در ضمیمه شماره 1 در انتهای پروپوزال پیوست گردیده است. |
| روش اجرای طرح(با جزئیات بطور کامل شرح داده شود) | پس از تصویب پروپوزال از پرایمرهای اختصاصی برای بررسی حذف 19 جفت بازی جهت تعیین پلی مورفیسم حذف ژنی DHFR به روش BIPASA-PCR یا روش Allele-Specificکه در طرح سرطان سینه طراحی شده است استفاده می گردد.
در ادامه DNA افراد استخراج می گردد. پس از استخراج DNA از خون تام، مقدار کمی آن با دستگاه اسپکتروفوتومتر اندازهگیری میشود. مقدار کمی DNA با روش اندازهگیری جذب نوری (OD) در طول موج nm 260 بدست میآید. ابتدا OD دستگاه اسپکتروفتومتر را با آب مقطر صفر کرده، و سپس OD نمونه خوانده میشود. اگر جذب نوری نمونه در nm 260 برابر یک شود (1=OD)، بدین معنی است که غلظت DNA برابر با µg/ml 50 است(این مقدار برای RNA برابر است با µg/ml 40 است). به منظور اندازهگیری غلظت Total DNA، µl 10 از محلول حاوی DNA با ml490 آب مقطر به حجم µl500 رسانده و جذب نوری آن توسط دستگاه اسپکتروفوتومتر در طول موجهای nm 260 و nm280 خوانده شد. غلظت DNA با استفاده از رابطه زیر محاسبه میشود. در مرحله بعد شرایط PCR برای تعیین این پلی مورفیسم ها بهینه شده، سپس پلی مورفیسم ژنی ذکر شده درDNA نمونه خون افراد گروه شاهد و مورد (که به روش salting out تخلیص شده) با این تکنیک آنالیز می شوند . در انتها میزان فراوانی خذف ژنی در دو گروه مقایسه می گردد و به بررسی اثر این پلی مورفیسم روی استعداد ابتلا به شکاف لب و/یا کام را می پردازیم. |
| روش تجزیه، تحليل و توصیف دادهها (نمونهاي از جدول توخالي ضميمه شود و روش هاي آماري مورد استفاده به طور كامل توضيح داده شود)(کیفی و کمی) | پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته ها در نرم افزار آماری SPSS وارد گشته و داده ها با استفاده از آزمون های آماری χ2 مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت.
توزیع فراوانی ژنوتیپی DHFR در گروه بیمار و کنترل P-value کنترل(%) بیمار(%) ژنوتیپ Ins/Ins Ins/Del Del/Del |
| ملاحظات اخلاقی | کدهای مصوب کمیته کشوری اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی:
1. هدف اصلی هر پژوهشباید ارتقای سلامت انسانها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد. 2. در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنیها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام میگیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزماییهای بالینی بر روی بیماران یا داوطلبهای سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است. انتخاب آزمودنیهای بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، بهنحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینهها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیضآمیز نباشد. 4. عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود. 5. قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنیها و تامین سلامت آنها انجام گیرد. 13. کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا میشود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانهی کتبی غیر ممکن یا قابل صرفنظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیتهی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیتهی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود. 14. اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامهی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیتهی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامهی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد. 19. عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچگونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه میشود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود. 20. در مواردی که آگاه کردن آزمودنی دربارهی جنبهای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاعرسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیتهی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاعرسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد. 26. هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوهی تحقق این امر ترجیحاً بهصورت پوشش بیمهای نامشروط باشد. 27. در پایان پژوهش، هر فردی که بهعنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که دربارهی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روشهایی که سودمندیشان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهرهمند شود. 29. نحوهی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنیها و مؤسسهی حمایت کنندهی پژوهش باشد. 30. گزارشها و مقالات حاصل از پژوهشهایی که مفاد این راهنما را نقض کردهاند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند. .31 روش پژوهش نباید با ارزشهای احتماعی، فرهنگی و دینی جامعه در تناقض باشد. |
| محدودیتهای اجرائی طرح و پیش بینی جهت حل آنها | • عدم همکاری بیماران و خانواده هایشان در روند نمونه گیری ،که با توضیح اهمیت پژوهش و آموزش صحیح میتوان آنرا تسهیل نمود .
• مطالعه بیماران دارای عارضه غیر سندرمیک می تواند در تعداد نمونه ها محدودیت ایجاد کند که با افزایش زمان اختصاص یافته جهت نمونه گیری می توان به تعداد نمونه واجد شرایط دست یافت . • مشکل تهیه مواد وامکان طولانی شدن زمان دریافت آنها |
| کلمات کلیدی | cleft lip – cleft palate, gene polymorphism, DHFR
شکاف لب و/یا شکاف- پلی مورفیسم ژنی-دی هیدروفولات ردوکتاز |
| فهرست منابع و مراجع | 1.Lee YH, Liao YF. Hard palate-repair technique and facial growth in patients with cleft lip and palate: a systematic review. Br J Oral Maxillofac Surg 2013.
2.Ha KM, Cleland H, Greensmith A, Chong D, Macgill K, Verhoeven A, et al. Submucous cleft palate: an often-missed diagnosis. J Craniofac Surg 2013;24: 878-85. 3.Carroll DJ, Padgitt NR, Liu M, Lander TA, Tibesar RJ, Sidman JD. The effect of cleft palate repair technique on hearing outcomes in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013;77: 1518-22. 4.ten Dam E, van der Heijden P, Korsten-Meijer AG, Goorhuis-Brouwer SM, van der Laan BF. Age of diagnosis and evaluation of consequences of submucous cleft palate. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013;77: 1019-24. 5.Wang BC, Hakimi M, Martin MC. Use of Two Cleft Lip and Palate Classification Systems by Nonsubspecialized Health Care Providers. Cleft Palate Craniofac J 2013. 6.Afrooz PN, Macisaac Z, Rottgers SA, Ford M, Grunwaldt LJ, Kumar AR. A Comparison of Speech Outcomes Using Radical Intravelar Veloplasty or Furlow Palatoplasty for the Treatment of Velopharyngeal Insufficiency Associated With Occult Submucous Cleft Palate. Ann Plast Surg 2013. 7.Mirfazeli A, Kaviany N, Hosseinpour KR, Golalipour MJ. Incidence of cleft lip and palate in gorgan - northern iran: an epidemiological study. Oman Med J 2012;27: 461-4. 8.Parle-McDermott A, Pangilinan F, Mills JL, Kirke PN, Gibney ER, Troendle J, et al. The 19-bp deletion polymorphism in intron-1 of dihydrofolate reductase (DHFR) may decrease rather than increase risk for spina bifida in the Irish population. Am J Med Genet A 2007;143A: 1174-80. 9.Johnson WG, Stenroos ES, Spychala JR, Chatkupt S, Ming SX, Buyske S. New 19 bp deletion polymorphism in intron-1 of dihydrofolate reductase (DHFR): a risk factor for spina bifida acting in mothers during pregnancy? Am J Med Genet A 2004;124A: 339-45. 10.Rush ET, Stevens JM, Sanger WG, Olney AH. Report of a patient with developmental delay, hearing loss, growth retardation, and cleft lip and palate and a deletion of 7q34-36.1: review of distal 7q deletions. Am J Med Genet A 2013;161A: 1726-32. 11.Hall BK, Precious DS. Cleft lip, nose, and palate: the nasal septum as the pacemaker for midfacial growth. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2013;115: 442-7. 12.Borzabadi-Farahani A, Gross J, Sanchez-Lara PA, Yen SL. An unusual accessory mandible and a submucosal cleft palate-a case report and review of the literature. Cleft Palate Craniofac J 2013;50: 369-75. 13.Ha P, Zhuge XQ, Zheng Q, Shi B, Gong CX, Wang Y. Behavioral pattern in Chinese school-aged children with cleft lip and palate. Asian Pac J Trop Med 2013;6: 162-6. 14.Bystroff C, Kraut J. Crystal structure of unliganded Escherichia coli dihydrofolate reductase. Ligand-induced conformational changes and cooperativity in binding. Biochemistry 1991;30: 2227-39. 15.Martinelli M, Girardi A, Cura F, Carinci F, Morselli PG, Scapoli L. Evidence of the involvement of the DHFR gene in nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. Eur J Med Genet 2014;57: 1-4. 16.Achatz MI, Olivier M, Le Calvez F, Martel-Planche G, Lopes A, Rossi BM, et al. The TP53 mutation, R337H, is associated with Li-Fraumeni and Li-Fraumeni-like syndromes in Brazilian families. Cancer Lett 2007;245: 96-102. |
| نام فایل | تاریخ درج فایل | اندازه فایل | دانلود |
|---|---|---|---|
| propozal form-F-Rafiqdoost-new..docx | 1392/08/15 | 127003 | دانلود |
| propozal form-F-Rafiqdoost-new. (1).docx | 1392/08/21 | 126408 | دانلود |
| ~$opozal form-F-Rafiqdoost-new. (2).docx | 1392/12/20 | 162 | دانلود |
| propozal form-F-Rafiqdoost-new..docx | 1392/08/15 | 127003 | دانلود |
| Comitee Akhlagh.docx | 1393/02/31 | 137724 | دانلود |
