بررسی پلی مورفیسم حذف و الحاق 19 جفت باز در ژن دوپامین هیدروکسیلاز در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی

Evaluation 19-bp ins/del polymorphism of dopamine-hydroxylase gene in patients with schizophrenia


چاپ صفحه 		پژوهان
صفحه نخست سامانه		 مجری و همکاران
مجری و همکاران		 اطلاعات تفضیلی
اطلاعات تفضیلی		 دانلود
دانلود 		علوم پزشکی زاهدان
علوم پزشکی زاهدان

مجریان:

کلمات کلیدی:

اطلاعات کلی طرح
hide/show

کد طرح 6457
عنوان فارسی طرح بررسی پلی مورفیسم حذف و الحاق 19 جفت باز در ژن دوپامین هیدروکسیلاز در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی
عنوان لاتین طرح Evaluation 19-bp ins/del polymorphism of dopamine-hydroxylase gene in patients with schizophrenia
نوع طرح
محل اجرای طرح
رسته مطالعاتی مورد شاهدی
دانشکده/مرکز دانشکده پزشکی زاهدان
زمان اجرا -روز

اطلاعات مجری و همکاران
hide/show

نام و نام‌خانوادگی سمت در طرح نوع همکاری درجه‌تحصیلی پست الکترونیک
سارا حسن علی پور شهرابادی دستیاری پزشکیsara.shahrabadi.h@gmail.com
محمد هاشمیمجری دوم دکترا - PHDmhd.hashemi@gmail.com
منصور شکیبامجری اول دکترای تخصصی mansoorshakiba@yahoo.com

اطلاعات تفضیلی
hide/show

عنوان متن
خلاصه طرح به فارسی بررسی پلی مورفیسم حذف و الحاق 19 جفت باز در ژن دوپامین هیدروکسیلاز در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی
خلاصه طرح به لاتینEvaluation 19-bp ins/del polymorphism of dopamine-hydroxylase gene in patients with schizophrenia
بيان مسئله تحقيق/اهمیت پژوهشاسکیزوفرنی یکی از عمده ترین اختلالات روان پزشکی است که قریب به یک درصد جمعیت انسانی به آن مبتلا هستند. هیچ کدام از طبقات اجتماعی از ابتلا به آن مصون نیستند. اکثر بیماران با سیری رو به تباهی نیاز به درمان و مراقبت دایمی پیدا می کنند.1و2این بیماری خود را به صورت دو دسته ازعلایم نشان می دهد: علائم مثبت شامل توهم، هذیان، افکار و رفتار آشفته و علائم منفی شامل عاطفه کند، فقر کلام، بی ارادگی و نقص در رفتار هدفمند، که از علل اصلی ناتوانی این بیماران محسوب می شود.3
شیوع دائمی آن بین 1 تا 9 درصد گزارش شده که قریب به دو سوم آنها نیاز به بستری داشته 4و تعدادی هم دچار بازگشت مکرر بیماری شده و مقاوم به درمان هستند.4و5 که این امر منجر به مزمن شدن بیماری آنهامی شود. شیوع اختلالات روانی اسکیزوفرنیا در ایران 6/0درصد گزارش شده است که با احتساب جمعیت 75 میلیونی ایران حدود 450 هزار نفر از این بیماری رنج می برند .7و6
حدود 10 تا20 درصد از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیای بستری در بیمارستانهای روانپزشکی دارای پیش آگهی خوب بیماری هستند و بیش از50 درصد بیماران دارای پیش آگهی بد هستند.8 بروز سالانه ی اسکیزوفرنی بین 5/0 تا 5 در 10000 نفر است.9
اسکیزوفرنی هزینه‌های جانی و مالی بسیاری دارد. اسکیزوفرنی به کاهش امید به زندگی از ۱۲ - ۱۵ سال منتج می‌شود، در درجه اول به دلیل به همراه داشتن چاقی، بی حرکتی در طول زندگی روزمره، وسیگار کشیدن، افزایش میزان خودکشی نقش کمتری را ایفا می‌کند.10این تفاوت‌ها در امید به زندگی بین سال‌های ۱۹۷۰ و ۱۹۹۰ افزایش یافته است.11و بین سال۱۹۹۰ و دهه اول قرن ۲۱ تغییر قابل ملاحظه‌ای در نظام سلامت با در دسترس بودن مراقبت‌های گسترده نداشته است.12
برآورد قابلیت به ارث بردن به دلیل مشکل بودن جدا کردن اثرات ژنتیکی و زیست محیطی متفاوت است.13 بزرگترین خطر برای پیشرفت اسکیزوفرنی داشتن یک فامیل درجه اول مبتلا به این بیماری می‌باشد (درصد خطر ۶٫۵٪ است)؛ بیش از ۴۰٪ از دوقلوهای همسان کسانی که مبتلا به اسکیزوفرنی هستند نیز تحت تأثیر قرار می‌گیرند این احتمال وجود دارد که بسیاری از ژن‌ها، آمیزشی از هر یک از اثر کوچک و ناشناخته انتقالی و ظاهری ناشناخته باشند.14 به نظر می‌رسد همپوشانی قابل توجهی در ژنتیک اسکیزوفرنی وجود دارد .یک تئوری به نقش ژن‌های دخیل در تکامل زبانی و طبیعت انسان اشاره دارد، اما تا به امروز چنین ایده‌هایی کمی بیش از ایده‌های نظری موجود در طبیعت به قوت خود باقی هستند.15و16کودک متولد شده از پدر و مادر مبتلا به اسکیزوفرنی شانسی برابر 46٪ در ابتلا به این اختلال دارا است.17
فرد مبتلا به اسکیزوفرنی ممکن است توهم ، هذیان و تفکر و بیان آشفته را تجربه کنند. همچنین ممکن است از دست دادن محدوده جریان اندیشه ، عدم انسجام کلمه به عنوان سالاد کلمات در موارد شدید رخ دهد. دوری گزینی اجتماعی، عدم توجه به لباس و بهداشت، و از دست دادن انگیزه و قضاوت در اسکیزوفرنی مشترک است.18
اغلب یک الگوی قابل مشاهده از مشکل عاطفی، به عنوان مثال عدم پاسخ به محرک وجود دارد. مشکلات در کار و حافظه بلند مدت، توجه، عملکرد اجرایی و سرعت پردازش نیز معمولا رخ می دهد.2حدود 30٪ تا 50٪ از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی نسبت به بیماری خود آگاهی ندارند، به عبارت دیگر، آنها شرایط خود و یا درمان آن را قبول نمی کند.19
یک نرخ خودکشی بیش از حد متوسط در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی موجود می‌باشد. این مهم ۱۰٪ ذکر شده است، اما اکثر تحلیل‌های مطالعاتی و آماری اخیر در یک تجدید نظر این میزان را ۴٫۹٪ برآورد کرده‌اند، که اغلب در دوران پس از شروع یا اولین زمان بستری شدن در بیمارستان اتفاق می‌افتد.20در اکثر مواقع بیش از (۲۰ تا ۴۰ درصد) حداقل یک بار اقدام به خودکشی می‌کنند. انواع مختلفی از عوامل خطر وجود دارد، از جمله جنس مذکر، افسردگی، و بهره هوشی بالا.21و22
اسکیزوفرنی پنج برابر مالتیپل اسکلروزیس، 6 برابر دیابت وابسته به انسولین و هشتاد برابر بیماری کره هانتینگتون مشاهده می شود.23 95 درصد تمام بیماران اسکیزوفرن دوره های طولانی عمر خود را با علائم این بیماری در گیر بوده و 50 درصد تخت های بیمارستانی را اشغال می کند.24 علایم بالینی اسکیزوفرنی به دلیل ایجاد ناتوانی ، شدت و تداوم آن، به زندگی شخصی خانوادگی و اجتماعی فرد آسیب می رساند.25
اختلال عملکرد سیستم دوپامینرژیک و همچنین اختلال در انتقال نوروترانسمیترهای نورآدرنرژیک مرکزی به عنوان مولفه کلیدی در فیزیوپاتولوژی اسکیزوفرنی گزارش شده است.26-28
DBH آنزیم کلیدی کاتالیز کننده تبدیل دوپامین به نوراپی نفرین در این نورون ها می باشد.30,29
دوپامین از اسید آمینه تیروزین مشتق می شود. تیروزین Saito K, Vaughn JE, Barber R, Roberts E, Thomas PE. Immunocytochemical localization of dopamine-beta-hydroxylase in rat locus coeruleus and hypothalamus. Brain Res. 1979 Feb 16;162(1):55-67.
30. Kemper CM, O'Connor DT, Westlund KN. Immunocytochemical localization of dopamine-beta-hydroxylase in neurons of the human brain stem. Neuroscience. 1987 Dec;23(3):981-9.
31. Fitzgerald, P. A. (2011). "Chapter 11. Adrenal Medulla and Paraganglia". In Gardner, D. G.; Shoback, D. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology (9th ed.). New York: McGraw-Hill. Retrieved October 26, 2011
32. Cubells JF, Sun X, Li W, Bonsall RW, McGrath JA, Avramopoulos D, et al. Linkage analysis of plasma dopamine beta-hydroxylase activity in families of patients with schizophrenia. Hum Genet. 2011 Nov;130(5):635-43
33. Wilson AF, Elston RC, Siervogel RM, Tran LD. Linkage of a gene regulating dopamine-beta-hydroxylase activity and the ABO blood group locus. Am J Hum Genet. 1988 Jan;42(1):160-6.
34. Cubells JF, Zabetian CP. Human genetics of plasma dopamine beta-hydroxylase activity: applications to research in psychiatry and neurology. Psychopharmacology (Berl). 2004 Aug;174(4):463-76.
35. Cubells JF, van Kammen DP, Kelley ME, Anderson GM, O'Connor DT, Price LH, et al. Dopamine beta-hydroxylase: two polymorphisms in linkage disequilibrium at the structural gene DBH associate with biochemical phenotypic variation. Hum Genet. 1998 May;102(5):533-40.
36. Perry SE, Summar ML, Phillips JA, 3rd, Robertson D. Linkage analysis of the human dopamine beta-hydroxylase gene. Genomics. 1991 Jun;10(2):493-5.
37. Williams HJ, Bray N, Murphy KC, Cardno AG, Jones LA, Owen MJ. No evidence for allelic association between schizophrenia and a functional variant of the human dopamine beta-hydroxylase gene (DBH). Am J Med Genet. 1999 Oct 15;88(5):557-9.
38. Yamamoto K, Cubells JF, Gelernter J, Benkelfat C, Lalonde P, Bloom D, et al. Dopamine beta-hydroxylase (DBH) gene and schizophrenia phenotypic variability: a genetic association study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003 Feb;117B(1):33-8.
39. Park JK, Kim JW, Lee HJ, Chung JH, Ha EY, Oh DJ, et al. Dopamine beta-hydroxylase gene polymorphisms and psychotic symptoms in schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 Oct 5;144B(7):944-5.
40 . Mutschler J, Abbruzzese E, Witt SH, Dirican G, Nieratschker V, Frank J, Grosshans M, Rietschel M, Kiefer F. (2012). "Functional polymorphism of the dopamine β-hydroxylase gene is associated with increased risk of disulfiram-induced adverse effects in alcohol-dependent patients.". Journal of Clinical Psychopharmacology 32 (4): 578–80.
41. Ella E, Sato N, Nishizawa D, Kageyama S, Yamada H, Kurabe N, et al. Association between dopamine beta hydroxylase rs5320 polymorphism and smoking behaviour in elderly Japanese. J Hum Genet. 2012 Jun;57(6):385-90.
42. Bhaduri N, Sinha S, Chattopadhyay A, Gangopadhyay PK, Singh M, Mukhopadhyay KK. Analysis of polymorphisms in the dopamine beta hydroxylase gene: association with attention deficit hyperactivity disorder in Indian children. Indian Pediatr. 2005 Feb;42(2):123-9.
43. Cubells JF, Sun X, Li W, Bonsall RW, McGrath JA, Avramopoulos D, et al. Linkage analysis of plasma dopamine beta-hydroxylase activity in families of patients with schizophrenia. Hum Genet. 2011 Nov;130(5):635-43.
44. Combarros O, Warden DR, Hammond N, Cortina-Borja M, Belbin O, Lehmann MG, et al. The dopamine beta-hydroxylase -1021C/T polymorphism is associated with the risk of Alzheimer's disease in the Epistasis Project. BMC Med Genet. 2010;11:162.
45. Cubells JF, Kranzler HR, McCance-Katz E, Anderson GM, Malison RT, Price LH, et al. A haplotype at the DBH locus, associated with low plasma dopamine beta-hydroxylase activity, also associates with cocaine-induced paranoia. Mol Psychiatry. 2000 Jan;5(1):56-63.
46. Togsverd M, Werge TM, Tanko LB, Bagger YZ, Qin GG, Hansen T, توسط تیروزین هیدروکسیلاز تغییر شکل می دهد تا DOPA را بسازد. این گام بسیار مهمی در شکل گیری دوپامین است و مرحله محدود کننده سرعت( rate limiting step) نامیده می شود. پس از آنDOPA دکربوکسیلاز برای تولید دوپامین دی اکسید کربن را از DOPA حذف می کند و سپس دوپامین به عنوان پیش ماده برای نوراپی نفرین و اپی نفرین عمل می کند.31
سطح پروتئین DBH قویا تحت کنترل ژنتیک می باشد و بین فعالیت پلاسمایی و فعالیت csf آن یک ارتباط واضح وجود دارد. 32,33
گرچه میزان فعالیت DBH در افراد مختلف متفاوت است اما این فعالیت در طول زمان ثابت می باشد و با میزان علایم یا درمان دارویی در بیماران اسکیزوفرنی تغییر نمی کند. 34
سطح پایین فعالیت DBH به عنوان یک مارکر بیولوژیک برای اسکیزوفرنی و سایر اختلالات روانی پیشنهاد شده است.35
ژن DBH انسانی در کروموزوم 9q34 متمرکز شده است.36 لوکوسDBH که پروتئین D H را کد می کند، لوکوس اصلی برای کنترل سطح پلاسمایی و نیز سطح CSF این پروتئین می باشد.
به طور ویژه انواع DBH-ins/Del با آسیب پذیری به علایم روان پریشی و همچنین تفاوت در فنوتیپ در اسکیزوفرنی و سایر اختلالات روانی مرتبط است.39-37
DBH در مسیر بیوسنتز کاتکول آمین است. نشان داده شده است DBH با تصمیم گیری و رفتارهای اعتیاد آور مانند الکل 40 و سیگار کشیدن 41 و اختلال بیش فعالی با کمبود توجه 42 همچنین با بیماری های عصبی مانند اسکیزوفرنی 43 آلزایمر ارتباط دارد.44
پلی مورفیسم حذف و الحاق 19 نوکلئوتید برای ژن DBH ارتباط قوی با فعالیت آنزیم DBH نشان داده است.45
مطالعات ارتباط بین انواع DBH-ins/del با عملکرد شناختی و افسردگی در زنان ساخورده را نیز نشان داده اند.46و47
در مطالعه Li Hui و همکاران افزایش واضح آللی و گوناگونی ژنوتیپ های DBH-ins/del در اپیزود اول اسکیزوفرنی نشان داده شد.48
مطالعات قبلی نشان می دهد که پلی مورفیسم حذف و الحاق 19 جفت باز در ژن DBH ، عملکردی است و حذف آللی DBH-ins/del ممکن است سطح DBH و فعالیت آنزیم در پلاسما و CSF را کاهش دهند.49و50
با توجه به شیوع بالای اختلال روانپزشکی اسکیزوفرنی در جامعه ، نبودن علت مشخص برای بروز این بیماری ، وجود نقش ژنتیک و عوامل ژنی به عنوان یکی از علل بیماری و اختلال عملکرد سیستم دوپامینرژیک به عنوان مولفه کلیدی در فیزیوپاتولوژی اسکیزوفرنی ، بر آن شدیم تا با بررسی و الحاق 19 جفت باز در ژن دوپامین هیدروکسیلاز در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی نقش این ژن و محصولات آن را در این بیماری ارزیابی کنیم.
et al. Cognitive performance in elderly women: significance of the 19bp insertion/deletion polymorphism in the 5' flank of the dopamine beta-hydroxylase gene, educational level, body fat measures, serum triglyceride, alcohol consumption and age. Int J Geriatr Psychiatry. 2007 Sep;22(9):883-9.
47. Togsverd M, Werge TM, Tanko LB, Bagger YZ, Hansen T, Qin G, et al. Association of a dopamine beta-hydroxylase gene variant with depression in elderly women possibly reflecting noradrenergic dysfunction. J Affect Disord. 2008 Feb;106(1-2):169-72.
48. Hui L, Zhang X, Huang XF, Han M, Fernandez F, Yu Y, et al. The dopamine b-hydroxylase 19 bp insertion/deletion polymorphism was associated with first-episode but not medicated chronic schizophrenia. J Psychiatr Res. 2012 Jun;46(6):733-7.
49. Tang YL, Epstein MP, Anderson GM, Zabetian CP, Cubells JF. Genotypic and haplotypic associations of the DBH gene with plasma dopamine beta-hydroxylase activity in African Americans. Eur J Hum Genet. 2007 Aug;15(8):878-83.
50. Zabetian CP, Anderson GM, Buxbaum SG, Elston RC, Ichinose H, Nagatsu T, et al. A quantitative-trait analysis of human plasma-dopamine beta-hydroxylase activity: evidence for a major functional polymorphism at the DBH locus. Am J Hum Genet. 2001 Feb;68(2):515-22.
سوالات و / یا فرضیات پژوهشحذف و الحاق 19 جفت باز در ژن دوپامین هیدروکسیلاز در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با افراد سالم متفاوت است
هدف کلی طرحبررسی حذف و الحاق 19 جفت باز در ژن دوپامین هیدروکسیلاز در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی
اهداف اختصاصیتعیین فراوانی حذف و الحاق 19جفت بازDBH در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی
تعیین فراوانی حذف و الحاق 19جفت بازDBH در افراد سالم
مقایسه فراوانی حذف و الحاق 19جفت بازDBH در افرااد سالم با مبتلایان به اسکیزوفرنی
-8 اهداف فرعی:
تعیین فراوانی حذف و الحاق 19جفت بازDBH در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با علائم مثبت
تعیین فراوانی حذف و الحاق 19جفت بازDBH در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با علائم منفی
مقایسه فراوانی حذف و الحاق 19جفت بازDBH در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با علائم مثبت با بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با علائم منفی
نوع مطالعهمورد - شاهدی
جامعه مورد مطالعه(معرفی مشارکت کنندگان)/ محیط پژوهش(معیارهای ورود و خروج ذکر شوند)بیماران شناخته شده با اختلال اسکیزوفرنی.بر اساس معیار های DSM-IV .
خروج : سوء مصرف مواد مخدر- اختلال ارگانیک
حجم نمونه و روش محاسبه آنکلیه بیماران اسکیزوفرنی بستری شده در بیمارستان بهاران زاهدان به تعداد حداقل 100 نفر و به همان تعداد افراد سالم
روش نمونه گیری(نحوه تخصیص تصادفی و همسانسازی در صورت لزوم ذکر شود)سرشماری از تمامی بیماران بستری بیمارستان بهاران که تشخیص اسکیزوفرنی برای آنها قطعی شده است.گروه کنترل نیز از افراد سالم مطالعه بررسی شیوع سندرم متابولیک در زاهدان انتخاب خواهند شد
روش و ابزار جمع آوري داده ها / صحت و استحکام داده ها (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود)فرم اطلاعاتی
روش اجرای طرح(با جزئیات بطور کامل شرح داده شود)این مطالعه از نوع مورد-شاهدی و هدف از آن بررسی حذف و الحاق 19 جفت باز در ژن دوپامین هیدروکسیلاز در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی می باشد. تشخیص اسکیزوفرنی بر اساس معیار های DSM-IV انجام می گیرد. ما بیمارانی را که یکی از همکاران متخصص روانپزشک یا خود اینجانب تشخیص اسکیزوفرنی می گذاریم، شخصاً مصاحبه می نمائیم و با توجه به ملاک های DSM-IV، تشخیص اسکیزوفرنی باشد، جهت تشخیص قطعی به یکی از متخصصین دیگر معرفی می گردند. درصورتیکه ایشان نیز همین تشخیص را بگذارند، تشخیص قطعی می شود.بیمارانی که مشکل ارگانیک تشخیص داده شده و یا سوء مصرف مواد مخدر داشته باشند از مطالعه حذف می شوند. از هربیمار مقدار 2 سی سی نمونه خون کامل در لوله های EDTAدارجهت انجام PCR دریافت می شود. سپس نمونه ها به یخچال 20- درجه انتقال داده می شوند و پس از کامل شدن حجم نمونه مورد نظر برای استخراج DNAوانجام PCR به مرکزتحقیقات سلولی -ملکولی انتقال داده می شوند.گروه کنترل نیز از افراد سالم مطالعه بررسی شیوع سندرم متابولیک در زاهدان انتخاب خواهند شد به طوری که از بستگان بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی نباشند و سابقه اختلال روانپزشکی در خانواده و خود فرد منفی باشد.
محصولات PCR (DBH- Del) یا (DBH- Ins) با پرایمر های طراحی شده در ژل آگارز و بوسله الکتروفورز جدا می شوند.
پس از انجام PCR نتایج آن ثبت و وارد نرم افزار آماری SPSSمی شوند و مورد تحلیل قرار می گیرند.
روش تجزیه، تحليل و توصیف داده‌ها (نمونه‌اي از جدول توخالي ضميمه شود و روش هاي آماري مورد استفاده به طور كامل توضيح داده شود)(کیفی و کمی)نتایج با استفاده از آزمون های توصیفی شامل فراوانی درصد و جداول و نمودارهار توصیف شده و با استفاده از نرم افزار spss ver20 و تست های آماری کای دو ، Odds ratio و آزمون دقیق فیشر تحلیل می شوند
ملاحظات اخلاقی کدهای 1،2،7،8،9،11،13،17،12،15،18 مصوب کمیته کشوری اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی رعایت می شود
محدودیتهای اجرائی طرح و پیش بینی جهت حل آنهاعدم همکاری بیماران
کلمات کلیدیSchizophrenia- DBH- polymorphism
فهرست منابع و مراجع1. Sadock BJ, Sadock VA. Schizophrenia. Synopsis of psychiatry; 8th ed. Philadelphia; Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 471-505.

2. Mueser KT, McGurk SR. Schizophrenia. Lancet. 2004; 363:2063–2072.

3. Horrobin DF. The membrane phospholipid hypothesis as a biochemical basis for the neurodevelopmental concept of schizophrenia. Schizophr Res. 1998; 30:193–208.

4. Stuart GW, Laraia MT. Principle and practice of psychiatric nursing. 8th ed. St. Louis: Elsevier, Mosby; 2005.

5. Fallahi Khoshknab M. Effect of recreational therapy on mental status of patients with chronic schizophrenia. Iranian J Psychiat Clin Psychol (IJPCP). 2007;13(3):232 7.

6. Noorbala A, Mohammad K, Bagheri Yazdi E, Yasemi M. Survey of mental health of adolescents and adults in Islamic republic of Iran. Hakim Res J. 2002;5(1):1-10. Persian.

7. Ranjbar F, Ghanbari B, Khaleghparast S, Manouchehri H, Nasiri N. The effects of discharge planning on insight, symptoms and hospitalization of Schizophrenia patients at Iran University of Medical Sciences Hospitals. Iranian J Psychiat Clin Psychol (IJPCP). 2011;7(1):53-9.

8. Gelder M, Myo R, Gelder J. Handbook of oxford psychiatry. 1st ed. London: Oxford Press; 2005.

9-Kaplan H. Sadok, B. Text Book of psychiatry. philadelphia: lippincott. william & wilkins .2005.

10. van Os J, Kapur S. Schizophrenia. Lancet. 2009 Aug 22;374(9690):635-45.
11. Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry. 2007 Oct;64(10):1123-31.
12. Chwastiak LA, Tek C. The unchanging mortality gap for people with schizophrenia. Lancet. 2009 Aug 22;374(9690):590-2.
13. O'Donovan MC, Williams NM, Owen MJ. Recent advances in the genetics of schizophrenia. Hum Mol Genet. 2003 Oct 15;12 Spec No 2:R125-33.
14. Picchioni MM, Murray RM. Schizophrenia. BMJ. 2007 Jul 14;335(7610):91-5.
15. Crow TJ. The 'big bang' theory of the origin of psychosis and the faculty of language. Schizophr Res. 2008 Jul;102(1-3):31-52.
16. Mueser KT, Jeste DV. Clinical Handbook of Schizophrenia. New York: Guilford Press; 2008.ISBN 1593856520. p. 22–23
17. Schacter, Daniel L. (2011). Psychology Ed. 2. 41 Madison Avenue New York, NY 10010: Worth Publishers. p. 578.ISBN 1–4292–3719–8.
18. Brunet-Gouet E, Decety J. Social brain dysfunctions in schizophrenia: a review of neuroimaging studies. Psychiatry Res. 2006 Dec 1;148(2-3):75-92.
19. Baier M. Insight in schizophrenia: a review. Curr Psychiatry Rep. 2010 Aug;12(4):356-61.
20. Palmer BA, Pankratz VS, Bostwick JM. The lifetime risk of suicide in schizophrenia: a reexamination. Arch Gen Psychiatry. 2005 Mar;62(3):247-53.
21. Carlborg A, Winnerback K, Jonsson EG, Jokinen J, Nordstrom P. Suicide in schizophrenia. Expert Rev Neurother. 2010 Jul;10(7):1153-64.
22. American Psychiatric Association. Task Force on DSM-IV. (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub. ISBN 9780890420256. p. 304

23-Stuart G. Laraia M. Psychiatric nursing. St. louis: Mosby. 2005.

24-Rossler W & etal.patients with severe mental illness: amost difficult to-treat patients population. 2006.113. pp: 7-8.

25-Elder R, Evans K. Nizette D. Psychiatric and mental Health nursing. St.louis: Mosby. Inc. 2005.

26. Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry. 1991 Nov;148(11):1474-86.
27. Klimek V, Rajkowska G, Luker SN, Dilley G, Meltzer HY, Overholser JC, et al. Brain noradrenergic receptors in major depression and schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 1999 Jul;21(1):69-81.
28. Gu Q. Neuromodulatory transmitter systems in the cortex and their role in cortical plasticity. Neuroscience. 2002;111(4):815-35.
29. Cimarusti DL,

پیوست ها
hide/show

نام فایل تاریخ درج فایل اندازه فایل دانلود
photo.JPG1392/11/08783436دانلود
20140128.jpg1392/11/08548800دانلود
-uploads-133_301_rezayatname-komite-akhlagh.docx1392/11/0860201دانلود
1744-859X-12-32.pdf1392/11/08846069دانلود
J. Biol. Chem.-2006-Klinman-3013-6.pdf1392/11/08751758دانلود
SPRT2013-321725.pdf1392/11/08606006دانلود
metodologhy.docx1392/12/14118624دانلود
eslahat shora.docx1392/12/27119493دانلود
nahaee.docx1393/01/20122057دانلود