بررسی نقش محافظتی L-Arginine در کاهش نفروتوکسیسیتی ناشی از جنتامایسین در مدل حیوانی نر وماده

The effect of l-arginin in reduction of gentamicin nephrotoxicity in male and female rats


چاپ صفحه 		پژوهان
صفحه نخست سامانه		 مجری و همکاران
مجری و همکاران		 اطلاعات تفضیلی
اطلاعات تفضیلی		 دانلود
دانلود 		علوم پزشکی زاهدان
علوم پزشکی زاهدان

مجریان: طاهره صفری , سعیده میری

کلمات کلیدی:

اطلاعات کلی طرح
hide/show

کد طرح 6965
عنوان فارسی طرح بررسی نقش محافظتی L-Arginine در کاهش نفروتوکسیسیتی ناشی از جنتامایسین در مدل حیوانی نر وماده
عنوان لاتین طرح The effect of l-arginin in reduction of gentamicin nephrotoxicity in male and female rats
نوع طرح
محل اجرای طرح مدیریت توسعه فناوری سلامت
رسته مطالعاتی تحلیلی(مطالعه کمی)
دانشکده/مرکز دانشکده پزشکی زاهدان
زمان اجرا -روز

اطلاعات مجری و همکاران
hide/show

نام و نام‌خانوادگی سمت در طرح نوع همکاری درجه‌تحصیلی پست الکترونیک
طاهره صفریاستاد راهنمای اول پایان نامه دانشجوییهمکاری در اجرای طرحدکترای تخصصی tahereh_safari@yahoo.com
سعیده میریمجریدانشجوکارشناسی ارشدsaeidemiri@yahoo.com
غلامرضا کمیلیاستاد راهنمای دوم پایان نامه دانشجوییهمکاری در اجرای طرحمتخصصrkomeili@gmail.com

اطلاعات تفضیلی
hide/show

عنوان متن
خلاصه طرح به فارسی بررسی نقش محافظتی L-Arginine در کاهش نفروتوکسیسیتی ناشی از جنتامایسین در مدل حیوانی نر وماده
خلاصه طرح به لاتینThe effect of l-arginin in reduction of gentamicin nephrotoxicity in male and female rats
بيان مسئله تحقيق/اهمیت پژوهشجنتامایسین به عنوان یک آنتی بیوتیک وسیع طیف برای درمان اکثر عفونت های تهدید کننده حیات استفاده می شود .این دارو اثر باکتری کشی قویی بر باکتری های گرم منفی دارد و به عنوان اولین خط درمان برای عفونت های مختلف در کیلینیک استفاده می شود . 30 درصد افرادی که بیشتر از 7 روز از این دارو استفاده می کنند نفروتوکسیسیته ( مسمومیت کلیوی ) را نشان می دهند که توسط علائمی مثل افزایش کراتینین و BUN سرم ، کاهش جریان خون کلیه و فیلتراسیون گلومرولی و کاهش حجم ادرار مشخص شده و توسط مکانیسم های مختلفی در توبول های کلیوی ایجاد می شود . مصرف این دارو به دلیل عوارض جانبی زیاد بویژه کلیه محدود شده است. مطالعات انجام شده نشان داده اند که استفاده از این آنتی بیوتیک به عنوان یکی از علل شایع نارسایی حاد کلیوی حدود 10 تا 20 درصد موارد ابتلا را به خود اختصاص داده است(.
یکی از مکانیسم های مطرح در ایجاد آسیب کلیه توسط جنتامایسین استرس اکسیداتیو است. جنتامایسین موجب افزایش تولید آنیون سوپراکسید ،پر اکسید هیدروژن و رادیکال هیدروکسیل توسط میتوکندری های کلیه می شود.رادیکال های آزاد موجب پراکسیداسیون فسفولیپید های غشایی، شکسته شدن زنجیره DNA و دناتوره شدن پروتئین ها می گردد. شناخته شده ترین آسیب بیولوژیک متابولیت های فعال اکسیژن ،واکنش آن ها با لیپید های اشباع نشده و در نتیجه پراکسیداسون آن ها می باشد.این اثرات موجب تغییرات سیالیت غشا شده و در نتیجه غشا نسبت به مولکول هایی حتی به بزرگی آنزیم ها قابل نفود می گردد. از طرف دیگر مشخص شده است این دارو با مهار فسفولیپاز A و C موجب فسفولیپیدوز لیزوزومی و آسیب به غشاء سلولهای توبول پروگزیمال می شود . استفاده از این دارو در رات یک مدل عالی نارسایی حاد کلیه را ایجاد می کند . در pH مایعات بدن جنتامایسین به شکل بار دار و محلول در آب است و به راحتی قادر به عبور از غشاء های بیولوژیکی می باشد . نفروتوکسیسیتی ناشی از این دارو مربوط به تجمع اختصاصی آن در کورتکس کلیه می باشد . این دارو از طریق غشاء گلومرول فیلتره شده و توسط روند پینوسیتوز در توبول پروگزیمال به دام می افتد و با رهایی متابولیت های فعال اکسیژن موجب آسیب به کلیه می شود .
به منظور پیشگیری از عوارض این دارو بخصوص آسیب ناشی از رادیکال های آزاد اکسیژن و درنتیجه کاهش سمیت کلیوی ناشی از جنتامایسین ، از مواد آنتی اکسیدان مختلفی استفاده شده است.
اثر ال-آرژنین بر نفرو توکسیسیتی ناشی از جنتامایسین :
افزایش اندوتلین و فعال شدن فید بک توبولی گلومرولی و افزایش مقاومت عروق کلیوی از جمله ی مکانیسم های احتمالی ایجاد سمیت کلیوی ناشی از جنتامایسین است. از طرف دیگر شواهد اخیر نشان می دهد که NO (نیتریک اکساید )تولید شده توسط eNOs (endothelial nitric oxide synthesis )سمیت کلیوی را کاهش می دهد و موجب برگشت عملکرد وهمو دینامیک کلیه می شود.
نتایج آزمایشات انجام شده برای تعین ایزوفرم NOکه به عنوان وازودیلاتور گلومرولی تحت شرایط استرس اکسیداکتیو در نفروتوکسیسیته نقش غالب را بر عهده دارد حاکی از این است که استفاده از L –arginin و کالیکرئین(1) ، داروهایی که موجب افزایش قطر عروق خونی می شوند،می تواند نفروتوکسیسیته ناشی از جنتامایسین را به حداقل برساند. NO نقش عمده ای در افزایش قطر عروق خونی بعهده دارد .برای افزایش تولید NO در بدن می توان از endogenous nitric oxide donor ها استفاده کرد.این مواد بعد از ورود به بدن تولید NO را افزایش می دهند.یکی از این تولید کننده های NO،L-arginine است.که بعد از وارد شدن به بدن تحت تاثیر آنزیم NOs، NO آزاد می کند که موجب فعال شدن گوانیلیل سیکلاز و در نتیجه افزایش cGMPمی شود و cGMPطی یکسری واکنش ها که به درستی مشخص نیستند مانع از فسفریلاسیون زنجیره سبک میوزین و واکنش آن با رشته اکتین شده در نتیجه عروق خونی شل و جریان خون ورودی به کلیه افزایش می یابد(5).بنابراین به نظر می رسد که L-arginine می تواند عوارض جنتامایسین بر کلیه را کاهش داد.
در مطالعه ای دیگر کدخدایی وهمکاران گزارش کرده اند مسیر ال-آرژنین – نیتریک اکساید در سمیت کلیوی ناشی از جنتامایسین اثر محافظتی داشته و از کاهش GFR ناشی از جنتامایسین جلوگیری کرده است.

تاثیر جنسیت در پیشرفت بیماری مزمن کلیوی:
مطالعات نشان می دهد که میزان شیوع و پیشرفت بیماری های کلیوی میان زنان و مردان متفاوت است.این نظریه وجود دارد که استروژن اثر حفاظتی روی کلیه دارد و تستوسترون باعث آسیب کلیوی می شود . تفاوت در میزان آسیب کلیوی میان زنان و مردان نشان می دهد که فاکتورهای مربوط به بیماری های کلیوی در دو جنس متفاوت است .بیماری کلیوی حاد در مردان با سرعت بیشتری پیشروی می کند که این احتمالاً مربوط به اختلافات جنسیتی در ساختار گلومرولی، وضعیت همودینامیک فعالیت سیتوکین های موضعی ، بیان ژن و یا تاثیر هورمون های جنسی روی سلول های کلیه می باشد .تفاوت های جنسیتی در آسیب پذیری کلیه به ویژه در رات در مقابل نفروپاتی و یا سرطان بیان شده است .گزارش شده است که آنتی بیوتیک سیکلاسیلین باعث ایجاد نفروپاتی در رات های نر می شود اما در رات های ماده عوارض ناشی از این آنتی بیوتیک دیده نشد.
از طرف دیگر مشخص شده است که آزاد سازی NO از سلول های اندوتلیال تحت تاثیر هورمون های جنسی است به گونه ای که هورمون های مختلف زنانه با عث افزایش ترشح NO و هورمون های مردانه باعث کاهش ترشح آن می شود.نقش NO در پاتوفیزیولوژی آسیب کلیوی حاد مورد بحث استمطالعات انجام شده توسط بیدکوش نشان داده که مهار NOs توسط L-NAME به عنوان بلوک کننده رقابتی آنزیم NOs در رت هایی که جنتامایسین دریافت کرده اند باعث افزایش اوره،کراتینین،و کاهش جریان خون وGFR کلیه می شود و تیمار رت ها با L-arginine به عنوان دهنده نیتریک اکساید موجب کاهش سطح اوره وکراتینین سرم شده و بنابراین موجب کاهش نفروتوکسیسیتی ناشی از جنتامایسین شده است .

ضرورت انجام کار:
به نظر می رسدL-arginine در رهایی NO در دوجنس اثرات متفاوتی داشته باشد و از طرفی چون مشخص شده است که این ترکیب در جلوگیری از نفروتوکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین در دو جنس نر و ماده متفاوت عمل می کند. لذا ما برآن شدیم تا تاثیر L-arginine به عنوان پیش ساز NO را در مسمومیت کلیوی ناشی از جنتامایسین در دو جنس نر و ماده بررسی کنیم به امید اینکه بتوانیم تفاوت در میزان حساسیت دو جنس نسبت به ال-آرژنین را در یابیم و با استفاده از دوز مناسب ال-آرژنین و جنتامایسین با توجه به جنسیت، میزان بهبودی ناشی از جنتامایسین را به حداکثر و اثرت سوء آن را به حداقل برسانیم.
سوالات و / یا فرضیات پژوهش1- میزان سطح سرمی BUN در گروه های مورد و شاهد و همچنین در گروه های نر و ماد ه متفاوت است.
2- میزان سطح سرمی Cr در گروه های مورد و شاهد و همچنین در گروه های نر و ماد ه متفاوت است.
3- میزان سطح سرمی نیتریک اکسید در گروه های مورد و شاهد و همچنین در گروه های نر و ماد ه متفاوت است.
4- میزان آسیب دیدگی بافت کلیه (توبول ها و سلول توبولی) در پایان مطالعه در گروه های مورد و شاهد و همچنین در گروه های نر و ماد ه متفاوت است.
5-میزان سطح سرمی SOD در پایان مطالعه در گروه های مورد و شاهد و همچنین در گروه های نر و ماد ه متفاوت است .
6-میزان سطح سرمی MDA در پایان مطالعه در گروه های مورد و شاهد و همچنین در گروه های نر و ماد ه متفاوت است
هدف کلی طرحبررسی اثر محافظتی L-arginine در مسمویت کلیوی ناشی از جنتامایسین در دو جنس نر وماده
اهداف اختصاصیتعیین میزان سطح سرمی نیتریک اکساید در پایان مطالعه در گروه های شاهد ومورد همچنین در گروه های نر و ماد ه
تعیین میزان سطح سرمی کراتینین در پایان مطالعه در گروه های مورد وشاهد همچنین در گروه های نر و ماد ه
تعیین میزان سطح سرمی BUN در پایان مطالعه در گروه های مورد وشاهد همچنین در گروه های نر و ماد ه
تعیین میزان غلظت آنزیم SOD در پایان مطالعه در گروه های مورد وشاهد همچنین در گروه های نر و ماد ه
تعیین میزان غلظت آنزیم MDA در پایان مطالعه در گروه های مورد وشاهد همچنین در گروه های نر و ماد ه
تعیین میزان تغییرات بافتی کلیه (غشا گلومرول وتوبول ها) در پایان مطالعه در گروه های مورد وشاهد همچنین در گروه های نر و ماده
سازمانها، مراکز و موسسات و سایر بهره برداران بالقوه دستاوردهای طرحدانشگاه ها ومراکز تحقیقاتی
تعریف واژه های تخصصینفروتوکسیسیتی: نتیجه کاهش ناگهانی عملکرد گلومرول کلیه است که با علایمی مثل افزایشCr , BUN سرم و کاهش میزان جریان خون کلیه و GFR مشخص می شود.
جنتامایسین: آنتی بیوتیک آمینو گلیکوزیدی در درمان عفونت ادراری
ال-آرژنین: یک آلفا آمینو اسید،فرم ال آن از 20 آمینو اسید طبیعی بدن است که پیش ساز NO می باشد.
نوع مطالعهمداخله ای و تجربی
جامعه مورد مطالعه(معرفی مشارکت کنندگان)/ محیط پژوهش(معیارهای ورود و خروج ذکر شوند)موش صحرایی نر وماده
سن 7-9 هفته
نر ها در محدوده وزنی 180-220 و ماده ها در محدوده وزنی 160-200از نژاد: ویستار
حجم نمونه و روش محاسبه آن8 گروه موش صحرایی 8 تایی بر اساس مطالعات قبلی
روش نمونه گیری(نحوه تخصیص تصادفی و همسانسازی در صورت لزوم ذکر شود)انتخاب 64 سر حیوان با توجه به ملاک های مورد مطالعه صورت گرفته و قرار گرفتن حیوانات در 8 گروه به صورت تصادفی می باشد.
روش و ابزار جمع آوري داده ها / صحت و استحکام داده ها (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود)میزان آسیب بافت NO SOD MDA Cr BUN وزن نهایی وزن اولیه ردیف گروه ها
1 گروه1:
رات ماده دریافت کننده ال-آرژنین و جنتامایسین
2
3
4
5
6
7
8
9 گروه2:
رات نر دریافت کننده ال-آرژنین وجنتامایسین
10
11
12
13
14
15
16
17 گروه3:
رات های ماده دریافت کننده ال-آرژنین
18
19
20
21
22
23
24
25 گروه4: رات های نر دریافت کننده ال-آرژنین
26
27
28
29
30
31
32
33 گروه5: رات های ماده دریافت کننده جنتامایسین
34
35
36
37
38
39
40
41 گروه6: رات های نر دریافت کننده جنتامایسین
42
43
44
45
46
47
48
49 گروه7: رات های ماده دریافت کننده سالین
50
51
52
53
54
55
56
57 گروه8: رات های نر دریافت کننده سالین
58
59
60
61
62
63
64
روش اجرای طرح(با جزئیات بطور کامل شرح داده شود)تعداد64 رات از نژاد ویستار با دو جنس نر(در محدوده وزنی220-180 گرم) و ماده (در محدوده وزنی 200-160 گرم) به طور تصادفی انتخاب می شوند. و حیوانات یک هفته قبل از شروع آزمایش ،در اتاق کنترل با دمای 2± 22 درجه سانتی گراد با تهویه مناسب و رطوبت 50-65 درصد وسیکل نوری 12 ساعت تاریکی و 12 ساعت روشنایی با دسترس آزاد به آب وغذا در قفسه مناسب نگه داری خواهند شد(4).
معیار پایانی قسمت آزمایش طرح زمانی قلمداد می شود که در هشت گروه آزمایش که توضیح داده خواهد شد حداقل در هر گرده پنج تا شش آزمایش موفق انجام شده باشد.
حیوانات به شرح زیر در 8 گروه 8تایی تحت آزمایش قرار خواهند گرفت:
گروه1: رات های ماده دریافت کننده ال-آرژنین (mg/kg/day;i.p 150 ) و جنتامایسین(mg/kg/day;i.p 80 )
گروه2: رات های نر دریافت کننده ال-آرژنین ( mg/kg/day;i.p 150 ) و جنتامایسین(mg/kg/day;i.p 80)
گروه3: رات های ماده دریافت کننده جنتامایسین(mg/kg/day;i.p 80 )
گروه4: رات های نر دریافت کننده جنتامایسین(mg/kg/day;i.p 80 )
گروه5: رات های ماده دریافت کننده ال-آرژنین (mg/kg/day;i.p 150 (
گروه6: رات های نر دریافت کننده ال-آرژنین (mg/kg/day;i.p 150 (
گروه7: رات های ماده دریافت کننده سالین تا پایان آزمایش
گروه8: رات های نر دریافت کننده سالین تا پایان آزمایش

ب: مداخلات داروئی:
نه روز پس از مداخلات داروئی ( تزریق روزانه داروها) حیوانات با کتامین بیهوش و نمونه خونی از قلب جهت اندازه گیری های پارامتر های مورد نظر انجام خواهد شد. سپس حیوانات با دوز زیاد بیهوشی کشته شده و کلیه آن ها جهت ارزیابی آسیب کلیوی از بدن خارج و در فرمالین قرار می گیرد(4). و در نهایت رحم وبیضه از بدن حیوانات جداشده و وزن آنها محاسبه خواهد شد.
سطح سرمی BUN - Crو با استفاده از روش های جاری آزمایشگاهی ، و سطح سرمی نیتریک اکسید با استفاده از کیت الیزا (شرکت Promega آمریکا) سطح سرمی SOD و MDA اندازه گیری خواهد شد.
برای ارزیابی پاتولوژی برای بافت کلیه رنگ آمیزی اختصاصی برای رویت آسیب بافتی در غشاء گلومرول (GBM ) و توبول های کلیوی (شامل سلول و TBM ) انجام می شود. آسیب بافتی کلیوی به شرح زیر نمره دهی می شود که بصورت دو سو کور توسط پاتولوژیست انجام می گردد.
نمره صفر : بدون آسیب
نمره یک: آسیب خفیف که قسمت بسیارکمی از بافت گرفتار باشد (تا 20% سطح بافت )
نمره دو: آسیب کم که قسمت کمی از بافت گرفتار باشد (تا 40% سطح بافت )
نمره سه: آسیب متوسط که قسمت زیادی از بافت گرفتار باشد (تا60% سطح بافت )
نمره چهار: آسیب زیاد که قسمت اعظم بافت گرفتار باشد (تا 80% سطح بافت)
نمره پنج: آسیب بسیار زیاد که تمامی بافت گرفتار باشد (تا 100% سطح بافت)
روش تجزیه، تحليل و توصیف داده‌ها (نمونه‌اي از جدول توخالي ضميمه شود و روش هاي آماري مورد استفاده به طور كامل توضيح داده شود)(کیفی و کمی)داده ها توسط نرم افزار SPSS ورژن17 مورد بررسی قرار خواهد گرفت. برای آنالیز داده های مربوط به نیتریک اکسید ، BUN - Cr ،........و مقایسه بین گروه ها از آنالیز واریانس و برای مقایسه نتایج آسیب شناسی از آزمون کروسکال والیس و من - ویتنی استفاده خواهد شد.
ملاحظات اخلاقی در طول مطالعه بر اساس پروتوکل کار با حیوانات آزمایشگاهی رفتار شده وانجام کار به تایید کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی زاهدان خواهد رسید،وهمچنین چک لیست کار با حیوانات آزمایشگاهی معدب وزارت متبوعه تکمیل وپیوست می شود.
محدودیتهای اجرائی طرح و پیش بینی جهت حل آنهامحدودیت زمانی- با توجه به شرایط تحریم ایجاد مشکل در تهیه کیت یا مواد خارجی احتمالی مورد نیاز
کلمات کلیدیجنتامایسین،ال-آرژنین،نفرو توکسیسیتی، موش صحرایی
فهرست منابع و مراجع1Murakami H, Yayama K, Chao L, Chao J.
Human kallikrein gene delivery protects against gentamycin-induced nephrotoxicity in rats.
Kidney Int. 1998 May;53(5):1305-13.

2- دکتر مهری کدخدایی،رعنا غزنوی،حسین خواستار-پیشگیری از تغییرات ساختمانی وعملکردی کلیه به وسیله نیتریک اکساید در نفروتوکسیسیتی ناشی از جنتامایسین در موش صحرایی-پژوهنده(مجله پزوهشی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی)-سال9،شماره 42،صفحات 327-332،بهمن واسفند 1389

3- J P Morin, G Viotte, A Vandewalle, F Van Hoof, P Tulkens and J P Fillastre Gentamicin-induced nephrotoxicity: A cell biology. Kidney International (1980) 18, 583–590; doi:10.1038/ki.1980.176
4- Arash Bidadkosh, Amin Derakhshanfar, Amir, Mahmoud Rastegar, Saleh Yazdani, Antioxidant preserving effects of L-arginine at reducing the hemodynamic toxicity of gentamicin-induced rat nephrotoxicity: pathological and biochemical findings. Comparative Clinical Pathology 01/2013; DOI:10.1007/s00580-011-1359-4
5- Samira Saleh1 and Ebtehal El-Demerdash.Protective Effects of L-Arginine against Cisplatin-InducedRenal Oxidative Stress and Toxicity: Role of Nitric Oxide. (Received December 17, 2004; Accepted February 18, 2005
6- Brown WW, Sandberg K. Introduction: gender and kidney disease.Adv Ren Replace Ther. 2003, 10, 1-2
7-Iseki K, Ikemiya Y, Fukiyama K. Risk factors of end-stage renal disease and serum creatinine in a community-based mass screening. Kidney Int.1997, 51, 850-854.
8-Simon P, Ramee MP, Autuly V, Laruelle E, Charasse C, Cam G, Ang KS. Epidemiology of primary glomerular disease in a French region: variations according to period and age. Kidney Int, 1994, 46, 1192-1198.
9-Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR. Effect of gender on the progression of nondiabetic renal disease a meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2000, 11, 319-329.
10-Metcalfe PD, Meldrum KK. Sex differences and the role of sex steroids in renal injery. J Urol, 2006, 76, 15-21.
11-Park KM, Kim JI, Ahn Y, Bonventre AJ , Bonventre JV. Testosterone is responsible for enhanced susceptibility of males to ischemic renal injery. J Biol Chem, 2004, 279, 52282-52289.
12-Verzola D, Gandolfo MT, Salvatore F, Villaggio B, Gianiorio F, Traverso P, Deferrari G, Garibotto G. Testosterone promotes apoptotic damage in human renal tubular cells. Kidney Int, 2004, 65, 1252-1261.
13-Sakhuja V, Kohli HS. End-stage renal disease in India and Pakistan: incidence, causes, and management. Ethn Dis. 2006 ,16, 20-23.
14-lOCATELLI F, dEL vECCHIO L, pOZZONI P. clinical benefits of slowing the progression of renal failure. kidney international, 2005, 68, s152–s156.
15-Silbiger SR, Neugarten J. The impact of gender on the progression of chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1995 ,25,515-33.
16-Silbiger SR, Neugarten J. The role of gender in the progression of renal disease. Adv Ren Replace Ther. 2003 ,10,3-14.
17- Lu H, Klaassen c, Gender Differences in mRNA Expression of ATP-Binding Cassette Efflux and Bile Acid Transporters in Kidney, Liver, and Intestine of 5/6 Nephrectomized Rats . Drug Metab Dispos, 2008,36, 16-23.
18- Walter E. Tucker, Jr. , Frank W. Janssen, H. P. K. Agersborg, Jr. , Emily M. Young and Hans W. Ruelius.Sex and species-related nephropaty of 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido) penicillanic acid (cyclacillin) and its relationship to the metabolic disposition of the drug.1947,Toxical. Appl. Pharmacol. 29, 1-18.

19-Calderone V1, Baragatti B, Breschi MC, Nieri P, Martinotti E.
Hormonal influence on the release of endothelial nitric oxide: gender-related dimorphic sensitivity of rat aorta for noradrenaline. J Pharm Pharmacol. 2002 Apr;54(4):523-8
20 Fatemeh Eshraghi-Jazi, Mehdi Nematbakhsh, Hamid Nasri, Ardeshir Talebi, Maryam Haghighi, Zahra Pezeshki, Tahereh Safari, and Farzaneh Ashrafi. The protective role of endogenous nitric oxide donor (L-arginine) in cisplatin-induced nephrotoxicity: Gender related differences in rat model
J Res Med Sci. Nov 2011; 16(11): 1389–1396 PMCID:
Copyright : Journal of Research in Medical Sciences

پیوست ها
hide/show

نام فایل تاریخ درج فایل اندازه فایل دانلود
porposal1.doc1393/04/09389632دانلود
20140630_135223_001.jpg1393/04/09459307دانلود
20140630_135223_002.jpg1393/04/09674308دانلود
20140630_135223_003.jpg1393/04/09538349دانلود
20140630_135223_004.jpg1393/04/09426027دانلود
319.pdf1393/04/0985099دانلود
j.1742-7843.2005.pto_114.x.pdf1393/04/09272207دانلود
ki1980176a.pdf1393/04/09718133دانلود
proposal-eslah shode.doc1393/04/22389632دانلود
nahaee.docx1393/04/31110092دانلود