بررسی ارتباط بیومارکر سوپار (SuPAr-Solube urokinase Plasminogen Activator receptor) و نسبت فیلتراسیون گلومرولی (GFR) در بیماران نارسایی مزمن کلیه

بیماری کلیوی مزمن یا  CKD  وضعیتی است که با کاهش تدریجی، پیش رونده و غیرقابل برگشت فعالیت کلیه شناخته می شود(1). CKD در جهان به عنوان یک خطر بزرگ سلامتی شناخته می شود که 10 تا 16 درصد از جمعیت بزرگسال آسیا، استرالیا، اروپا و شمال آمریکا را مبتلا کرده است(2-3). اپیدمی جهانی این بیماری حدود 600 میلیون نفر را تحت تاثیر قرار داده است(4). در پاتوفیزیولوژی آن فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین(RAS)  نقش مهمی ایفا می کند، فعال شدن RAS باعث فعال شدن  ROSمی شود که سبب آسیب کلیه می شود(5). در CKD  توکسین های اوره ای، هایپوتیروئیدیسم و کمبود پروتئین klotho باعث آسیب اندوتلیال و کلسیفیکاسیون عروقی می شود(6). فیبروز کلیه هم یکی از ویژگی های همه ی انواع CKD بوده (7-8) که به دلیل تجمع پروتئین های ماتریکس خارج سلولی در کلیه می باشد (5) و تولید این ماتریکس خارج سلولی باعث به هم خوردن ساختار کلیه می شود(9). یافته های غیر عادی که در زمینه ی CKD در ساختار و عملکرد کلیه وجود دارند شامل کاهش GFR (<60 ml/min/1.73m2)  یا شواهدی از یک یا تعداد بیشتری از مارکرهای آسیب کلیوی (آلبومینوری، اختلالات سدیمان ادراری ، الکترولیتی و یا اختلالاتی که توسط بافت شناسی یا تصویربرداری بدست می آید( می باشد(10). بیماران CKD باید از عوامل خطر موثر در بروز و پیشرفت بیماری مثل سیگار کشیدن، الکل و چاقی اجتناب کنند و همچنین فشار خون بالا و دیابت قندی را کنترل نمایند(11).CKD   بر اساس  eGFR به 5 مرحله تقسیم میشود (12) و طبق تعریف WHO  کسانی که در مرحله ی 5 ام قرار دارند بیماران مرحله نهایی بیماری کلیه یا ESR   هستند که GFR  آنها زیر 15می باشد(1). بسیاری از موارد CKD به سمت ESRD پیشرفت خواهند داشت و نیازمند دیالیز ویا پیوند کلیه برای بقا خواهند بود و تعدادی هم با وجودآن که داروهای ضد فشار خون و دارو های کاهش سطح قند خون دریافت می کنند درنهایت تسلیم عوارض قلبی و عروقی مرتبط می شوند(13-14). بقای کوتاه مدت در CKD کیفیت باقی مانده زندگی این بیماران را کاهش می دهد و در مناطقی از دنیا که درمان با پیوند کلیه در دسترس نیست به منزله حکم مرگ است. متاسفانه آلبومینوری و کاهش عملکرد کلیه تنها بعد از آسیب قابل توجهی در کلیه نمایان می شود، بنابراین نیاز به شناسایی بیومارکر های جدیدی بوده تا در حالی که هنوز عملکرد کلیه به خوبی حفظ شده است، بتوانند با دقت خطر ابتلا به بیماری مزمن کلیه را تعیین کنند و بسیار محتمل است که باشناسایی این بیومارکرها تداخلات پزشکی بتواند پیشرفت بیماری را کم کرده و یا از پیشرفت بیماری جلوگیری کند(15).
 این فرض معقول است که نقش SuPAr  در بیماری های کلیوی و پروتئینوری بسیار مهم است و دیده شده که به عنوان یک علت بیماری زا در بیماری گلومرولی نوع فوکال سگمنتال گلومرولواسکلروزیس(FSGS) ایفای نقش می کند(16). 
پیش ازین توصیف شده بود که uPAr  در پودوسیت ها بیان شده وممکن است یک اثر مضر بر روی یکپارچگی پودوسیت ها داشته باشد. uPAr یک گلیکوزیل فسفاتیدیل اینوزیتیل  (GPI) متشکل از 3 بخش است که شامل پروتئین ( D1,D2,D3 ) است که یک گیرنده پروتئولیتیک برای اوروکیناز است اما در مسیر غیر پروتئولیتیک کمپلکس های فرستنده سیگنال می تواند با سایر پروتئین های غشا شامل :اینتگرین،کاوئولین و Gپروتئین جفت شود. این نشان می دهد که uPAr در زیر بافت ها و سلول های مختلف بیان شده؛ از جمله مونوسیت ها(17)، نوتروفیل ها(18)، سلول T فعال (19)، سلول اندوتلیال(20)، کراتینوسیت ها(21)، فیبرو بلاست ها(22)، سلول عضلانی صاف(23)، مگا کاریوسیت ها(24)، سلول های تومور(25). هچنین در کلیه نیز در سلول های توبولار اپیتلیال(26) و پودوسیت ها(27) بیان شده است. uPAr می تواند از غشای پلاسما به عنوان یک ملکول محلول در آب (SuPAr) توسط شکافی از محل اتصالGPI آزاد شود(28). پس از تحقیقات طولانی برای یک ضریب نفوذ پذیری در گردش، SuPAr  توجهات نفرولوژیست ها را به خود جلب کرد(29). SuPAr برای اولین بار توسط محققان دانمارکی در اوایل 1990 به عنوان یک نشانگر مرتبط با سرطان و پیشرفت بیماری های مختلف مشخص شد(30). سطح بالای سرمی SuPAr در شرایط بیماری های مختلفی گزارش شده است مثل سپسیس (28)، سیروز کبدی (31)، آرتریت روماتیسمی (32)، سرطان (33)، عفونت با HIV-1 (34)، مالاریا(35)، توبرکلوزیس(36)، استرپتوکوکوس نومونیا باکتریمیا(37) و عفونت های باکتریال و ویرال سیستم اعصاب مرکزی(38).
از آن جایی که به نظر می رسد SuPAr در بیماران مبتلا به درجات مختلف بیماری می تواند خیلی بهتر نسبت به سایر بیومارکر های زیستی متمایز شود به تازگی توجهات را به خود جلب کرده است(39). تصور می شود که سطح سرمی SuPAr انعکاسی از درجه التهاب سیستمیک است. در شرایط التهاب GPI متصل به گیرنده uPAr از سطح سلول جدا می شود(40). بسیاری از مقادیرSuPAr منتج، از سلول های ایمنی و سلول های اندوتلیال مشتق می شوند (41-42) و در عملکردهای مختلف ایمنی از جمله چسبندگی سلول، مهاجرت، کموتاکسی، پروتئولیز، بازسازی بافت، تهاجم و انتقال سیگنال نقش دارد(43). غلظت سرمی آن در طول روز ثابت است و با تغییرات شبانه روز و یا با گرسنگی تحت تاثیر قرار نمی گیرد. برای تعیین سطوح آن می توان از مایع مغزی-نخاعی (CSF)، ادرار، خلط و سرم (پس از سانتریفیوژ خون کامل) استفاده کرد. اندازه گیری آن به روش ELISA و با کیت های تجاری از جمله : (سیستم R&D ، مینئاپولیس، MN، SuPArnosticTMکپنهاگ دانمارک) انجام می شود(44). در اندازه گیری های انجام شده در همه افراد سالم که اهدا کنندگان خون بودند میزان نرمال SuPAr حدود 2-3 نانوگرم در میلی لیتر(45)، در بیماران مراجعه کننده به اورژانس حدود 4-6 نانوگرم در میلی لیتر (46-47) و در بیماران مبتلا به بیماری شدید و آسیب ارگان های مختلف مقدار دو برابر این یعنی حدود 8-12 نانوگرم در میلی لیتر است(48-49). در مطالعات بهداشت جمعیت یک سطح افزایش یافته از SuPAr پلاسما با افزایش احتمال ابتلا به بیماری های سبک زندگی مانند بیماری قلبی عروقی ، سرطان ریه و دیابت تیپ 2 مرتبط است(50-51). در واقع سطح SuPAr با عوامل سبک زندگی همچون سیگار کشیدن، مصرف الکل، شیوه زندگی غیر متحرک مرتبط است، اما جالب است که با چاقی ارتباطی ندارد. همچنین اشاره شده است که سطوح آن در خانم ها بالاتر است. بر خلاف سایر شاخص های التهابی مشخص شده که SuPAr مرتبط با نوع مزمن التهاب است و بر خلاف CRP  با فاز حاد ارتباطی ندارد. ثبات سطح خونی  SuPArنگرانی ها در مورد زمان جمع آوری نمونه و همچنین تفسیر سطوح آن را تسهیل کرده است(52).

بررسی متون

در مطالعه ای Pawlak و همکارانش در سال 2012 با هدف بررسی سطح SuPAr در ارتباط با بیماران اولیه و پیشرفته بیماری مزمن کلیه بر روی 42 بیمار CKD انجام دادند، به این نتیجه دست یافتند که میزان SuPAr با افزایش سن و فاکتورهای التهابی افزایش می یابد و افزایش میزان آن با پیشرفت بیماری ارتباط معناداری داشته است(P<0.0001) (53).

در مطالعه ای که توسط Wu و همکاران در سال 2015 با هدف تعیین ارتباط سطح suPAR در بیماریهای کلیوی اثبات شده از طریق بیوپسی و درجه بندی نفروپاتی دیابتی انجام شد، مشاهده کردند که سطح uPA/suPAR در بسیاری از بیماری های کلیوی بالاست و همچنین supar یک بیومارکر مفید برای درجه بندی نفروپاتی دیابتی می باشد( P<0.001)(54).

در مطالعه ای که توسط Park  و همکاران در سال 2015 با هدف بررسی بیومارکرهای آسیب کلیه مثل suPAR و klotho بر روی 24 بیمار مبتلا به بیماری های آترواسکلروتیک عروق کلیه انجام شد، نتیجه گرفتند که سطح بیومارکر suPAR به طور اختصاصی در پرفشاری خون ناشی از عروق کلیه که مرتبط با میزان GFR می باشد، بالاست(p<0.001) (55).

در مطالعه ای که theilade و همکارانش در سال 2009تا2011 با هدف بررسی افزایش سطح سرمی SuPAr در بیماران دیابت تیپ یک برروی 718 نفر انجام دادند، به این نتیجه دست یافتند که سطح سرمی SuPAr در گروه کنترل (51نفر سالم) نسبت به بقیه افراد پایین تر بود. همچنین سطوح SuPAr در بیماران بدون بیماری قلبی عروقی، اختلال عملکرد اتونومیک، آلبومینوری و آترواسکلروز بالاتر بود(P<0.001) (56).

در مطالعه ی huang و همکارانش در سال 2012 با هدف بررسی سطح SuPAr  در ارتباط با پیشرفت و بیماری زایی آن در FSGS که برروی 62 بیمار انجام شد، این نتیجه حاصل شد که سطوح بالای این بیومارکر با پیشرفت FSGS ارتباط معنی داری داشت(P<0.001) (57).

در مطالعه ای که wei و همکارانش در سال 2014 با هدف بررسی ارتباط بین سطح سرمی SuPAr و بروز بیماری FSGS بر روی 78 بیمار انجام دادند، سطح سرمی SuPAr با پیشرفت بیماری ارتباط معنی داری داشت (P<0.05)  (58).

در مطالعه ای که nayak و همکارانش در سال 2014 با هدف بررسی SuPAr به عنوان یک بیومارکر برای بررسی مورتالیتی و بستری مجدد بر روی 1036بیمار انجام دادند سطوح بالای SuPAr با مورتالیتی 30 روز بعد از ترخیص ارتباط معنی داری داشت.(P<0.001) (59)

ازین رو با توجه به مطالعات قبلی انجام شده در این مورد و رابطه احتمالی موجود بین بیومارکر suPAR و تغییرات میزان GFRدر بیماران CKD می توان با اجرای این مطالعه به توصیف و تحلیل ارتباطات موجود پرداخت تا با استفاده از این بیومارکر قبل از رسیدن به مرحله نهایی بیماری مزمن کلیه و بروز آسیب های قابل توجه، در مرحله ای که هنوز کلیه عملکرد خوبی دارد بتوان سیر بیماری را مشخص کرده و تداخلات لازم جهت جلوگیری و یا کاهش پیشرفت بیماری را انجام داد.

1.میانگین سطح سرمی بیومارکر SuPAr در بیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان چگونه است؟

2. میانگین GFR در بیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان چگونه است؟

3.بین سطح سرمی بیومارکرSuPAr با میزان GFR در بیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان ارتباط وجود دارد.

4. وضعیت فاکتورهای زمینه ای در بیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان چگونه است؟

تعیین ارتباط بین سطح سرمی بیومارکر SUPAR ومیزان فیلتراسیون گلومرولی در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه

1.تعیین میانگین سطح سرمی بیومارکر SuPArدر بیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان

2. تعیین میانگین GFR دربیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان

3.تعیین ارتباط سطح سرمی بیومارکر SuPAr با میزان GFR در بیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان

4. تعیین وضعیت فاکتورهای زمینه ای دربیماران نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

CKD :وضعیتی است که با کاهش تدریجی و پیشرونده وغیرقابل برگشت فعالیت کلیه برای بیش از 3 ماه شناخته می شود و 5 مرحله دارد که شدیدترین شکل آن مرحله انتهایی بیماری (ESRD) است. یافته های غیرعادی که درزمینه ی CKD درساختاریا عملکرد کلیه وجود دارند شامل کاهش GFR (GFR<60 ml\min/1.73m2 (یا شواهدی از یک یا تعداد بیشتری از مارکرهای آسیب کلیوی می باشد.

SuPAr :اوروکیناز فعال کننده گیرنده پلاسمینوژن ممکن است از سطح سلول به وسیله یک سری پپتید زیست فعال خارج شود که در مایعات بدن و خون محلول است و با عنوان SuPArشناخته می شود. به عنوان بیومارکر با ارزش تشخیصی وعملکردی برای سپسیس، بیماری وخیم و چندین بیماری التهابی دیگر قابل استفاده است.

GFR :میزان حجم آبی که ازپلاسما ازطریق دیواره های مویرگی گلومرولی به کپسول بومن در واحد زمان فیلتر شده است. برای تخمین میزان GFR با توجه به کلیرانس کراتینین از فرمول MDRD(مطالعه تعدیل غذ در بیماری کلیوی) استفاده می شود.

توصیفی-تحلیلی

بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) در سال 95-96

                                                                                         معیار ورود:

بیماری مزمن کلیه تایید شده باشد و بیماری زمینه ای مداخله کننده ای مطرح نباشد.

بیماری مزمن کلیه در زمینه دیابت تایید شده باشد.

رضایت بیمار جهت شرکت در طرح کسب شده باشد.

معیار خروج:

-عدم همکاری در اجرای طرح.

-بیمار مورد single kidney باشد.

-بیمار هرگونه بیماری دیگری (بیماری های التهابی، خودایمنی، عفونی و سرطان) داشته باشد که باعث تغییر در روند آزمایشات شود.

-بیمار در زمان پژوهش شرح حال مصرف داروهای حاوی آنتی اکسیدان بدهد.

به علت محدودیت حجم نمونه و با توجه هزینه کیت و محدودیت های مالی طرح ،تعداد 90 نفر از بیماران CKD مراجعه کننده به بیمارستان  علی بن ابیطالب وارد مطالعه خواهند شد.

نمونه گیری به صورت آسان وغیر تصادفی (نمونه های پی در پی) انجام می گیرد.

داده های مربوط به بیمار توسط مصاحبه بالینی و پرونده بیماران اخذ خواهد شد.از بیمار نمونه خون گرفته می شود و میزان BUNو Crبیمار توسط آزمایشگاه گزارش خواهد شد. همچنین اندازه گیری میزان SuPAr به روش الایزا و در آزمایشگاه انجام می شود.

از بیماران مبتلا به CKD در زمینه دیابت مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب شهر زاهدان که بیماری آنها توسط پزشک متخصص مربوطه مورد تأیید قرار گرفته است، جهت شرکت در این پروژه رضایت کتبی کسب می شود. در هر مرحله از مطالعه که بیمار به ادامه ی همکاری تمایل نداشته باشد از مطالعه خارج می شود. اطلاعات بیمار به کمک متخصص مربوطه در چک لیست هایی که به این منظور فراهم شده است، ثبت می گردد و جهت انجام آزمایشات لازم،از بیمار 5 سی سی نمونه خون گرفته می شود (که نیاز به آمادگی خاصی ندارد) و یک شماره متناسب با شماره چک لیست مربوط به بیمار بر روی آن نوشته می شود. نمونه خون گرفته شده پس از جداسازی نمونه های سرمی تا زمان انجام آزمایشات الایزا، در فریزر در دمای 70- نگهداری می شوند.
برای بررسی سطح سرمی بیومارکرsuPAR کیت الایزا خریداری می شود و نمونه ها پس از جمع آوری، بر اساس دستورالعمل کیت مورد آزمایش قرار گرفته و نتایج حاصل، به همراه عدد BUNو Cr در چک لیست مربوطه وارد میشود. میزان GFR نیز طبق فرمول MDRD محاسبه خواهد شد.

برای بررسی رابطه بین GFR و SuPAr از آزمون همبستگی پیرسون استفاده می شود . برای تعیین عوامل موثر احتمالی از قبیل سن ، جنس و وجود بیماری زمینه‌ای از لگاریتم خطی استفاده خواهد شد. برای توصیف داده ها از آزمونهای آمار توصیفی  شامل میانگین، انحراف معیار، فراوانی  و درصد استفاده می شود.

این طرح طبق دفترچه راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی درجمهوری اسلامی ایران متضمن کدهای  1،10،11،14،19،25،27،28،29،30،31 می باشد.

هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.(کد1)

هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح‌نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی‌های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح‌نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده‌ها، وابستگی‌های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوه‌ی دیگر، مشوق‌های شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش .در مواردی که لازم است رضایت‌نامه‌ی آگاهانه به‌صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت‌نامه باید تدوین و به طرح‌نامه پیوست شده باشد. پیش از تصویب یا تأیید طرح‌نامه از سوی کمیته‌ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.(کد10)

کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.(کد11)

اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.(کد14)

عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.(کد19)

پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.(کد25)

پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.(کد27)

نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.(کد28)

گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.(کد29)

روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه درتناقض باشد.(کد30)

در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.(کد31)

این طرح طبق دفترچه راهنمای عمومی اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران متضمن کدهای 1 تا 12  می باشد.

راهنمای عمومی:

1- پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافت‌ها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهش‌هایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال می‌کنند.

3- تمامی پژوهش‌ها بر روی عضو و بافت انسانی، پیش از اجرا، باید مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار گیرد. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق دارد که در تمامی مراحل پژوهش بر آن نظارت داشته باشد. پژوهشگران باید در این زمینه با کمیته‌ی اخلاق در پژوهش همکاری کنند.

4- رضایت آگاهانه‌ی فرد دهنده‌ی عضو یا بافت، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی است. رضایت‌نامه باید با رعایت تمامی اصول مرتبط تهیه و هنگام ارسال طرح‌نامه برای تصویب، به آن پیوست شده باشد.

5- در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه از دهنده‌ی نمونه‌ی ذخیره‌شده یا جانشین قانونی او امکان‌پذیر نباشد، به‌شرط وجود رضایت کلی اولیه بر استفاده‌ی پژوهشی، در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش می‌توان از آن نمونه برای پژوهش استفاده کرد. در چنین مواردی باید از نمونه‌هایی استفاده شود که به ‌نحو برگشت‌ناپذیر بی‌نام ‌شده باشد. ‌

6- تمامی اطلاعاتی که از صاحبان عضو یا بافت مورد پژوهش، جمع‌آوری و ثبت می‌شود، راز حرفه‌ای تلقی می‌‌شود؛ از این ‌رو، تمامی اصول و ملاحظات مربوط به رازداری و حفظ حریم شخصی، باید در مورد آن‌ها مراعات شود.

7- مرکز انجام دهنده‌ی پژوهش بر روی عضو و بافت باید مهارت و امکانات لازم برای حفظ رازداری را داشته باشد؛ در غیر این صورت، اطلاعات باید به شکل بی‌نام و غیرقابل ردیابی ثبت و ذخیره شود.

8- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه کرده، از هدر رفتن آن‌ها جلوگیری کند

9- پژوهشگر موظف است که تمهیدات لازم ایمنی، از جمله آزمون‌های غربالگری و وسایل محافظت‌کننده را برای جلوگیری از انتقال آلودگی از اجزای بدنی مورد استفاده به هر فرد دیگر، اعم از پژوهشگران، آزمودنی‌ها یا سایر افرادی که در فرایند پژوهش با این مواد سروکار خواهند داشت، پیش‌بینی و تأمین کند.

10- پژوهش بر روی عضو و بافت ممکن است به ایجاد روش‌ها و محصولاتی منجر شود که به استفاده‌ی تجاری از آن‌ها بینجامد. حقوق مالکیت معنوی نتایج حاصل از این‌گونه پژوهش‌ها باید مورد تأیید و حمایت قرار گیرد. احتمال استفاده‌ی تجاری از نتایج پژوهش و اشخاصی که احتمالاً از آن منتفع خواهند شد باید در رضایت‌نامه‌آورده شود.

11- زمان، نحوه و میزان اطلاع آزمودنی‌ها از نتایج پژوهش باید در رضایت‌نامه آورده شود. در هر حال، آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او باید به تمامی اطلاعاتی که در طول پژوهش درباره‌ی او به‌دست می‌آید، دسترسی داشته باشد.

12- در صورت کمبود بافت یا عضو، باید استفاده‌های درمانی بر استفاده‌های پژوهشی اولویت داده شود

مشارکت کنندگان تحقیق در هر مرحله از تحقیق از همکاری امتناع کنند.

جایگزین کردن یک بیمار با بیمار دیگر در صورت امتناع از ادامه همکاری در طرح

GFR – CKD – SuPAr

بیماری مزمن کلیه- نسبت فیلتراسیون گلومرولی

1.Schieppati A, Remuzzi G. Chronic renal disease as a public health problem: epidemiology,social, and economic implications. Kidney Int Suppl. 2005; 68: 7-10.

2.Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, EckardtKU, et al. Chronic kidney disease as a global public healthproblem: approaches and initiatives—a position statement from

Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int.2007;72(3):247–59.

3. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, LeveyAS, de Jong PE, et al.Association of estimated glomerular filtrationrate and albuminuria with all-cause andcardiovascularmortality in general population cohorts: a collaborative metaanalysis.Lancet. 2010;375(9731):2073–81.

4.  Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet 2013; 382: 260-72.

5.SayakaIshigaki. Impaired endogenous nighttime melatonin secretion relates to intrarenal renin–angiotensin system activation and renal damage in patients with chronic kidney disease. Clinical and Experimental Nephrology.2016: 1-7.

6.Van Sandwijk MS, Ten Berge IJ, Majoie CB, Caan MW, De Sonneville LM, Van Gool WA, Bemelman FJ. Cognitive Changes in Chronic Kidney Disease and After Transplantation.Transplantation.2016 Apr; 100(4):734-42.

7. Duffield, J.S. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J. Clin. Investig.2014;124: 2299–2306.

8.Leung K.C,Tonelli M, James M.T. Chronic kidney disease following acute kidney injury-risk and outcomes.Nat. Rev. Nephrol. 2013; 9: 77–85.

9.Shen Y, Miao N, Xu J, Gan X, Xu D, Zhou L, Xue H, Zhang W, Lu L. Metformin Prevents Renal Fibrosis in Mice with Unilateral Ureteral Obstruction and Inhibits Ang II-Induced ECM Production in Renal Fibroblasts. International journal of molecular sciences. 2016 Jan 22;17(2):146.

10.Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinicalpractice guideline for the evaluation andmanagement of chronic kidney disease.KidneyInt Suppl. 2013;3:1–150.

11.Kim S, Lim CS, Han DC, Kim GS, Chin HJ, Kim SJ, et al. The prev­alence of chronic kidney disease (CKD) and the associated fac­tors to CKD in urban Korea: a population-based cross-sectional epidemiologic study. J Korean Med Sci 2009;24 Suppl:S11-S21.

12.Meyers AM. Significance, definition, classification and risk factors of chronic kidney disease in South Africa.South African Medical Journal. 2015 Jul 31;105(3):233-6.

13.Appel LJ, Wright JT Jr, Greene T, et al. Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med  2010; 363: 918-29.

14.Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63: 225-32.

15.James MT, Hemmelgarn BR, Tonelli M. Early recognition and prevention of chronic kidney disease. Lancet 2010; 375: 1296-309.

16. Wei C, El Hindi S, Li J, Fornoni A, Goes N, Sageshima J, Maiguel D, Karumanchi SA, Yap HK, Saleem M, Zhang Q. Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis. Nature medicine. 2011 Aug 1;17(8):952-60.

17.  Roldan  AL,  Cubellis  MV,  Masucci  MT,  Behrendt  N,  Lund  LR,  Danø  K,  et  al.  Cloning and  expression  of  the  receptor  for  human  urokinase  plasminogen  activator, a  central  molecule  in  cell  surface,  plasmin  dependent  proteolysis.  EMBO  J 1990;9:467–74.

18.  Wei C, El Hindi S, Li Jet al. Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis.Nat Med2011; 17: 952–960

19.Estreicher A, Muhlhauser J, CarpentierJLet al. The receptor for urokinase type plasminogen activator polarizes expression of the protease to the leading edge of migrating monocytes and promotes degradation of enzyme inhibitor complexes.J Cell Biol1990; 111: 783–792

20. Plesner T, Ploug M, Ellis Vet al. The receptor for urokinase-type plasminogen activator and urokinase is translocated from two distinct intracellular compartments to the plasma membrane on stimulation of human neutrophils.Blood1994; 83: 808–815

21. Nykjaer A, Moller B, Todd RF IIIet al. Urokinase receptor. An activation antigen in human T lymphocytes.J Immunol1994; 152: 505–516

22.Barnathan ES, Kuo A, KarikoKet al. Characterization of human endothelial cell urokinase-type plasminogen activator receptor protein and messenger RNA.Blood1990; 76: 1795–1806

23. Grondahl-Hansen J, Lund LR, RalfkiaerEet al. Urokinase- and tissue-type plasminogen activators in keratinocytes during wound reepithelialization in vivo.J Invest Dermatol1988; 90: 790–795

24. Plow EF, Freaney DE, Plescia Jet al. The plasminogen system and cell surfaces: evidence for plasminogen and urokinase receptors on the same cell type.J Cell Biol1986; 103: 2411–2420

25. Reuning U, Little SP, Dixon EPetal.Effectofthrombin,the thrombin receptor activation peptide, and other mitogens on vascular smooth muscle cell urokinase receptor mRNA levels.Blood1994; 84: 3700–3708

26. Wohn KD, Kanse SM, Deutsch Vet al. The urokinase-receptor (CD87) is expressed in cells of the megakaryoblastic lineage. Thromb Haemost1997; 77: 540–547

27. Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: the molecular crystal ball.Dis Markers2009; 27: 157–172

28. .Florquin S, van den Berg JG, OlszynaDPet al. Release of urokinase plasminogen activator receptor during urosepsis and endotoxemia.Kidney Int2001; 59: 2054–2061

29. Wei C, Moller CC, AltintasMMetal.Modification of kidney barrier function by the urokinasereceptor.Nat Med2008; 14: 55–63

30. Backes Y, van der Sluijs KF, Mackie DPet al. Usefulness of suPARas a biological markerin patients with systemic inflammation or infection: a systematic review.Intensive Care Med2012; 38: 1418–1428

31. Berres ML, Schlosser B, Berg Tet al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor is associated with progressive liver fibrosis in hepatitis C infection.JClinGastroenterol 2012; 46: 334–338

32. Slot O, Brunner N, Locht Het al. Solubleurokinase plasminogen activator receptor in plasma of patients with inflammatory rheumatic disorders: increased concentrations in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis1999; 58: 488–492

33. Mazar AP, Henkin J, Goldfarb RH. The urokinase plasminogen activator system in cancer: implications for tumor angiogenesis and metastasis.Angiogenesis1999; 3: 15–32

34. Sidenius N, Sier CFM, Ullum H et al. Serum level of soluble urokinase-type  plasminogen activator receptor is a strong and independent predictor of  survival in human immunodeficiency virus infection. Blood 2000;96: 4091-5.

35. Ostrowski SR, Ullum H, Goka BQ et al. Plasma concentrations of soluble  urokinase-type plasminogen activator receptor are increased in patients  with malaria and are associated with a poor clinical or a fatal outcome.  J Infect Dis 2005;191:1331-41.

36. Eugen-Olsen J, Gustafson P, Sidenius N et al. The serum level of soluble  urokinase receptor is elevated in tuberculosis patients and predicts  mortality during treatment: a community study from Guinea-Bissau. IntJ  Tuberc Lung Dis 2002;6:686-92.

37. Wittenhaugen P, Kronborg G, Weis N et al. The plasma level of soluble urokinase receptor is elevated in patients with Streptococcus pneumoniaebacteraemia and predicts mortality. EurSocClinMicrobiol Infect Dis 2004; 10:409-15.

38. .Østergaard C, Benfield T, Lundgren JD et al. Soluble urokinase receptor is  elevated in cerebrospinal fluid from patients with purulent meningitis and  is associated with fatal outcome. Scand J Infect Dis 2004; 36: 14-9. 

39.Huttunen R, Syrjanen J, Vuento R, Hurme M, Huhtala H, Laine J, Pessi T, Aittoniemi J:Plasma level of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor as a predictor of disease severity and case fatality in patients with bacteraemia: a prospective cohort study.J Intern Med2011; 270:32-40

40. .Sidenius N, Sier CF, Blasi F. Shedding and cleavage of the urokinase receptor (uPAR): identification and characterisation of uPAR fragments in vitro and in vivo.FEBS Lett2000;475:52–6.

41 Blasi F, Sidenius N. The urokinase receptor: focused cell surface proteolysis, cell adhesion and signaling.FEBS Lett2010;584: 1923–30.

42. Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: the molecular crystal ball.Dis Markers2009;27:157–72.

43. Eugen-Olsen J:suPAR as a marker of disease severity and risk of mortality insepsis.J Intern Med 2011; 270:29-31.

44. Wittenhagen P, Kronborg G, Weis N, Nielsen H, Obel N, Pedersen SS, Eugen-Olsen J:The plasma level of soluble urokinase receptor is elevated in patients with Streptococcus pneumoniaebacteraemia and predicts mortality.ClinMicrobiol Infect2004; 10:409-415.

45. Haastrup E, Grau K, Eugen-Olsen J, Thorball C, Kessing LV, Ullum H. Soluble urokinase plasminogen activator receptor as a marker for use of antidepressants.PLoS ONE2014;9:e110555.

46. Raggam RB, Wagner J, Pruller F, Grisold A, Leitner E, ZollnerSchwetzIetal.Solubleurokinase plasminogen activator receptor predicts mortality in patients with systemic inflammatory response syndrome.J Intern Med2014; 276: 651–8.

47. Haupt TH, Petersen J, Ellekilde G, Klausen HH, Thorball CW, Eugen-Olsen Jet al.PlasmasuPAR levels are associated with mortality, admission time, and Charlson Comorbidity Index in the acutely admitted medical patient: a prospective observational study. Crit Care2012;16:R130.

48. Koch A, Zimmermann HW, Gassler N, Jochum C, Weiskirchen R, Bruensing Jet al.Clinical relevance and cellular source of elevated soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) in acute liver failure. Liver Int2014;34:1330–9.

49.  Donadello K, Scolletta S, Taccone FS, Covajes C, Santonocito C, Cortes DOetal.Solubleurokinase-type plasminogen activator receptor as a prognostic biomarker in critically ill patients.JCrit Care 2014;29:144–9.

50. Eugen-Olsen J, Andersen O, Linneberg A, Ladelund S, Hansen TW, LangkildeAetal.Circulating soluble urokinase plasminogen activator receptor predicts cancer, cardiovascular disease, diabetes and mortality in the general population.J Intern Med2010;268:296–308.

51.  . Persson M, Ostling G, Smith G, Hamrefors V, Melander O, Hedblad Bet al.Solubleurokinase plasminogen activator receptor: a risk factor for carotid plaque, stroke, and coronary artery disease.Stroke 2014;45:18–23.

52. Chiu M, Maclagan LC, Tu JV, Shah BR. Temporal trends in cardiovascular disease risk factors among white, South Asian, Chinese and black groups in Ontario, Canada, 2001 to 2012: a population-based study. BMJ Open 2015;5:e007232.

53. Pawlak K, Ulazka B, Mysliwiec M, Pawlak D. Vascular endothelial growth factor and uPA/suPAR system in early and advanced chronic kidney disease patients: a new link between angiogenesis and hyperfibrinolysis?. Translational Research. 2012 Nov 30; 160(5): 346-54.

54. Wu CZ, Chang LC, Lin YF, Hung YJ, Pei D, Chu NF, Chen JS. Urokinase plasminogen activator receptor and its soluble form in common biopsy-proven kidney diseases and in staging of diabetic nephropathy.Clinical biochemistry. 2015 Dec 31;48(18):1324-9.

55. Park MY, Herrmann SM, Saad A, Eirin A, Tang H, Lerman A, Textor SC, Lerman LO. Biomarkers of kidney injury and klotho in patients with atherosclerotic renovascular disease. Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 2015 Mar 6; 10(3): 443.

56.Theilade S, Lyngbaek S, Hansen TW, Eugen‐Olsen J, Fenger M, Rossing P, Jeppesen JL. Soluble urokinase plasminogen activator receptor levels are elevated and associated with complications in patients with type 1 diabetes. Journal of internal medicine. 2015 Mar 1;277(3):362-71.

57. Huang J, Liu G, Zhang YM, Cui Z, Wang F, Liu XJ, Chu R, Zhao MH. Urinary soluble urokinase receptor levels are elevated and pathogenic in patients with primary focal segmental glomerulosclerosis. BMC medicine. 2014 May 20; 12(1): 1.

58. Wei C, El Hindi S, Li J, Fornoni A, Goes N, Sageshima J, Maiguel D, Karumanchi SA, Yap HK, Saleem M, Zhang Q. Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis. Nature medicine. 2011 Aug 1; 17(8): 952-60.

59. Nayak RK, Allingstrup M, Phanareth K, Kofoed-Enevoldsen A. suPAR as a biomarker for risk of readmission and mortality in the acute medical setting. Danish medical journal. 2015 Oct; 62(10).

طی این پژوهش رابطه بین نشانگر زیستی SuPAr(Soluble urokinase Plasminogen Activator receptor) و بیماری مزمن کلیه بررسی می شود.

نمونه گیری، جداسازی سرم و بررسی فاکتور SuPAr به روش الایزا

کاربرد و مزیت این پژوهش این خواهد بود که با استفاده از این نشانگرزیستی قبل از رسیدن به مرحله نهایی بیماری مزمن کلیه و بروز آسیب های قابل توجه و غیر قابل درمان، در مرحله ای که هنوز کلیه عملکرد خوبی دارد بتوان سیر بیماری را مشخص کرده و تداخلات لازم جهت جلوگیری و یا کاهش پیشرفت بیماری را انجام داد و همچنین هزینه های بهداشت و درمان که در نتیجه آسیب های بیماری مزمن کلیه به بار می آید را نیز کاهش داد.

در این طرح به غیراز خونگیری که توسط پرسنل مجرب صورت می گیرد، نمونه ای از بیمار گرفته نمی شود. تنها عارضه جانبی ممکن در زمان خونگیری خواهد بود که با توجه به خبره بودن پرسنل، بعید به نظر می رسد.

جبران عوارض احتمالی به عهده پژوهشگران خواهد بود.

کلیه هزینه های تشخیصی به عهده پژوهشگران خواهد بود و بیمار هزینه ای را پرداخت نخواهد کرد.

-

نتایج آزمایش ها و روش هایی به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج به صورت کاملا محرمانه وصرفا جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیماری وی در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند.

دکتر علی علیدادی

زاهدان - بیمارستان علی بن ابیطالب - کرسی داخلی - گروه نفرولوژی

شرکت من در مطالعه کاملا اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده و یا هر زمان که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگریا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود، از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلام می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده است و فرصت خواندن آن را داشته ام.