بررسی ارتباط سطح سرمی بیومارکر (suPAR(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor با بروز عوارض قلبی عروقی بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه (CKD) در زمینه نفروپاتی دیابتی

 بیماری مزمن کلیوی یا CKD (chronic kidney disease) وضعیتی است که با کاهش تدریجی ، پیش رونده و غیرقابل برگشت فعالیت کلیه شناخته میشود (1). CKD در جهان به عنوان یک اشکال سلامتی بزرگ شناخته می شود که 10 تا 16 درصد از جمعیت بزرگسال آسیا، استرالیا، اروپا و شمال آمریکا را مبتلا کرده است (2و3). .اپیدمی جهانی این بیماری حدود 600میلیون نفر را تحت تاثیر قرار داده است (4). در پاتوفیزیولوژی  CKD،RAS (renin angiotensin system)  نقش مهمی ایفا میکند، فعال شدن RAS باعث فعال شدن ROS(reactive oxygen species) می شود که سبب آسیب کلیه می شود (5).

در CKD ، سموم اوره ای، هایپوتیروئیدیسم، و کمبود پروتئین klotho (کمبود این پروتئین باعث بیماریهای مزمن مثل CKD میشود) سبب آسیب اندوتلیال و کلسیفیکاسیون عروقی میشود (6).

فیبروز کلیه هم یکی از ویژگیهای همه ی انواع CKD بوده (7و8) که به دلیل تجمع پروتئین های ماتریکس خارج سلولی در کلیه میباشد (5) و تولید این ماتریکس خارج سلولی باعث به هم خوردن ساختار کلیه میشود (9). یافته های غیر عادی که در زمینه ی CKD در ساختار یا عملکرد کلیه وجود دارند شامل کاهش GFR (<60 ml/min/1.73m²) یا شواهدی از یک یا تعداد بیشتری از مارکرهای آسیب کلیوی (آلبومینوری، ناهنجاریهای سدیمان ادراری ، اختلالات الکترولیتی و یا ناهنجاری های که توسط بافت شناسی یا تصویربرداری بدست می آید و یا تاریخچه ای از پیوند کلیه( میباشد.(10)

بیماران CKD باید از یکسری رفتارها مثل سیگار کشیدن، الکل و چاقی اجتناب کنند و همچنین پرفشاری خون و دیابت قندی را کنترل نمایند (11).

بیماران CKD در معرض خطر بالایی برای بیماریهای قلبی عروقی هستند (12) . این مسأله که بیماران CKD بیشتر به دلیل بیماریهای قلبی عروقی (CVD) میمیرند تا پیشرفت اختلال کلیه مشخص شده است (13)

عوارض قلبی عروقی که شامل هایپرتروفی بطن چپ ، اختلال عملکرد دیاستولی ، کلسیفیکاسیون دریچه ای نابه جا و افیوژن جنبی (Pleural effusion)  میباشد، در بیماران CKD اتفاق می افتد (14,15).

کاهش فراهم آوری زیستی نیتریک اکساید، نقش مهمی را در ارتباط با اختلال عملکرد اندوتلیومی و حوادث قلبی عروقی ایفا میکند. (16)  در کنار این مسأله، التهاب هم یک ویژگی مرتبط با آسیب اندوتلیال در بیماران CKD میباشد (17).

LVH (left ventricular hypertrophy)   همراهی بالایی با بیماران CKD  دارد که شیوع آن بسیار با شدت CKD در ارتباط است(18).

التهاب و اختلال عملکرد اندوتلیومی یک ریسک فاکتور برای LVH در بیماران CKD به شمار می آیند. (19)  مارکرهای التهابی مثل CRP ( c reactive protein) , IL6, TNF(tumor necrosis factor)   و مارکرهای اختلال عملکرد اندوتلیومی مثل           ICAM-1( Intracellular adhesion molecule)  و VCAM-1(vascular cell adhesion molecule1 ) در LVH بالا میروند (20) .

حضور کلسیفیکاسیون دریچه ای و عروقی نقش پیش بینی کننده ای در میزان مرگ و میر حوادث قلبی عروقی در بیماران دیالیزی دارد (21,22,23). اختلال متابولیسم موادمعدنی یک فاکتور کلیدی کمک کننده در کلسیفیکاسیون دریچه ای و عروقی در CKD میباشد. (24) 

فهم نقش ملکولهای التهابی در پاتوژنز بیماریهای قلبی عروقی در CKD برای اینکه بتوانیم درمانهای هدفمند ضدالتهابی طراحی کنیم، مهم است. برای مثال در بیماران CKD  سطح پلاسمایی IL6 و hs-CRP (high sensitivity c reactive protein ) با LVH و اختلال عملکرد سیستولیک در ارتباط است. ارتباط قابل توجهی بین چندین بیومارکر التهابی و LVH و اختلال عملکرد سیستولیک، بعد از تعدیل کردن چندین ریسک فاکتور سنتی بیماریهای قلبی عروقی که عملکرد کلیوی را به خوبی اندازه گیری میکرد، وجود دارد و نشان میدهد که التهاب یک پتانسیل عملکردی در تغییر دادن وضعیت قلبی در بیماران عروق کرونر دارد(25)

SuPAr برای اولین بار توسط محققان دانمارکی در اوایل 1990 به عنوان یک نشانگر مرتبط با سرطان و پیشرفت بیماری مشخص شد (26).

uPAr یک گلیکوزیل فسفاتیدیل اینوزیتیل (GPI) متشکل از 3 بخش است که شامل پروتئین ( D1,D2,D3 ) است که یک گیرنده پروتئینازبرای یوروکیناز است اما در مسیر غیر پروتئولیتیک کمپلکس های فرستنده سیگنال با سایر پروتئین های غشا شامل :اینتگرین،کاوئولین،و Gپروتئین پیوند تشکیل می دهد. این نشان می دهد که uPAr در زیر بافت ها و سلول های مختلف ؛ از جمله مونوسیت ها (27) ، نوتروفیل ها (28 )، سلول T فعال (29)، سلول اندوتلیال (30)، کراتینوسیت ها (31)، فیبرو بلاست ها (32)، سلول عضلانی صاف(33)، مگا کاریوسیت ها(34)، و سلول های تومور (35) بیان شده است. بیان uPAr در کلیه در سلول های توبولار اپیتلیال(36) و پودوسیت ها(37) مشخص شده است.

 uPAR می تواند از غشای پلاسما به عنوان یک ملکول محلول در آب (suPAR) عبور کند.سطح بالای سرمی suPAR در شرایط بیماری های مختلفی مثل سپسیس (38) ، سیروز کبدی (39)، آرتریت روماتیسمی (40) ، سرطان (41) ، عفونت با HIV-1  (42)، مالاریا (43) ، توبرکلوزیس(44) ، استرپتوکوکوس نومونیا باکترییما (45) ،و عفونت های باکتریال و ویرال سیستم اعصاب مرکزی (46) گزارش شده است.

از آن جایی که به نظر می رسد suPAR در بیماران مختلف نسبت به سایر بیومارکر های زیستی می تواند بهترمتمایز شود ، به تازگی توجهات را به خود جلب کرده است (47). تصور می شود که سطح سرمی  suPARانعکاسی از درجه التهاب سیستمیک است. بسیاری ازمقادیر suPAR از سلول های ایمنی و سلول های اندوتلیال مشتق می شوند(48,49).

SuPAr در مکانیسم های مختلف ایمنی از جمله چسبندگی سلول ، مهاجرت ، کموتاکسی ، پروتئولیز ، بازسازی بافت، تهاجم و انتقال سیگنال نقش دارد(50).

غلظت سرمی آن در طول روز ثابت است و با تغییرات شبانه روز و یا با گرسنگی تحت تاثیر قرار نمی گیرد.برای تعیین سطوح آن میتوان از  مایع مغزی-نخاعی (CSF) ، ادرار، خلط و سرم ( پس از سانتریفیوژ خون کامل) استفاده کرد (51).

به صورت نرمال، افراد سالم که اهدا کنندگان خون بودند میزان SuPAr در آن ها حدود 2-3 نانوگرم در میلی لیتر گزارش شده است (52). سطح SuPAr با سبک زندگی همچون سیگار کشیدن ، مصرف الکل ، شیوه زندگی غیر متحرک مرتبط است. همچین اشاره شده است که سطوح آن در خانم ها بالاتر است. بر خلاف سایر شاخص های التهابی مشخص شده که SuPAr به التهاب نوع مزمن مرتبط است (53).

• میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD چقدر است ؟
• میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دارای اختلال عملکرد سیستولی هستند چقدر است ؟
• میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دارای اختلال عملکرد دیاستولی هستند چقدر است ؟
• میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دچار LVH  هستند چقدر است ؟
• میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دچار کلسیفیکاسیون دریچه ای قلب هستند چقدر است ؟
• میانگین سن بیماران نارسایی مزمن کلیه که دچار عوارض قلبی عروقی هستند و به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان مراجعه میکنند چگونه است؟
• فراوانی جنس بیماران نارسایی مزمن کلیه که دچار عوارض قلبی عروقی هستند و به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان مراجعه میکنند چگونه است؟

تعیین ارتباط سطح سرمی بیومارکر(supar)  با بروز عوارض قلبی عروقی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه

• تعیین میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD
• تعیین میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دارای اختلال عملکرد سیستولی هستند.
• تعیین میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دارای اختلال عملکرددیاستولی هستند.
• تعیین میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دچار LVH  هستند.
• تعیین میانگین سطح سرمی بیومارکر suPAR  در گروه بیماران CKD که دچار کلسیفیکاسیون دریچه ای قلب هستند.
• تعیین میانگین سن بیماران نارسایی مزمن کلیه که دچار عوارض قلبی عروقی هستند و به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان مراجعه میکنند .
• تعیین فراوانی جنس بیماران نارسایی مزمن کلیه که دچار عوارض قلبی عروقی هستند و به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان مراجعه میکنند

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

 بیماری مزمن کلیه CKD(chronic kidney disease)

SuPAR(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor)

توصیفی – تحلیلی

بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) در سال 95- 96

معیار ورود: بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه که بیماری انها توسط متخصص مربوطه تایید شده باشد

معیار خروج: ندارد   

به علت محدودیت حجم نمونه و با توجه هزینه کیت و محدودیت های مالی طرح ،تعداد 90 نفر از بیماران CKD مراجعه کننده به بیمارستان  علی بن ابیطالب وارد مطالعه خواهند شد.

نمونه گیری آسان و در دسترس

داده های مربوط به بیمار توسط مصاحبه بالینی و پرونده بیماران اخذ خواهد شد.از بیمار نمونه خون گرفته می شود و میزان BUNوCrبیمار توسط آزمایشگاه گزارش خواهد شد.از بیمار توسط متخصص مربوطه اکوکاردیوگرافی به عمل خواهد آمد. همچنین اندازه گیری میزانSuPArتوسط الایزا و در آزمایشگاه انجام می شود.

از بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در زمینه نفروپاتی دیابتی که فشار خون سیستولی آنها در محدوده 120-140 میلیمتر جیوه میباشد و مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب شهر زاهدان  در سال1395 هستند که بیماری آنها توسط پزشک متخصص مربوطه مورد تأیید قرار گرفته و تحت اکوکاردیوگرافی قرار گرفته اند، جهت شرکت در این پروژه رضایت کتبی کسب میشود. در هر مرحله از مطالعه که بیمار به ادامه ی همکاری تمایل نداشته باشد از مطالعه خارج میشود. عوارض قلبی و عروقی آنها به کمک متخصص مربوطه در چک لیست هایی که به این منظور فراهم شده است، ثبت میگردد و جهت انجام آزمایشات لازم، بیماران به آزمایشگاه ارجاع داده شده، نمونه خون گرفته میشود و یک شماره متناسب با شماره چک لیست مربوط به بیمار بروی آن نوشته میشود. نمونه خون گرفته شده پس از جداسازی نمونه های سرمی تا زمان انجام آزمایشات الایزا، در فریزر در دمای 70- نگهداری میشوند.
بررسیهای آزمایشگاهی:
برای بررسی سطح سرمی بیومارکر suPAR کیت الایزا خریداری میشود و نمونه ها پس از جمع آوری، بر اساس دستورالعمل کیت مورد آزمایش قرار گرفته و نتایج حاصل، در چک لیست مربوطه وارد میشود

در این مطالعه سطح سوپار نسبت به GFR های مختلف سنجیده میشود.

برای تعیین عوامل موثر احتمالی از قبیل سن ، جنس و وجود بیماری زمینه‌ای از لگاریتم خطی استفاده خواهد شد. برای توصیف داده ها از آزمونهای آمار توصیفی  شامل میانگین، انحراف معیار، فراوانی  و درصد استفاده می شود.

داده های ثبت شده در چک لیست وارد نرم افزار SPSS V23 شده و با روش های آماری توصیفی ( میانگین ، انحراف معیار ، ...) مورد تجزیه و تحلیل قرار می گیرند.

این طرح طبق دفترچه راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی درجمهوری اسلامی ایران متضمن کدهای  1،10،11،14،19،25،27،28،29،30،31 می باشد.

هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.(کد1)

هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح‌نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی‌های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح‌نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده‌ها، وابستگی‌های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوه‌ی دیگر، مشوق‌های شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش .در مواردی که لازم است رضایت‌نامه‌ی آگاهانه به‌صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت‌نامه باید تدوین و به طرح‌نامه پیوست شده باشد. پیش از تصویب یا تأیید طرح‌نامه از سوی کمیته‌ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.(کد10)

کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.(کد11)

اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.(کد14)

عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.(کد19)

پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.(کد25)

پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.(کد27)

نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.(کد28)

گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.(کد29)

روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه درتناقض باشد.(کد30)

در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.(کد31)

این طرح طبق راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران شامل بندهای زیر میباشد.

راهنمای عمومی:

- پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافت‌ها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهش‌هایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال می‌کنند.

3- تمامی پژوهش‌ها بر روی عضو و بافت انسانی، پیش از اجرا، باید مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار گیرد. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق دارد که در تمامی مراحل پژوهش بر آن نظارت داشته باشد. پژوهشگران باید در این زمینه با کمیته‌ی اخلاق در پژوهش همکاری کنند.

4- رضایت آگاهانه‌ی فرد دهنده‌ی عضو یا بافت، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی است. رضایت‌نامه باید با رعایت تمامی اصول مرتبط تهیه و هنگام ارسال طرح‌نامه برای تصویب، به آن پیوست شده باشد.

5- در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه از دهنده‌ی نمونه‌ی ذخیره‌شده یا جانشین قانونی او امکان‌پذیر نباشد، به‌شرط وجود رضایت کلی اولیه بر استفاده‌ی پژوهشی، در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش می‌توان از آن نمونه برای پژوهش استفاده کرد. در چنین مواردی باید از نمونه‌هایی استفاده شود که به ‌نحو برگشت‌ناپذیر بی‌نام ‌شده باشد. ‌

6- تمامی اطلاعاتی که از صاحبان عضو یا بافت مورد پژوهش، جمع‌آوری و ثبت می‌شود، راز حرفه‌ای تلقی می‌‌شود؛ از این ‌رو، تمامی اصول و ملاحظات مربوط به رازداری و حفظ حریم شخصی، باید در مورد آن‌ها مراعات شود.

7- مرکز انجام دهنده‌ی پژوهش بر روی عضو و بافت باید مهارت و امکانات لازم برای حفظ رازداری را داشته باشد؛ در غیر این صورت، اطلاعات باید به شکل بی‌نام و غیرقابل ردیابی ثبت و ذخیره شود.

8- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه کرده، از هدر رفتن آن‌ها جلوگیری کند

9- پژوهشگر موظف است که تمهیدات لازم ایمنی، از جمله آزمون‌های غربالگری و وسایل محافظت‌کننده را برای جلوگیری از انتقال آلودگی از اجزای بدنی مورد استفاده به هر فرد دیگر، اعم از پژوهشگران، آزمودنی‌ها یا سایر افرادی که در فرایند پژوهش با این مواد سروکار خواهند داشت، پیش‌بینی و تأمین کند.

10- پژوهش بر روی عضو و بافت ممکن است به ایجاد روش‌ها و محصولاتی منجر شود که به استفاده‌ی تجاری از آن‌ها بینجامد. حقوق مالکیت معنوی نتایج حاصل از این‌گونه پژوهش‌ها باید مورد تأیید و حمایت قرار گیرد. احتمال استفاده‌ی تجاری از نتایج پژوهش و اشخاصی که احتمالاً از آن منتفع خواهند شد باید در رضایت‌نامه‌آورده شود.

11- زمان، نحوه و میزان اطلاع آزمودنی‌ها از نتایج پژوهش باید در رضایت‌نامه آورده شود. در هر حال، آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او باید به تمامی اطلاعاتی که در طول پژوهش درباره‌ی او به‌دست می‌آید، دسترسی داشته باشد.

12- در صورت کمبود بافت یا عضو، باید استفاده‌های درمانی بر استفاده‌های پژوهشی اولویت داده شود.

مشارکت کنندگان تحقیق در هر مرحله از تحقیق از همکاری امتناع کنند.

جایگزین کردن یک بیمار با بیمار دیگر در صورت امتناع از ادامه همکاری در طرح

GFR – CKD – suPARبیماری مزمن کلیه- عوارض قلبی عروقی-

1. Schieppati A, Remuzzi G. Chronic renal disease as a public health problem: epidemiology,

social, and economic implications. Kidney Int Suppl. 2005; 68: 7-10. doi:10.1111/j.1523-

1755.2005.09801.x

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt

KU, et al. Chronic kidney disease as a global public health

problem: approaches and initiatives—a position statement from

Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int.

2007;72(3):247–59. doi:10.1038/sj.ki.5002343.

3. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey

AS, de Jong PE, et al. Association of estimated glomerular filtration

rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular

mortality in general population cohorts: a collaborative metaanalysis.

Lancet. 2010;375(9731):2073–81. doi:10.1016/s0140-

6736(10)60674-5.

4. Sayaka.i. Impaired endogenous nighttime melatonin secretion relates to intrarenal renin–angiotensin system activation and renal damage in patients with chronic kidney disease.2016. Clinical and Experimental Nephrology. 07 January 2016. pp 1-7

5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes

(KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical

practice guideline for the evaluation and

management of chronic kidney disease. Kidney

Int Suppl. 2013;3:1–150.

6. Christian Mende. Management of Chronic Kidney Disease:

The Relationship Between Serum Uric Acid

and Development of Nephropathy.2015. Adv Ther (2015) 32:1177–1191

7. Van Sandwijk MS. Cognitive Changes in Chronic Kidney Disease and After Transplantation.2016. Transplantation. 2016 Apr;100(4):734-42

8. Duffield, J.S. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J. Clin. Investig. 2014, 124, 2299–2306.

9. Leung, K.C.; Tonelli, M.; James, M.T. Chronic kidney disease following acute kidney injury-risk and outcomes.

Nat. Rev. Nephrol. 2013, 9, 77–85.

10. Yang S. Metformin Prevents Renal Fibrosis in Mice with

Unilateral Ureteral Obstruction and Inhibits Ang

II-Induced ECM Production in Renal Fibroblasts.2016. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 146

11. Kim S, Lim CS, Han DC, Kim GS, Chin HJ, Kim SJ, et al. The prev­alence of chronic kidney disease (CKD) and the associated fac­tors to CKD in urban Korea: a population-based cross-sectional epidemiologic study. J Korean Med Sci 2009;24 Suppl:S11-S21

12. Madhusudan A.

 Adipokines and their Relation to Endothelial Dysfunction in Patients with Chronic Kidney Disease.2016.

 Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2016 Jan, Vol-10(1): BC04-BC08

13. Ritz E. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease-An update. Hipertensriesgovas. 2010;27:75-79.

14. Ling Yan and Marion A Hofmann Bowman.

Chronic sustained inflammation links to left ventricular hypertrophy and aortic valve sclerosis: a new link between S100/RAGE and FGF23.2015. Inflamm Cell Signal. 2014 ; 1(5)

15. Yee A- Wang M.

 CALCIUM BALANCE AND NEGATIVE IMPACT OF CALCIUM LOAD IN PERITONEAL DIALYSIS PATIENTS.2014.

 Peritoneal Dialysis International, Vol. 34, pp. 345–352

16. Suliman ME, Stenvinkel P. Contribution of inflammation to vascular disease in chronic kidney disease. Saudi J Kidney Dis Transplant. 2008;19(3):329-45.

17. Malyszko J. Mechanism of endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Clin Chim Act. 2010;41:1412-20.

18. Park M, Hsu CY, Li Y, Mishra RK, Keane M, Rosas SE, et al. Associations between kidney function and

subclinical cardiac abnormalities in CKD. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1725–1734. PMID: 22935481

19. Heymans S, Hirsch E, Anker SD, Aukrust P, Balligand JL, Cohen-Tervaert JW, et al. Inflammation as a

therapeutic target in heart failure? A scientific statement from the Translational Research Committee of

the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2009; 11: 119–

129. doi: 10.1093/eurjhf/hfn043 PMID: 19168509

20.SHEN J.

 Analysis of soluble urokinase plasminogen activator receptor in multiple myeloma for predicting prognosis.2015.

 ONCOLOGY LETTERS 10: 2403-2409

21. Shantouf RS, Budoff MJ, Ahmadi N, Ghaffari A, Flores F, Gopal A, et al. Total and individual coronary artery calcium scores as independent predictors of mortality in hemodialysis patients. Am JNephrol 2010; 31:419–25.

22. Wang AY, Wang M, Woo J, Lam CW, Li PK, Lui SF, et al. Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study. JAm Soc Nephrol 2003; 14:159–68.

23. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, Mehta R, Lindbergh J, Dreisbach A, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodi­alysis. Kidney Int 2005; 68:1815–24.

24. Koh N, Fujimori T, Nishiguchi S, Tamori A, Shiomi S, Nakatani T, et al. Severely reduced production of Klotho in human chronic renal failure kidney. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280:1015–20.

25. Gupta J, Dominic EA, Fink JC, Ojo AO,

Barrows IR, Reilly MP, et al. (2015) Association

between Inflammation and Cardiac Geometry in

Chronic Kidney Disease: Findings from the CRIC

Study. PLoS ONE 10(4): e0124772. doi:10.1371/.

journal.pone.012477226. Roldan  AL,  Cubellis  MV,  Masucci  MT,  Behrendt  N,  Lund  LR,  Danø  K,  et  al.  Cloning and  expression  of  the  receptor  for  human  urokinase  plasminogen  activator, a  central  molecule  in  cell  surface,  plasmin  dependent  proteolysis.  EMBO  J 1990;9:467–74.

27.Estreicher A, Muhlhauser J, Carpentier JLet al. The receptor for urokinase type plasminogen activator polarizes expression of the protease to the leading edge of migrating monocytes and promotes degradation of enzyme inhibitor complexes.J Cell Biol1990; 111: 783–792

28. Plesner T, Ploug M, Ellis Vet al. The receptor for urokinase-type plasminogen activator and urokinase is translocated from two distinct intracellular compartments to the plasma membrane on stimulation of human neutrophils.Blood1994; 83: 808–815

29. Nykjaer A, Moller B, Todd RF IIIet al. Urokinase receptor. An activation antigen in human T lymphocytes.J Immunol1994; 152: 505–516

30. Barnathan ES, Kuo A, Kariko Ket al. Characterization of human endothelial cell urokinase-type plasminogen activator receptor protein and messenger RNA.Blood1990; 76: 1795–1806

31. Grondahl-Hansen J, Lund LR, Ralfkiaer Eet al. Urokinase- and tissue-type plasminogen activators in keratinocytes during wound reepithelialization in vivo.J Invest Dermatol1988; 90: 790–795

32. Plow EF, Freaney DE, Plescia Jet al. The plasminogen system and cell surfaces: evidence for plasminogen and urokinase receptors on the same cell type.J Cell Biol1986; 103: 2411–2420

33. Reuning U, Little SP, Dixon EPet al.Effectofthrombin,the thrombin receptor activation peptide, and other mitogens on vascular smooth muscle cell urokinase receptor mRNA levels.Blood1994; 84: 3700–3708

34. Wohn KD, Kanse SM, Deutsch Vet al. The urokinase-receptor (CD87) is expressed in cells of the megakaryoblastic lineage. Thromb Haemost1997; 77: 540–547

35. Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: the molecular crystal ball.Dis Markers2009; 27: 157–172

36. Florquin S, van den Berg JG, Olszyna DPet al. Release of urokinase plasminogen activator receptor during urosepsis and endotoxemia.Kidney Int2001; 59: 2054–2061

37. Wei C, Moller CC, Altintas MMet al.Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor.Nat Med2008; 14: 55–63

38. Backes Y, van der Sluijs KF, Mackie DPet al. Usefulness of suPAR as a biological markerin patients with systemic inflammation or infection: a systematic review.Intensive Care Med2012; 38: 1418–1428

39. Berres ML, Schlosser B, Berg Tet al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor is associated with progressive liver fibrosis in hepatitis C infection.J Clin Gastroenterol 2012; 46: 334–338

40. Slot O, Brunner N, Locht Het al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor in plasma of patients with inflammatory rheumatic disorders: increased concentrations in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis1999; 58: 488–492

41. Mazar AP, Henkin J, Goldfarb RH. The urokinase plasminogen activator system in cancer: implications for tumor angiogenesis and metastasis.Angiogenesis1999; 3: 15–32

42. Sidenius N, Sier CFM, Ullum H et al. Serum level of soluble urokinase-type  plasminogen activator receptor is a strong and independent predictor of  survival in human immunodeficiency virus infection. Blood 2000;96: 4091-5.

43. Ostrowski SR, Ullum H, Goka BQ et al. Plasma concentrations of soluble  urokinase-type plasminogen activator receptor are increased in patients  with malaria and are associated with a poor clinical or a fatal outcome.  J Infect Dis 2005;191:1331-41.

44. Eugen-Olsen J, Gustafson P, Sidenius N et al. The serum level of soluble  urokinase receptor is elevated in tuberculosis patients and predicts  mortality during treatment: a community study from Guinea-Bissau. Int J  Tuberc Lung Dis 2002;6:686-92.

45. Wittenhaugen P, Kronborg G, Weis N et al. The plasma level of soluble urokinase receptor is elevated in patients with Streptococcus pneumoniae  bacteraemia and predicts mortality. Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis 2004; 10:409-15.

46. Østergaard C, Benfield T, Lundgren JD et al. Soluble urokinase receptor is  elevated in cerebrospinal fluid from patients with purulent meningitis and  is associated with fatal outcome. Scand J Infect Dis 2004;36,14-9. 

47. Huttunen R, Syrjanen J, Vuento R, Hurme M, Huhtala H, Laine J, Pessi T, Aittoniemi J:Plasma level of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor as a predictor of disease severity and case fatality in patients with bacteraemia: a prospective cohort study.J Intern Med2011, 270:32-40

48. Blasi F, Sidenius N. The urokinase receptor: focused cell surface proteolysis, cell adhesion and signaling.FEBS Lett2010;584: 1923–30.

49. Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: the molecular crystal ball.Dis Markers2009;27:157–72.

50. Eugen-Olsen J:suPAR as a marker of disease severity and risk of mortality in sepsis.J Intern Med 2011,270:29-31.

51. Wittenhagen P, Kronborg G, Weis N, Nielsen H, Obel N, Pedersen SS, Eugen-Olsen J:The plasma level of soluble urokinase receptor is elevated in patients with Streptococcus pneumoniae bacteraemia and predicts mortality.Clin Microbiol Infect2004,10:409-415.

52. Haastrup E, Grau K, Eugen-Olsen J, Thorball C, Kessing LV, Ullum H. Soluble urokinase plasminogen activator receptor as a marker for use of antidepressants.PLoS ONE2014;9:e110555.

53. Chiu M, Maclagan LC, Tu JV, Shah BR. Temporal trends in cardiovascular disease risk factors among white, South Asian, Chinese and black groups in Ontario, Canada, 2001 to 2012: a population-based study. BMJ Open 2015;5:e007232

54. Meijers B1. Soluble urokinase receptor is a biomarker of cardiovascular disease in chronic kidney disease.2015. Kidney Int. 2015 Jan;87(1):210-6

55. Park MY1. Biomarkers of kidney injury and klotho in patients with atherosclerotic renovascular disease.2015. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Mar 6;10(3)

56. Pawlak K, Buraczewska-Buczko A, Mysliwiec M, Pawlak D. Hyperfibrinolysis, uPA/suPAR system, kynurenines, and the prevalence of cardiovascular disease in patients with chronic renal failure on conservative treatment.2010. Am J Med Sci. 2010 Jan;339(1):5-9

57. Wu CZ. Urokinase plasminogen activator receptor and its soluble form in common biopsy-proven kidney diseases and in staging of diabetic nephropathy.2015. Clin Biochem. 2015 Dec;48(18):1324-9

نمونه گیری، جداسازی سرم و بررسی فاکتور SuPAr به روش الایزا

کاربرد و مزیت این پژوهش این خواهد بود که با استفاده از این نشانگر زیستی قبل از رسیدن به مرحله نهایی بیماری مزمن کلیه و بروزآسیب های قابل توجه و غیر قابل درمان، در مرحله ای که هنوز کلیه عملکرد خوبی دارد بتوان سیر بیماری را مشخص کرده و تداهلات لازم جهت جلوگیری و یا کاهش پیشرفت بیماری را انجام دادو همچنین هزینه های بهداشت و درمان که در نتیجه آسیب های بیماری مزمن کلیه به بار می آیدرا نیز کاهش داد.

در این طرح به غیر از خونگیری که توسط پرسنل مجرب صورت می گیرد، نمونه ای از بیمار گرفته نمی شود. تنها عارضه جانبی ممکندر زمان خونگیریخواهد بود که با توجه به خبره بودن پرسنل بعید به نظر می رسد.

جبران عوارض احتمالی به عهده پژوهشگر خواهد بود

کلیه هزینه های تشخیصی به عهده پژهشگران خواهد بود و بیمار هزینه ای را پرداخت نخواهد کرد.

ندارد

نتایج آزمایش ها و روش هایی به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج به صورت کاملا محرمانه و صرفا جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیماری وی در چهارچوب قانون و جامعه و خانواده خواهد ماند.

دکتر علی علیدادی

زاهدان-بیمارستان علی بن ابیطالب-کرسی داخلی-گروه نفرولوژی

در مسیر تحقیقات هر زمان که بیمار به هر دلیلی حاضر به ادامه همکاری نباشد قادر به خروج از طرح میباشد