بررسی پلی مورفیسم های ( حذف ژنی) ژنهای MDM2،Tp53 ، LAPTM4B ، PTEN و β-TrCP در بیماران مبتلا به سرطان مثانه در مقایسه با افراد سالم

سرطان یک بیماری ‍‍پیچیده است که به دلیل تعامل بین عوامل محیطی و ژنتیکی ایجاد می شود. سرطان مثانه در همه کشورهای جهان اتفاق می افتد و پنجمین نوع سرطان در ایالات متحده و دومین بدخیمی شایع بعد از سرطان پروستات در جهان است با این حال در ایران شایع ترین سرطان سیستم های دستگاه تناسلی و سومین سرطان شایع در مردان می باشد. بروز سرطان مثانه در آسیا نسبت به غرب کمتر است. در سراسر جهان حدود 336000 مورد جدید سرطان مثانه در سال 2000 رخ داده است که دو سوم آن ها در کشورهای پیشرفته وجود دارد. سرطان مثانه چهارمین سرطان شایع در مردان و نهمین سرطان شایع در زنان است.(1) در ایالات متحده انتظار می رود 54610 مورد سرطان مثانه در مردان و 17960مورد در زنان در سال 2013 رخ دهد.(2)

احتمال بروز این بیماری با سن افزایش میابد و از احتمال 0.02% ابتلا به سرطان مثانه در سن 39 سالگی و احتمال 3.69% ابتلا به این بدخیمی در سن 70 سالگی اتفاق می افتد. (2)

سرطان مثانه یک بدخیمی ناهمگن است که در 3زیر تیپ اصلی بافت شناسی تقسیم می شود:

1.سرطان اروتلیال(سلول گذار) 2.کارسینوم سلول های سنگفرشی3.آدنو کارسینوم.(3) اکثر سرطان مثانه (90%) سرطان سلول گذار است که اغلب بر روی سطح تومورهای کوچک پاپیلار ایجاد می شودو 10% باقی مانده شامل کارسینوم های سلول سنگفرشی و آدنو کارسینوم است.(4) به طور کلی سرطان مثانه اختلال در چندین مسیر متابولیکی رانشان میدهد که شامل واکنش های شیمیای ضروری است که باعث تولید انرژی می شود.(3) تعدادی از عوامل خطر مانند سیگار کشیدن ، رنگ، آلودگی ویروس پاپیلومای، قرار گرفتن در معرض آمین های آروماتیک و هیدروکربن های آروماتیک چند حلقه ای در صنایع شیمیایی و مصرف داروهای سرطان زا مانند فنسیتین، چلنورافازین، سیکلوفسفامید و پرتودرمانی در ناحیه لگن دیابت ملیتوس و چاقی مهم ترین عوامل خطر برای سرطان مثانه هستند.(5, 6) مصرف الکل یک عامل خطر مستقل برای سرطان مثانه است. الکل خطر ابتلا به سرطان مثانه را در جمعیت شرق آسیا افزایش می دهد. (7)

تغییر بیان بعضی از پروتئین ها یکی از دلایل استعداد ابتلاء افراد به انواع سرطان ها می باشد. بیان ژن و پروتئین توسط پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) در پروموتور یا دیگر مناطق تنظیم کننده ژن تحت تاثیر قرار می گیرد بنابراین می تواند به حساسیت فرد به سرطان مثانه کمک کند.(6) وجود یک SNP(پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی) باعث ایجاد تفاوت های فردی در نتیجه رونویسی، ترجمه، خصوصیات آنزیمی و در نهایت فعالیت های آنزیمی متفاوت در افراد مختلف می گردد.(8)

ژن 53tp ((protein 53 tumorکه در موقعیتp1317 واقع است و بنام تومور ساپرسور ژن خوانده می شود، پروتئینی 53 کیلو دالتونی را کد میدهد که نقش مهمی در تنظیم چرخه ی سلولی ،آپوپتوز و استحکام DNA بر عهده دارد به همین دلیل مخافظ ژنوم خوانده می شود . اختلالات DNA یا استرس های ژنوتوکسیک ممکن است موجب القای tP53 گردد و منجر به توقف رشد سلول شده و در نهایت القای اپوپتوز شود ،عمل tP53 کاهش دادن احتمال سرطان ها از طریق القای اپوپتوز در سلولهایی است که در انها مسیرهای انکوژنیک فعال شده اند . موتاسیون هایی که در نواحی متفاوت از ژن p53 رخ می دهند میتوانند موجب افزایش یا کاهش عملکرد این پروتئین شوند (12-9).

گفته شده است انواع متفاوتی از سرطان ها باپلی مورفیسم 16 جفت بازی این ژن در جمعیت های متفاوت مرتبط میباشد من جمله ،سرطان رحم(زنان برزیلی)(13) ،اسکیزوفرنی(نژاد پرتغالی)(14) و سرطان سینه (نژاد کرواسی ،یونانی و زنان ایرانی )(17-15) .

13031. murine double minute (MDM2) که پروتئین MDM2 باوزن مولکولی(90-kD) را میسازد همراه با دو ژن دیگر(MDM1,MDM3) برای اولین بار در موش کشف شدند(18).بعدها ژن مشابه با آنچه در موش وجود داشت در انسان نیز کشف شد که به ان HDM2 هم گفته میشود. MDM2نقش مهمی به عنوان تنظیم کننده منفی p53دارد.هدف MDM2 تومورساپرسورp53 میباشد. MDM2به عنوان سرکوبگر فعالیت پروتئین p53 شناخته میشود.MDM2 این توانایی را ازطریق اتصال وایجاد ممانعت در ناحیه N terminal دومین p53 و همچنین از طریق فعالیت E3 ubiquitin ligase انجام میدهد(18).بدین طریق که رزیدوهای لیزین ناحیه C terminal مورد فعالیت یوبی کوئتیناسیون قرار گرفته در نتیجه پروتئین p53 توسط پروتئوزومها تجزیه میشود.ژن MDM2 شامل دو پروموتور اصلی است:P1 که در ناحیه بالادست اگزون 1 قرار دارد و پروموتور انترونی P2 که بین اگزون 1 و اگزون 2 واقع شده است.P1 مسئول تنظیم سطوح بیان MDM2 در موقعیتهای نرمال است.این پروموتور دارای جایگاه اتصال برای PTEN است که بیان MDM2 را سرکوب میکند.پروموتور P2 به عنوان پروموتور قابل القا و تنظیمی بیان سطح MDM2 در شرایط استرس سلولی برسی وتائید شده است که دارای محرکهای فراوانی از جمله P53 وSP 1 و گیرنده استروژن می باشند(19).

وقتی عوملی مثل آسیب DNA باعث تحریک MDM2 میشود،این پروتئین با اتصال به ناحیه N terminalژن P53 از ترجمه و فعال شدن آن ممانعت میکند.MDM2 در بسیاری از سرطانها مانند سرطان سینه،لنفوم غیر هوجکینی،لوسمی،سرطان رحم،سرطان مری و سارکوما بیش از حد بیان میشود و باعث افت در مقدار پروتئین p53 در صدمات سلولی میگردد.در حالت معمولی مقدار پروتئین p53 در آسیبهای سلولی منجمله سرطانها افزایش چشمگیری دارد.که در صورت بروز جهش در MDM2 کاهش می یابد.همچنین در تومورهایی با جهش هوموزیگوت P53 باکاهش MDM2 که نشان دهنده ممانعت از برهمکنش MDM2بر P53 است میتواند باعث تثبیت جهش P53 وپیشرفت به سمت متاستاز میشود(20) .

40 bp del MDM2: این پلی مورفسیم 40جفت بازی در موقعیت 1518- واقع شده است که شامل یک موتیف شناخته شده TATA است که در ارتباط با سرطان سینه و سرطان ریه برسی شده است.هیو وهمکارنش درسال 2006 رابطه معناداری بین سرطاند کبد و ریه و این جهش پیدا کردند(21) .در این مطالعه ما به بررسی این پلی مورفیسم و سرطان مثانه می پردازیم.

Lysosome-associated protein transmembrane 4 b ( LAPTM4B)یک ژن باجایگاه ژنی بر روی کروموزم 8q22.1 قرار دارد که شامل 7 ناحیه اگزونی می باشد که پروتئینی به همین نام را کد میکند که به صورت یک موتیف درلیزوزومها و اندوزوم ثانویه وجود دارد و مطالعات نشان داده که در تحریک فرایند اتوفاژی توسط لیزوزومها دخالت دارد . گزارش شده است که LAPTM4B محرک اتوفاژی است و سلولهای توموری را در برابر استرسهای متابولیک و ژنوتوکسیک مقاوم می سازد‚ که منجر به رشد سریعتر تومور می گردد(22).

مطالعات نشان داده که این ژن نقش مهمی در تکثیر و تمایز سلولی دارد. بعلاوه افزایش بیان آن در سرطانها دیده شده است که به تازگی ارتباط آن با سرطانهایی مانند کارسینومای کبد،سرطان کلون سرطان ریه، و.. به اثبات رسیده است. افزایش بیان این ژن در سرطان سینه ونیز عود مجدد این بیماری مشاهده شده است .

LAPTM4B دارای دو آلل با نامهایLAPTM4B*1 وLAPTM4B*2 می باشد (در بانک ژنی AY219176 وAY219177 نامیده میشوند) هر دو دارای توالی19bp مشابهی می باشند با این تفاوت که آلل شماره 1 تنها دارای یک توالی 19bp میباشد در صورتی که این توالی به صورت دو نسخه تکراری بر روی ناحیه UTR اگزون شماره 1این ژن، در آلل شماره 2 باز آرایی شده است. درنتیجه mRNA آلل شماره 1 شروع به ترجمه در nt 157میکند که محصول آن یک پروتین 35Kdaمی باشد.اما تر جمه آلل mRNA شماره2 در nt 17 یک پروتین با وزن 40kDaبا یک بخش اضافی53 آمینو اسیدی در انتهای N ترمینال می دهد.مطالعات نشان داده که ممکن است آلل شماره 2 به صورت یک انکوژن عمل کرده ویا نقش مهمی در چرخه سلولی ایفا نماید امامکانیسم عملکرد آن به خوبی مشخص نشده است(23).

مطالعات حاکی از این است که ارتباط معنا داری بین پلی مورفیسم در ناحیه آلل شماره 2 و افزایش احتمال بدخیمی وجود دارد. ممکن است بیان بیش از حد این ژن باعث فعال شدن مسیر سیگنالینگ AKT و پروتوانکوژنهایی از قبیل c-fos, c-myc, c-jun شود ویا یک جهش در موتیف PRPP در N ترمینال این ژن باعث تومور زایی شود.محققان با توجه به بررسی های به عمل آمده احتمال میدهند این توالی 19bp تکرار شده درآلل شماره 2 به عنوان یک cis-acting element در تنظیم و ترجمه پروتینهای هسته ای دخالت میکند.این توالی اضافی در آلل شماره 2 باعث اختلاف درباز شدن قالب خواندن باز open reading frame (ORF) میشود.ORF در توالی آلل شماره 1 ،یک پروتین با 317 اسید امینه را کد میکند اما آلل شماره2پروتئینی با 317 آمینواسید را به اضافه 53 اسید آمینه در ناحیه N ترمینال کد میکند که باعث تغییر فعالیت محصول پروتئینی میشود.که ممکن است باعث تغییرات بیولوژیک در سلولها و سرطانی شدن آنها شود.

GuojunZhai و همکارانش پلی مورفیسم 19bp این ژن را بر روی سرطان کبد بررسی نمودند و نشان دادند که رابطه معنا داری بین این پلی مورفیسم و سرطان کبد وجود دارد.آنها نشان دادند که در بین بیماران مبتلا به HCC این ژن افزایش بیان داشته است(23).Zhai و همکارانش در تحقیقات دیگری نشان دادند که بین سرطان کیسه صفرا(GBC)و پلی مورفسیم ژن LAPTM4B رابطه معنا داری وجود دارد(25).(23)

Ye X u و همکارانش بین این پلی مورفیسم 19bp و سرطان تخمدان رابطه وجود دارد. افزایش بیان این ژن در اثر جهش باعث افزایش بدون کنترل تکثیر سلولی و افزایش سلولهای تمایز نیافته میشود.آنها نشان دادند که فراوانی آللهای 2/2و1/2 در مبتلایان بیشتر است(24).Meirong Fan و همکارانش نشان دادند که بین این پلی مورفیسم و سرطان سینه ارتباط وجود دارد همچنین مشخص شد آلل 2 یک ریسک فاکتور در ابتلا به سرطان سینه است(26).FanlingMeng وهمکارانش نشان دادند که وجودآلل شماره 2 باعث افزایش خطر ابتلا به سرطان دهانه رحم در زنان چینی می شود(27). همچنین در سال 2014 ارتباط افزایش بیان این پروتئین و سرطان پروستات نشان داده شده است.(28) ما نیز در این بررسی به ارتباط این پلی مورفیسم و سرطان مثانه در جمعیت ایرانی می پردازیم.

ژن PTEN (یا MMACI/TEP1) یک ژن سرکوبگر تومور است که جهش‌ و حذف‌های آن در گلیوما، سرطان پروستات، ملانوما، سرطان آندومتر و پستان شناسایی شده است. بیشترین جهش‌ها در اگزون 5 قرار دارند که قلمرو اصلی پروتئین PTEN را رمزگذاری می‌کند. PTEN دارای عملکرد لیپید فسفاتازی است و تنظیم‌کننده اصلی مسیر پیام‌رسانی کیناز PI3/AKT محسوب می‌شود. PTEN هم‌چنین یک پروتئین فسفاتاز است که اسید آمینه‌های سرین و ترئونین را فسفریله کند. PTEN با فعالیت پروتئین فسفاتازی در تنظیم مسیرهای مختلف سلول، از جمله MAPK، نقش دارد(23). ژن PTEN یک ژن مهار کننده تومور است که بر روی کروموزوم 10q23 قرار دارد . این ژن در برخی از تومورهای بدخیم از جمله سرطان پستان غیر فعال می شود (24). ما در این بررسی به ارتباط پلی مورفیسم این ژن و سرطان مثانه در جمعیت ایرانی می پردازیم.

βTrCP1 پروتئینی است که در انسان توسط ژن BTRCکد می شود. این پروتئین به تازگی شناخته شده و در پایداری و فعالیت بیولوژیک ژن p53 نقش دارد(25). در تحقیقی که بر روی بیماران مبتلا به سرطان پستان صورت گرفت به نقش این ژن درایجاد بیماری اشاره شده است(26). ما در این بررسی به ارتباط پلی مورفیسم این ژن و سرطان مثانه در جمعیت ایرانی می پردازیم .

فراوانی ژنوتیپهای (Ins/Ins, Ins/del, del/del) MDM2 در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم متفاوت است.

فراوانی ژنوتیپهای Ins/Ins, Ins/del, del/del) P53) در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم متفاوت است.

فراوانی ژنوتیپهای Ins/Ins, Ins/del, del/del) PTEN) در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم متفاوت است.

فراوانی ژنوتیپهای Ins/Ins, Ins/del, del/del) β-TrCP) در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم متفاوت است.

فراوانی ژنوتیپهای LAPTM4B 1-1و 1-2 و 2-2 در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم متفاوت است.

تعیین پلی مورفیسم ( حذف ژنی) ژنهای MDM2،Tp53 ، LAPTM4B ، PTEN و β-TrCP در بیماران مبتلا به سرطان مثانه در مقایسه با افراد سالم

مقایسه فراوانی ژنوتیپ های (Ins/Ins, Ins/del, del/del) MDM2 در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم

مقایسه فراوانی ژنوتیپ های (Ins/Ins, Ins/del, del/del) Tp53 در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم

مقایسه فراوانی ژنوتیپ های (Ins/Ins, Ins/del, del/del) PTEN در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم

مقایسه فراوانی ژنوتیپ های (Ins/Ins, Ins/del, del/del) β-TrCP در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم

مقایسه فراوانی ژنوتیپ های LAPTM4B 1-1و 1-2 و 2-2 در مبتلایان به سرطان مثانه و افراد سالم

وزارت بهداشت- پژوهشگران

. polymorphism). : SNP (single nucleotideتغییرات تک نوکلئوتیدی در توالی DNA است که سبب ایجاد ژنوتیپ های مختلف می شود.طبق مطالعات انجام شده این تغییرات ژنتیکی ممکن است ریسک ابتلا به برخی بیماری ها از جمله سرطان ها را در جمعیت هایی با ژنوتیپ خاصی افزایش دهد.

مورد- شاهدی

برای بررسی پلی مورفیسم وحذف ژنی، ازبیماران مبتلابه سرطان مثانه دربیمارستان لبافی نژادتهران به تعداد 150نفرنمونه خون گرفته شده وگروه شاهد ازنمونه های خون150فرد سالم مراجعه کننده به بیمارستان لبافی نژاد تهران که هیچ بیماری سیستمیک نداشته باشند استفاده می شود.

برای بررسی پلی مورفیسم وحذف ژنی، ازبیماران مبتلابه سرطان مثانه دربیمارستان لبافی نژادتهران به تعداد 150نفرنمونه خون گرفته شده وگروه شاهد ازنمونه های خون150فرد سالم مراجعه کننده به بیمارستان لبافی نژاد تهران که هیچ بیماری سیستمیک نداشته باشند استفاده می شود.

آسان در دسترس

مشاهده و بررسی‌های آزمایشگاهی

• رای بررسی پلی مورفیسم های ژنی٬از مردان مبتلا به سرطان مثانه به تعداد 150 نفر خون گرفته می شود. گروه شاهد از نمونه های خون مردان سالم استفاده می شود ( حداقل 150 نفر ). نمونه خون تام در 20- درجه سانتی‌گراد نگهداری می‌شود . DNA ژنومی از خون تام به روش salting out تخلیص میشود. پرایمرهای اختصاصی جهت بررسی پلی‌مورفیسم ژنی به روش PCR طراحی می‌شود سپس شرایط PCRبهینه می‌شود و بررسی پلی‌مورفیسم ژنی با این روش مورد ارزیابی قرار می‌گیرد.

پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته‌هادر نرم افزار آماری17SPSS وارد گشته و بااستفاده از آزمون آماری Chi square داده‌هامورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت.

کدهای 1، 2، 3، 8، 10، 11، 13، 15، 18، 25، 28، مصوب کمیته کشوری اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی که در دفترچه راهنمای عمومی اخلاق در پژوهشهای دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران، دربردارنده ی اصول و مقررات اخلاقی‎ مطرح و در سال 1392 در 31 بند تصویب شده است و همچنین کدهای 1، 2، 3، 4، 7 مربوط به دفترچه راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران از قسمت راهنمای عمومی در این طرح رعایت می شود. تمامی بیماران تحت مطالعه آگاهانه و برای مقاصد علمی اقدام به دادن نمونه خواهند کرد. شرکت در این طرح هیچ گونه هزینه ای برای بیماران ندارد و نام و مشخصات بیماران گزارش نخواهد شد.

- عدم همکاری بیمار

-مشکل تهیه مواد وامکان طولانی شدن زمان دریافت آنها

پلی مرفیسم ، سرطان مثانه، MDM2,Tp53,PTEN , β-TrCP and LAPTM4B

1. Ahmadi M, Ranjbaran H, Amiri MM, Nozari J, Mirzajani MR, Azadbakht M, et al. Epidemiologic and socioeconomic status of bladder cancer in Mazandaran Province, northern Iran. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2012;13(10):5053-6.
2. Homami A, Ghazi F. MicroRNAs as biomarkers associated with bladder cancer. Medical journal of the Islamic Republic of Iran. 2016;30:475.
3. Rodrigues D, Jerónimo C, Henrique R, Belo L, de Lourdes Bastos M, de Pinho PG, et al. Biomarkers in bladder cancer: A metabolomic approach using in vitro and ex vivo model systems. International journal of cancer. 2016;139(2):256-68.
4. Shah A, Rachet B, Mitry E, Cooper N, Brown C, Coleman M. Survival from bladder cancer in England and Wales up to 2001. British journal of cancer. 2008;99(Suppl 1):S86.
5. EL-Arabey AA. New insight for metformin against bladder cancer. Genes and Environment. 2017;39(1):13.
6. Zeng Y, Jiang H-Y, Wei L, Xu W-D, Wang Y-J, Wang Y-D, et al. Association between the CYP1A2 rs762551 Polymorphism and Bladder Cancer Susceptibility: a Meta-Analysis Based on Case-Control Studies. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2015;16(16):7249-54.
7. Zaitsu M, Nakamura F, Toyokawa S, Tonooka A, Takeuchi T, Homma Y, et al. Risk of alcohol consumption in bladder cancer: case-control study from a nationwide inpatient database in Japan. The Tohoku journal of experimental medicine. 2016;239(1):9-15.
8. Onsory K, Bakhtiari Tajar M, Haji Mehdi Nouri Z. Genetics Polymorphism of CYP3A4 Gene in Bladder Cancer Patients.ژنتیک در هزاره سوم. 2014
9. Ahmed AA, Etemadmoghadam D, Temple J, Lynch AG, Riad M, Sharma R, et al. Driver mutations in TP53 are ubiquitous in high grade serous carcinoma of the ovary. J Pathol. 2010;221(1):49-56.
10. Dahabreh IJ, Linardou H, Bouzika P, Varvarigou V, Murray S. TP53 Arg72Pro polymorphism and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(7):1840-7.
11. Benard J, Douc-Rasy S, Ahomadegbe JC. TP53 family members and human cancers. Hum Mutat. 2003;21(3):182-91.
12. Costa S, Pinto D, Pereira D, Rodrigues H, Cameselle-Teijeiro J, Medeiros R, et al. Importance of TP53 codon 72 and intron 3 duplication 16bp polymorphisms in prediction of susceptibility on breast cancer. BMC Cancer. 2008;8:32.
13. Fernandes TA, Lima GL, De Souza FC, Fernandes JV, Meissner RV. Evaluation of the polymorphisms in the exons 2 to 4 of the TP53 in cervical carcinoma patients from a Brazilian population. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2008;54 Suppl:OL1025-31.
14. Ni X, Trakalo J, Valente J, Azevedo MH, Pato MT, Pato CN, et al. Human p53 tumor suppressor gene (TP53) and schizophrenia: case-control and family studies. Neurosci Lett. 2005;388(3):173-8.
15. Bisof V, Salihovic MP, Narancic NS, Skaric-Juric T, Jakic-Razumovic J, Janicijevic B, et al. TP53 gene polymorphisms and breast cancer in Croatian women: a pilot study. Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(5):539-44.
16. Faghani M, Ghasemi FM, Nikhbakht M, Salehi M. TP53 PIN3 polymorphism associated with breast cancer risk in Iranian women. Indian J Cancer. 2011;48(3):298-302.
17. Hrstka R, Beranek M, Klocova K, Nenutil R, Vojtesek B. Intronic polymorphisms in TP53 indicate lymph node metastasis in breast cancer. Oncol Rep. 2009;22(5):1205-11.
18. Kupcinskas J, Wex T, Link A, Leja M, Bruzaite I, Steponaitiene R, et al. Gene polymorphisms of micrornas in Helicobacter pylori-induced high risk atrophic gastritis and gastric cancer. PLoS One. 2014;9(1):e87467.
19. Fakharzadeh SS TS, George DL. Tumorigenic potential associated with enhanced expression of a gene that is amplified in a mouse tumor cell line. EMBO J. 1991;10(6)(1565-9).
20. Momand J ZG, Olson DC, George D, Levine AJ. The mdm2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibit p53-mediated transactivation. Cell. 1992;69(1237–45).
21. Parlayan C, Ikeda S, Sato N, Sawabe M, Muramatsu M, Arai T. Association Analysis of Single Nucleotide Polymorphisms in miR-146a and miR-196a2 on the Prevalence of Cancer in Elderly Japanese: A Case-Control Study. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2014;15(5):2101-7.
22. Hu M, Zhao L, Hu S, Yang J. The association between two common polymorphisms in MicroRNAs and hepatocellular carcinoma risk in Asian population. PLoS One. 2013;8(2):e57012.
23. Hu X, Li L, Shang M, Zhou J, Song X, Lu X, et al. Association between microRNA genetic variants and susceptibility to colorectal cancer in Chinese population. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. 2014;35(3):2151-6.
14. Hu Z, Liang J, Wang Z, Tian T, Zhou X, Chen J, et al. Common genetic variants in pre-microRNAs were associated with increased risk of breast cancer in Chinese women. Human mutation. 2009;30(1):79-84.
15. Hung PS, Chang KW, Kao SY, Chu TH, Liu CJ, Lin SC. Association between the rs2910164 polymorphism in pre-mir-146a and oral carcinoma progression. Oral oncology. 2012;48(5):404-8.
16. Jazdzewski K, Liyanarachchi S, Swierniak M, Pachucki J, Ringel MD, Jarzab B, et al. Polymorphic mature microRNAs from passenger strand of pre-miR-146a contribute to thyroid cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106(5):1502-5.
17. Jeon HS, Lee YH, Lee SY, Jang JA, Choi YY, Yoo SS, et al. A common polymorphism in pre-microRNA-146a is associated with lung cancer risk in a Korean population. Gene. 2014;534(1):66-71.
18. Kupcinskas J, Wex T, Link A, Leja M, Bruzaite I, Steponaitiene R, et al. Gene polymorphisms of micrornas in Helicobacter pylori-induced high risk atrophic gastritis and gastric cancer. PLoS One. 2014;9(1):e87467.
19. Yin M, Li C, Li X, Lou G, Miao B, Liu X, et al. Over-expression of LAPTM4B is associated with poor prognosis and chemotherapy resistance in stages III and IV epithelial ovarian cancer. Journal of surgical oncology. 2011;104(1):29-36.
20. Cheng XJ, Xu W, Zhang QY, Zhou RL. Relationship between LAPTM4B gene polymorphism and susceptibility of colorectal and esophageal cancers. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2008;19(3):527-32.
21. Deng LJ, Zhang QY, Liu B, Zhou RL. [Relationship between LAPTM4B gene polymorphism and susceptibility of lung cancer]. Beijing da xue xue bao Yi xue ban = Journal of Peking University Health sciences. 2005;37(3):302-5.
22. Zhang H, Wei Q, Liu R, Qi S, Liang P, Qi C, et al. Overexpression of LAPTM4B-35: A Novel Marker of Poor Prognosis of Prostate Cancer. PLoS One. 2014;9(3):e91069.

23.Wang S, Gao J, Lei Q, Rozengurt N, Pritchard C, Jiao J, et al. Prostate- pecific deletion of the murine Pten tumor suppressor gene leads to metastatic prostate cancer. Cancer Cell 2003; 4(3): 209-21.

24. Wan W, Zou H, Sun R, Liu Y, Wang J, Ma D, et al. Investigate the role of PTEN in chemotaxis of human breast cancer cells. Cell Signal 2007; 19(11): 2227-36.

25- Wang, Z., Inuzuka, H., Zhong, J., Fukushima, H., Wan, L., Liu, P., Wei, W., 2012. DNA damage-induced activation of ATM promotes beta-TRCP-mediated Mdm2 ubiquitination and destruction. Oncotarget 3, 1026–1035.

26- Eskandari-Nasab E, Hashemi M, Amininia S, Ebrahimi M, Rezaei M, Hashemi SM. Effect of TP53 16-bp and beta-TrCP 9-bp INS/DEL polymorphisms in relation to risk of breast cancer. Gene. 2015;568(2):181-5.

بررسی پلی مورفیسم ( حذف ژنی) ژنهای MDM2،Tp53 ، LAPTM4B ، PTEN و β-TrCP در بیماران مبتلا به سرطان مثانه در مقایسه با افراد سالم

نمونه گیری وتخلیص DNA از خون تام و انجام PCR

کمک به فهمیدن علت های ژنتیکی دخیل در ایجاد بیماری

در این طرح بغیر از خونگیری که توسط پرسنل مجرب صورت میگیرد،نمونه ای از بیمار گرفته نمیشود.تنها عارضه جانبی ممکن در زمان خونگیری خواهد بود که با توجه به خبره بودن پرسنل،بعید بنظر میرسد.

جبران عوارض احتمالی بر عهده پژوهشگران خواهد بود.

کلیه هزینه های تشخیصی به عهده مجریان طرح خواهد بود و بیمار هزینه ای را پرداخت نخواهد کرد.

نیاز به روش جایگزین ندارد.

نتایج آزمایشها و روشهای به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج بصورت کاملاً محرمانه و صرفاً جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیماری وی در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند

دکتر محسن طاهری

زاهدان- پردیس دانشگاه علوم پزشکی- دانشکده پزشکی- گروه ژنتیک

تلفن: 09151431350

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.

ندارد