بررسی پلی مورفیسم ژنهای (miR-375 (rs6715345 G>Cو (SMAD-7 (rs4939827 T>C درزنان مبتلا به سرطان پستان و مقایسه آن با زنان سالم

----

سرطان پستان شایع­ترین سرطان و علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در میان زنان در جهان، چه بصورت کلی و چه در کشورهای کمتر توسعه یافته است. در ایالات متحده، 1 مورد از هر 3 مورد با تشخیص سرطان در زنان، متعلق به سرطان پستان است. در کشورهای توسعه یافته، میزان بقا بسیار بیشتر از کشورهای کمتر توسعه یافته می­باشد(1) در سال 2012، 7/1 میلیون مورد از سرطان پستان و قریب به 522 هزار مرگ ناشی از آن گزارش شده است؛ سرطان پستان به تنهایی 25% تمام موارد سرطان و 15% مرگ بعلت سرطان در جهان در میان زنان را شامل می­شود. شیوع آن در آمریکای شمالی، استرالیا، اروپای شمالی و غربی بیشتر از آفریقا و آسیاست.(2)

ریسک فاکتورهای سرطان پستان شامل عوامل تولید مثلی و هورمونی، استفاده از ضدبارداری­های خوراکی و نداشتن فرزند است (زایمان و شیردهی باعث کاهش ریسک ابتلا می­شود). چاقی پس از 18 سالگی، هورمون درمانی یائسگی، فعالیت فیزیکی اندک و مصرف الکل از دیگر عوامل خطر قابل اصلاح هستند.(2) همچنین سرطان پستان در سن پایین تر، احتمال مرگ و میر ناشی از آن را افزایش می­دهد.(3)

سرطان پستان از نظر بالینی یک بیماری ناهمگون محسوب می­شود و اگرچه همه ی آنها تظاهرات مشابه دارند اما از نظر اساس مولکولی و بیان ژنها، پاسخ به درمان های رایج و نیز پیش آگهی متفاوت می­باشند. یک طبقه بندی مرسوم که کاربرد بالینی مهمی دارد، بر اساس بیان HER2(ErbB-2)، رسپتور استروژن(ER) و رسپتور پروژسترون(PR) است.(4)

بیان بیش از حد ژن ErbB-2 که انکوپروتئین HER2 را کد می­کند در 20 تا 25 % سرطانهای پستان وجود دارد که با پیش آگهی ضعیف ، شانس متاستاز بالاتر و عود مرتبط است.(5) از این رو ، آنتی بادی ضد HER2 انسانی تراستوزومب(هرسپتین) برای درمان سلولهای HER2-مثبت مورد استفاده قرار گرفته است. (6) هرچند پاسخ درمانی به مونوتراپی با تراستوزومب در این نوع از سرطان پستان کمتر از 35% است و بیشتر بیماران با این نوع درمان، پس از یکسال از پاسخ اولیه نسبت به این دارو مقاوم می شوند. (7, 8) علیرغم پیشرفتهای اخیر در درمان های ادجوان چون هورمون درمانی، شیمی درمانی و درمان بیولوژیک، همچنان پیش آگهی سرطان پستان ضعیف است.(9)

به همین دلیل، خصوصیات مولکولی و استعداد ژنتیکی از جمله عوامل بسیار مهمی هستند که پیش آگهی سرطان پستان، میزان تهاجم و عود تومور و پاسخ به درمان را تعیین می­کنند.(10, 11) بعنوان مثال 70% موارد تهاجمی(invasive) سرطان پستان، بیان افزایش یافته ی رسپتور استروژن آلفا (ER-α) را نشان می­دهند که بعنوان یک فرایند زودرس در تومورزایی و پیشرفت سرطان پستان شناخته می­شود.(12) از این روی، در سالهای اخیر مطالعات بسیاری معطوف به شناسایی بیومارکرهایی برای تشخیص زودهنگام، پیش بینی پاسخ به درمان و پیش آگهی جلب شده است که microRNA ها توجه زیادی را به خود جلب کرده اند. (13)

microRNA ها (یا miRNA ها) دسته ای از RNAهای غیر کد شونده درونزادند که 18 تا 23 نوکلئوتید طول دارند و بیان ژن را در سطح پس از رونویسی تنظیم می­کنند (14) و بنابراین قادرند بر بسیاری از فعالیت ها و فرآیندهای بیولوژیک سلول (از جمله چرخه ی سلولی، تمایز، رشد و متابولیسم) اثر گذار باشند. (15-17) مشخص شده که miRNA ها نقش مهمی را در بیماری های انسانی بویژه سرطان ها-چه بعنوان انکوژن و چه مهارکننده ی تومور- ایفا می­کنند.(3, 18, 19) miRNA ها بخش وسیعی از ژنوم انسان را کنترل می­کنند(19) و تخمین زده می­شود که تاکنون حدود 1000 miRNA انسانی شناخته شده باشد.(20)

بیوژنز miRNA ها از هسته شروع شده و در سیتوپلاسم ادامه می­یابد. اغلب miRNA ها از یک رونوشت اولیه، شامل یک سر و دم پلی A که توسط RNA polymerase II از ژن miRNA رونویسی می­شود ساخته شده اند. miRNA اولیه توسط RNAse III Drosha–DGCR8 در هسته و Dicer در سیتوپلاسم به miRNA های بالغ 22 نوکلئوتیدی شکسته می­شود. (21) این مولکولهای تک رشته ای فرایندهای اساسی بیولوژیک را در سطح پس از رونویسی از طریق اتصال به توالی مکمل mRNA­ هدف یا شکستن و ممانعت از ترجمه ی آن (بسته به میزان توالی مکملی miRNA و mRNA) تنظیم می­کنند. (22, 23)

شواهد زیادی وجود دارد که نشان میدهد miRNA ها در تعداد زیادی از سرطانهای انسان بصورت نابجا بیان می­شوند.(24, 25) برخی از آنها بعنوان انکوژن (oncomiR) و برخی دیگر بعنوان مهار کننده تومور عمل می­کنند؛ بر اساس اینکه کدام ژن یا مسیر را تحت تاثیر قرار دهند.(23) علاوه بر آن، روشن شده است که miRNA ها در متاستاز(metastamiRs) نیز نقش دارند(26) اخیرا ارتباط بین miRNA ها و گیرنده های هورمونی مورد توجه بسیاری قرار گرفته است.(27-29)

کشف miRNAها یک راه نوین را برای تشخیص و درمان سرطان گشوده است. miRNA ها نقش مهمی را در تنظیم پرولیفراسیون تومور، متاستاز و تهاجم ایفا می­کنند ومی­توانند هدف بالقوه ای برای درمان و مداخلات در سرطان باشند. (30) به ویژه بعنوان یک بیومارکر سرمی غیرتهاجمی برای تشخیص سرطان ها می توانند استفاده شوند (31) اما با توجه به تفاوتهای جمعیتی در توالی ژنوم و وجود پلی­مورفیسم های ژنی، مطالعات بیشتری در این زمینه مورد نیاز است.

پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی SNP (single nucleotide polymorphism) تغییرات تک نوکلئوتیدی در توالی DNA است که باعث ایجاد ژنوتیپ های مختلفی می­شود که این امر می­تواند سبب ایجاد تفاوت های جمعیتی در رابطه با پاتوژنز بیماری هایی نظیر سرطان با ژنوتیپ خاص شود. (32)

SMAD-7

پروتئین های Smad (Small mother against decapentaplegic-7) میدیاتور های مرکزی در مسیر پیامرسانی TGF-βدر سلولهای پستانداران هستند که یک خانواده ی 8 عضوی از فاکتورهای رونویسی سیتوپلاسیمی را شامل شده و بر اساس عملکردشان به سه گروه تقسیم شوند: گروه اول receptor-regulated Smads (R-Smads) شامل Smad1, Smad2, Smad3, Smad5 and Smad8؛ گروه دوم common Smad (Co-Smad) شامل Smad4 و گروه سومinhibitory Smads (I-Smads) شامل Smad6 and Smad7 هستند.(33)

Smad-7 بصورت منفی مسیر پیامرسانی TGF-β1را از طریق مکانیسم های گوناگون فعال می کند.(34)

TGF-β1 یک سیتوکین مهم برای برخی فرایند های سلولی و فیزیولوژیک است؛ از جمله تقسیم، تمایز، رشد، آپوپتوز، اتصال و مهاجرت. این مسیر همچنین میتواند اثر مهارکنندگی تومور یا پیش برندگی تومور، بسته به نوع سلول را داشته باشد. (35)

نشان داده شده که بیان بیش از حد Smad7 با بروز انواعی از سرطان ها از جمله ریه، پوست و پانکراس همراهی دارد. (36)

چند SNP از ژن SMAD-7 (مثل rs4939827, rs4464148, rs12953717 ( که توسط GWAS (genome-wide association study) مشخص شد، نشان داده شده که بطور مشهودی با افزایش ریسک ابتلا به کارسینوم کولورکتال مرتبط است.(37)

Shaker و همکاران ارتباط معنی داری بین پلی مورفیسم rs4939827 ژن SMAD-7 و بیان mir-375 در بیماران مبتلا به کارسینوم کولورکتال را نشان دادند که میتواند بالقوه یک مارکر غیرتهاجمی با ارزش برای تشخیص این بیماری باشد. (38)

چند مطالعه ارتباط معنی داری بین شانس افزایش یافته ی ابتلا به کارسینوم کولورکتال و بیان mir-375 و پلی مورفیسم ژن SMAD-7 را نشان دادند. (38-42) اما یافته های مطالعه Xu و همکاران خلاف این را نشان داد(43)

mir-375

mir-375 یک microRNA ویژه جزایر پانکراسی است که در تنظیم ترشح انسولین و متابولیسم گلوکز نقش دارد.(44)

همچنین در اعمال دیگری از جمله ایمنی مخاطی، ترشح سورفاکتانت ریوی و تومور زایی نقش دارد. این miRNA در بسیاری از انواع سرطان ها فرو تنطیم می­شود. نیز نشان داده شده است که از طریق هدف قرار دادن چند انکوژن مثل AEG-1، IGF1R و YAP1 باعث سرکوب سرطان می­شود (45) که می­تواند حاکی از نقش مهم آن در پاتوژنز سرطان باشد.

احتمال می­رود که IGF1R (insulin-like growth factor-1 receptor) نقش اساسی در ایجاد مقاومت نسبت به پاسخ به تراستوزومب و دیگر درمانهای دارویی داشته باشد.(46)

مطالعه Ye و همکاران درسال 2014 نشان داد که خاموش شدن اپی ژنتیکی mir-375، باعث فراتنظیمی IGF1R می شود که در زمینه ی مقاومت به تراستوزومب در رده­ی سلولهای HER2-مثبت است.(8) همچنین این مطالعه نشان داد که با مهارپیامرسانی IGF1R، سلولهای HER2 در محیط کشت به تراستوزومب حساس میشوند و اینکه IGF1R،هدف مستقیم mir-375 است.

این یافته ها در مطالعات دیگری در رابطه با سرطان اولیه سلولهای سنگفرشی مری(47)، کارسینوم معده(48) و سرطان پستان مقاوم به تاموکسیفن(49) نیز نشان داده شده است.

از این رو، با توجه به تفاوتهای جمعیتی در رابطه با پلی مورفیسم ژنتیکی و ارتباط آن با بیماری ها ازجمله سرطان پستان و لزوم مطالعاتی از این دست برای بررسی ارتباطات بین پلی مورفیسم ژنی و شانس ابتلا به سرطان پستان، بر آن شدیم تا مطالعه حاضر را با هدف بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم ژنSMAD-7 (rs4939827) و miR-375 (rs6715345) درزنان مبتلا به سرطان پستان و مقایسه ی آن با زنان سالم به انجام رسانیم.

----

1. فراوانی پلی مورفیسم rs4939827در زنان مبتلا به سرطان سینه و زنان سالم متفاوت است.
2. فراوانی پلی مورفیسم rs6715345 در زنان مبتلا به سرطان سینه و زنان سالم متفاوت است.

تعیین پلی مورفیسم ژنهای miR-375 (rs6715345 G>C)وSMAD-7 (rs4939827 T>C) درزنان مبتلا به سرطان پستان و مقایسه آن با زنان سالم

1. تعیین فراوانی پلی مورفیسم ژن miR-375 (rs6715345)درزنان مبتلا به سرطان پستان و مقایسه آن با زنان سالم
2. تعیین فراوانی پلی مورفیسم ژنSMAD-7 (rs4939827) درزنان مبتلا به سرطان پستان و مقایسه آن با زنان سالم

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

---

موردی – شاهدی (case –contorol)

از نمونه های موجود در آزمایشگاه بیوشیمی که قبلا جمع آوری شده ودیگر نمونه های جدیدکلیه زنان مبتلا به سرطان سینه که هم اکنون تحت درمان بوده و موارد جدیدی که تشخیص داده شده و مراجعه می کنند.

برای بررسی پلی مورفیسم ژنی از زنان مبتلا به سرطان سینه در زاهدان که هم اکنون تحت درمان می باشند به تعداد150نفر که قبلا از آنها خون گرفته شده ونیز موارد جدید که تشخیص داده می شوند وارد مورد مطالعه هستند. گروه شاهد به تعداد ۱۵۰ نفر زن سالم که بیماری شناخته شده ای ندارند و با بیماران نیز ارتباط فامیلی ندارند وارد مطالعه شده اند

نمونه گیری آسان و در دسترس

بررسی آزمایشگاهی

پس از گردآوری نمونه ها، برای بررسی پلی مورفیسم و حذف ژنی نمونه خون در 20- درجه سانتیگراد نگهداری می‌شود. DNA نمونه خون افراد گروه شاهد و مورد به روش salting out تخلیص می‌شود. پرایمرهای اختصاصی جهت تعیین پلی مورفیسم ژنی به روش RFLP- PCRطراحی می شود. در مرحله بعد شرایط PCR برای تعیین این پلی مورفیسم ها بهینه می شود و سپس نمونه هاPCRشده وبا انزیم محدودالاثر اختصاصی جایگاه مورد نظر برش داده شده وقطعات حاصل روی ژل اگارزالکتروفورز می شوند وژنوتیپ تعیین می شود.

پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته ها در نرم افزار آماری SPSS وارد گشته و داده ها با استفاده از آزمون­های آماری χ2 و t-testمستقل مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت وبرای تعیین ارتباط پلی مورفیسم از آزمون logistic regression استفاده می کنیم.

کدهای 1، 2، 3، 8، 10، 11، 13، 15، 18، 25، 28، مصوب کمیته کشوری اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی که در دفترچه راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران، دربردارنده‌ی اصول و مقررات اخلاقی‎ مطرح و در سال 1392 در 31 بند تصویب شده است و همچنین کدهای 1، 2، 3، 4، 7 مربوط به دفترچه راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران از قسمت راهنمای عمومی در این طرح رعایت می شود. تمامی بیماران تحت مطالعه آگاهانه و برای مقاصد علمی اقدام به دادن نمونه خواهند کرد. شرکت در این طرح هیچ گونه هزینه ای برای بیماران ندارد و نام و مشخصات بیماران گزارش نخواهد شد.

اتوجه به بررسی میدانی که قبلا توسط محقق صورت گرفته،هیچ گونه محدودیتی در اجرای این طرح وجود ندارد.

Genetic polymorphism, breast cancer, microRNA

1. DeSantis C, Ma J, Bryan L, Jemal A. Breast cancer statistics, 2013. CA: a cancer journal for clinicians. 2014;64(1):52-62.
2. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet‐Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians. 2015;65(2):87-108.
3. Zehentmayr F, Hauser-Kronberger C, Zellinger B, Hlubek F, Schuster C, Bodenhofer U, et al. Hsa-miR-375 is a predictor of local control in early stage breast cancer. Clinical epigenetics. 2016;8(1):28.
4. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-52.
5. Gusterson B, Gelber R, Goldhirsch A, Price K, Säve-Söderborgh J, Anbazhagan t, et al. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. Journal of Clinical Oncology. 1992;10(7):1049-56.
6. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine. 2001;344(11):783-92.
7. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2–positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. Journal of clinical oncology. 2005;23(19):4265-74.
8. Ye X-M, Zhu H-Y, Bai W-D, Wang T, Wang L, Chen Y, et al. Epigenetic silencing of miR-375 induces trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer by targeting IGF1R. BMC cancer. 2014;14(1):134.
9. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA: a cancer journal for clinicians. 2013;63(1):11-30.
10. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn H-J, et al. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of oncology. 2011;22(8):1736-47.
11. Lazaridis G, Lambaki S, Karayannopoulou G, Eleftheraki AG, Papaspirou I, Bobos M, et al. Prognostic and predictive value of p-Akt, EGFR, and p-mTOR in early breast cancer. Strahlentherapie und Onkologie. 2014;190(7):636.
12. Simonini PdSR, Breiling A, Gupta N, Malekpour M, Youns M, Omranipour R, et al. Epigenetically deregulated microRNA-375 is involved in a positive feedback loop with estrogen receptor α in breast cancer cells. Cancer research. 2010;70(22):9175-84.
13. Nguyen-Dien GT, Smith RA, Haupt LM, Griffiths LR, Nguyen HT. Genetic polymorphisms in miRNAs targeting the estrogen receptor and their effect on breast cancer risk. Meta gene. 2014;2:226-36.
14. Ambros V. The functions of animal microRNAs. Nature. 2004;431(7006):350-5.
15. Kong YW, Ferland-McCollough D, Jackson TJ, Bushell M. microRNAs in cancer management. The lancet oncology. 2012;13(6):e249-e58.
16. Shah NR, Chen H. MicroRNAs in pathogenesis of breast cancer: Implications in diagnosis and treatment. World journal of clinical oncology. 2014;5(2):48.
17. Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers. nature. 2005;435(7043):834-8.
18. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. cell. 2000;100(1):57-70.
19. Bartel DP. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. cell. 2009;136(2):215-33.
20. Friedman RC, Farh KK-H, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome research. 2009;19(1):92-105.
21. Babashah S, Soleimani M. The oncogenic and tumour suppressive roles of microRNAs in cancer and apoptosis. European journal of cancer. 2011;47(8):1127-37.
22. Jackson RJ, Standart N. How do microRNAs regulate gene expression? Sci Stke. 2007;2007(367):re1-re.
23. Zhang W, Liu J, Wang G. The role of microRNAs in human breast cancer progression. Tumor Biology. 2014;35(7):6235-44.
24. Farazi TA, Hoell JI, Morozov P, Tuschl T. MicroRNAs in human cancer. MicroRNA Cancer Regulation: Springer; 2013. p. 1-20.
25. Lujambio A, Lowe SW. The microcosmos of cancer. Nature. 2012;482(7385):347-55.
26. Edmonds MD, Hurst DR, Welch DR. Linking metastasis suppression with metastamiR regulation. Taylor & Francis; 2009.
27. Tessel MA, Krett NL, Rosen ST. Steroid receptor and microRNA regulation in cancer. Current opinion in oncology. 2010;22(6):592-7.
28. McCafferty MP, McNeill RE, Miller N, Kerin MJ. Interactions between the estrogen receptor, its cofactors and microRNAs in breast cancer. Breast cancer research and treatment. 2009;116(3):425-32.
29. Di Leva G, Piovan C, Gasparini P, Ngankeu A, Taccioli C, Briskin D, et al. Estrogen mediated-activation of miR-191/425 cluster modulates tumorigenicity of breast cancer cells depending on estrogen receptor status. PLoS genetics. 2013;9(3):e1003311.
30. Lee YS, Dutta A. MicroRNAs in cancer. Annual Review of Pathological Mechanical Disease. 2009;4:199-227.
31. Chen X, Ba Y, Ma L, Cai X, Yin Y, Wang K, et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell research. 2008;18(10):997-1006.
32. Wang DG, Fan J-B, Siao C-J, Berno A, Young P, Sapolsky R, et al. Large-scale identification, mapping, and genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the human genome. Science. 1998;280(5366):1077-82.
33. Attisano L, Wrana JL. Smads as transcriptional co-modulators. Current Opinion in Cell Biology. 2000;12(2):235-43.
34. Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y, Cai J, Xu Y-Y, Grinnell BW, et al. The MAD-related protein Smad7 associates with the TGFβ receptor and functions as an antagonist of TGFβ signaling. Cell. 1997;89(7):1165-73.
35. Padua D, Massagué J. Roles of TGFβ in metastasis. Cell research. 2009;19(1):89-102.
36. A Briones-Orta M, C Tecalco-Cruz A, Sosa-Garrocho M, Caligaris C, Macías-Silva M. Inhibitory Smad7: emerging roles in health and disease. Current molecular pharmacology. 2011;4(2):141-53.
37. Broderick P, Carvajal-Carmona L, Pittman AM, Webb E, Howarth K, Rowan A, et al. A genome-wide association study shows that common alleles of SMAD7 influence colorectal cancer risk. Nature genetics. 2007;39(11):1315-7.
38. Shaker OG, Mohammed SR, Mohammed AM, Mahmoud Z. Impact of microRNA‐375 and its target gene SMAD‐7 polymorphism on susceptibility of colorectal cancer. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2017.
39. Wang Y, Tang Q, Li M, Jiang S, Wang X. MicroRNA-375 inhibits colorectal cancer growth by targeting PIK3CA. Biochemical and biophysical research communications. 2014;444(2):199-204.
40. Dai X, Chiang Y, Wang Z, Song Y, Lu C, Gao P, et al. Expression levels of microRNA-375 in colorectal carcinoma. Molecular medicine reports. 2012;5(5):1299-304.
41. Theodoratou E, Montazeri Z, Hawken S, Allum GC, Gong J, Tait V, et al. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in colorectal cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2012;104(19):1433-57.
42. Kirac I, Matošević P, Augustin G, Šimunović I, Hostić V, Župančić S, et al. SMAD7 variant rs4939827 is associated with colorectal cancer risk in Croatian population. PloS one. 2013;8(9):e74042.
43. Xu L, Li M, Wang M, Yan D, Feng G, An G. The expression of microRNA-375 in plasma and tissue is matched in human colorectal cancer. BMC cancer. 2014;14(1):714.
44. Poy MN, Eliasson L, Krutzfeldt J, Kuwajima S, Ma X, MacDonald PE, et al. A pancreatic islet-specific microRNA regulates insulin secretion. Nature. 2004;432(7014):226-30.
45. Yan JW, Lin JS, He XX. The emerging role of miR‐375 in cancer. International journal of cancer. 2014;135(5):1011-8.
46. Lu Y, Zi X, Zhao Y, Mascarenhas D, Pollak M. Insulin-like growth factor-I receptor signaling and resistance to trastuzumab (Herceptin). Journal of the National Cancer Institute. 2001;93(24):1852-7.
47. Kong KL, Kwong DLW, Chan TH-M, Law SY-K, Chen L, Li Y, et al. MicroRNA-375 inhibits tumour growth and metastasis in oesophageal squamous cell carcinoma through repressing insulin-like growth factor 1 receptor. Gut. 2011:gutjnl-2011-300178.
48. Tsukamoto Y, Nakada C, Noguchi T, Tanigawa M, Nguyen LT, Uchida T, et al. MicroRNA-375 is downregulated in gastric carcinomas and regulates cell survival by targeting PDK1 and 14-3-3ζ. Cancer research. 2010;70(6):2339-49.
49. Ward A, Balwierz A, Zhang JD, Küblbeck M, Pawitan Y, Hielscher T, et al. Re-expression of microRNA-375 reverses both tamoxifen resistance and accompanying EMT-like properties in breast cancer. Oncogene. 2013;32(9):1173-82.

بررسی پلی مورفیسم ژنهای (miR-375 (rs6715345 G>Cو (SMAD-7 (rs4939827 T>C درزنان مبتلا به سرطان پستان و مقایسه آن با زنان سالم

خون گیری لازم دارد به حجم 2 سی سی

کمک به شناخت راه های درمانی جدید و تولید علم

عوارض خاصی ندارد. عوارض مربوط به خون گیری مثل ترومبوفلبیت و اکیموز محل خون گیری بصورت نادر ممکن است رخ دهد.

هزینه ها توسط معاونت پژوهشی دانشکده پزشکی پرداخت می شود و برای بیمار هزینه ای ندارد.

اطلاعات بیمار بصورت محرمانه نگهداری خواهد شد.

درطول پژوهش هرگاه بیماران سوالی درباره مطالعه داشته باشند ، پاسخگو خواهیم بود.

حق انصراف دارد و تمام خدمات درمانی انجام خواهد شد.

تمام بیماران درصورت داشتن رضایت، آگاهانه وارد مطالعه می شوند.

-