بررسی اثر بخشی داروی تیوتروپیوم بروماید بر بیماران با آسم شدید مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب در سال1397

3-  مقدمه و بیان مسئله تحقیق (مشتمل بر مرور تحقیقات گذشته داخلی و خارجی مرتبط با موضوع با ذکر منابع و توجیه ضرورت انجام طرح) :

الف- تعریف آسم شدید    طبقه بندی آسم براساس شدت علایم قبل از درمان    

• مرحله یک خفیف و متناوب     علایم روزانه  کمتر یا مساوی دوبار در هفته                    علائم شبانه کمتر یا مساوی دوبار در ماه      اسپیرومتری      FEV1 بیشتر یا مساوی 80 درص مورد انتظار                 
• مرحله دوم  خفیف و پایدار         علایم روزانه بیشتر از 2 بار در هفته ولی کمتر از یک بار در روز          علایم شبانه بیشتر از دوبار در ماه          اسپیرومتری FEV1 بیشتر یا مساوی 80 درصد مورد انتظار               
• مرحله سه متوسط و پایدار      علایم روزانه دارند     علایم شبانه بیش از یکبار در هفته       اسپیرومتری FEV1 60 تا 70 درصد مورد انتضار                                            
• مرحله چهار شدید و پایدار      علایم روزانه مداوم         محدودیت در فعالیت فیزیکی        علایم شبانه شایع و مکرر        اسپیرومتری FEV1 کمتر یا مساوی 60 درصد مورد انتظار                         
• مرحله پنجم                 خیلی شدید

آسم یک نشانگان بالینی مزمن تنفسی است که سبب التهاب، تحریک­پذیری و تنگی (اسپاسم) راههای هوایی ریه می­شود (1). این بیماری التهابی مزمن راه هوایی دارای پاتوفیزیولوژی پیچیده­ای بوده و توسط عوامل اتیولوژیک مختلفی ایجاد می­شود که باعث هتروژن بودن تظاهرات بالینی و شدت بیماری است (2). مشخصه بارز التهاب راه هوایی در آسم انفیلتراسیون دیواره برونشیولی است که توسط ائوزنوفیل­ها، ماست سل­های فعال شده و لنفوسیت­های تی ایجاد می­شود. افزایش توده عضلات نرم و انقباض برگشت­پذیر برونش از سایر تظاهرات آسم است. التهاب راه هوایی، تجمع موکوس و برونکواسپاسم مسئول تنگی تنفس، ویزینگ، سرفه و گرفتگی قفسه سینه است (1).

آسم یکی از شایع­ترین بیماریهای مزمن در جهان است. تخمین زده می­شود در سطح جهان 235 میلیون بیمار آسمی وجود داشته باشد. که از 1% تا 18% جمعیت در کشورهای مختلف را شامل می­شود (3). شیوع بیماری آسم با توجه به الگوی زندگی شهرنشینی رو به افزایش است.، به گونه­ای که شیوع آن در ایالات متحده از 3/7% در سال 2001 به 4/8% در سال 2010 افزایش یافته است (4). پیش­بینی می­شود تا سال 2025 به جمعیت بیماران آسمی در جهان 100 میلیون نفر اضافه شود (3).

با توجه به اطلاعات در دسترس به نظر می­رسد شیوع علائم آسم در ایران بالاتر از میانگین­های جهانی است. همچنین شیوع علائم آسم و هزینه­های بهداشتی، اجتماعی و اقتصادی آن در کشور رو به افزایش است. بر اساس یافته­های مطالعه­ای درباره شیوع علائم آسم در ایران بر اساس فراتحلیل مطالعات کشوری، برآورد شیوع بیماری آسم در کشور بسیار بالاتر از حدی است که سازمانهای بین­المللی در مورد ایران گزارش نموده­اند. همچنین بنظر می­رسد سهم ایران از کل بیماری آسم در دنیا و در منطقه بالاتر از حد متوسط جهانی و منطقه­ای باشد که با گذار به سمت شهرنشینی و صنعتی شدن د رکشور و شرایط اقلیمی و آب و هوایی خاص کشور، همچنین آلودگی­های ناشی از شرایط صنعتی و توسعه نامتوازن در کشور قابل توجیه می­باشد (5).

هدف نهایی درمان اسم به حداقل رساندن نشانه­ها، پیشگیری از تشدید حاد بیماری و اجتناب از ایجاد عوارض جانبی است. کنترل موثر التهاب و نشانه­های آسم در درمان درازمدت بیماران مبتلا به آسم مقاوم بااهمیت است. گایدلاین­های موجود رویکرد گام به گام درمان آسم بر اساس شدت بیماری را توصیه می­کنند(6). زمانیکه بیش از حد معمول به برونکودیلاتورها نیاز باشد،کورتیکوستروئیدهای استنشاقی (ICS) با دوز پایین بعنوان خط اول درمان نگهدارنده توصیه می­شوند. برای بیماران با ابتلای مکرر به نشانه­های بیماری یک داروی بتا دو آگونیست طولانی­اثر (LABA) به درمان اضافه می­شود. در بسیاری از بیماران دوره­های تشدید بیماری را در شروع، می­توان بطور موثری با افزایش موقت دوز ICS  درمان نمود. بعلاوه مطالعات نشان داده­اند که می­توان تشدید بیماری را با افزودن یک LABA به یک ICS تسکین داد (7). تظاهرات پاتوفیزیولوژیک بیماری علت استفاده از ICS و آکونیست بتا دو برای درمان اسم مقاوم را توضیح می­دهد (8). ICS ها می­توانند التهاب راه هوایی را کنترل کنند و آگونیست بتادو اثر نشانه­های حاد مرتبط با برونکواسپاسم را درمان می­کنند (9, 10).

اگرچه در حال حاضر درمانهای دارویی موجود برای درمان آسم، در درمان اکثریت بیماران مبتلا به آسم موثر می­باشد، کنترل بیماری درزیرگروهی از بیماران مشکل است. در واقع علیرغم پروتکل­های درمانی موجود بیش از 5 درصد بیماران مبتلا به اسم به خوبی کنترل نمی­شوند. زیرگروهی از بیماران نیازمند دوز بالای داروها بوده و همچنان نشانه­های مقاوم و تشدید مداوم بیماری را تجربه می­کنند (11). به همین دلیل در درمان آسم نیاز به داروهای جایگزین با عملکردهای  مختلف می­باشد. یکی از گزینه­ها بعنوان درمان اضافی برای بیماران مبتلا به آسمی که به ICSها پاسخ نمی­دهند، آنتی­کولینرژیک­هاهستند. مدت زمان زیادی است که آنتی کولینرژیک­ها برای درمان آسم استفاده می­شوند، اگرچه نقش فعلی آنها در درمان آسم نقشی مکمل است (12). بنظر می­رسد بعضی از زیرگروههای آسماتیک بهتر به آنتی­کولینرژیک­ها پاسخ می­دهند (13, 14). مطالعات انجام گرفته بر زیرگروههای مبتلایان به آسم نشان داده که بیماران مبتلا به نشانه­های شبانه، آسم مزمن همراه با شواهدی از انسداد راجعه­ی ثابت راه هوایی، آسم داخلی با مدت طولانی ابتلا به بیماری و آسم غیرآتوپیک، پاسخ بهتری به آنتی­کولینرژیک­ها نشان می­دهند (12, 15).

تیوتروپیوم بروماید که یک آنتی کولینرژیک صناعی و تقریبا جدید و یک برونکودیلاتور طولانی اثر است، ابتدا بعنوان درمانی موثر برای درمان بیماران مبتلا به بیماریهای مزمن انسدادی ریه بکار گرفته شد (16). تیوتروپیوم بروماید یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی اثر (LAMA) استنشاقی است. این دارو توانایی بالایی بعنوان یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده­های موسکارینی استیل کولین را داراست (17). تیوتروپیوم اولین داروی آنتی­کولینرژیک است که مصرف آن برای درمان کودکان و بزرگسالان مبتلا به آسمی که بیماریشان ضعیف کنترل شده، توصیه شد (18). مروری سیستماتیک بر پنج کارآزمایی بالینی برای بررسی اثربخشی افزودن تیوتروپیوم به درمان آسم نشان داد که مصرف تیوتروپیوم در درمان ترکیبی با ICS تنها یا به همراه یک LABA، باعث بهبود عملکرد ریه می­شود که حتی با کاهش دوز گلوکوکورتیکوئید و LABA نیز این اثر ادامه خواهد داشت .(19)گرچه در مطالعات انجام شده در این حوزه معناداری آماری عملکرد ریه اثبات شده، ولی پیشرفت ثابت نشانه­های تنفسی نشان داده نشده و نیازمند مطالعات بیشتری در این زمینه می­باشد (11). تیوتروپیوم بروماید در مقایسه با بتاآکونیستهای طولانی­اثر برای درمان نگهدارنده آسم همراه با ICSها، تاثیری یکسان دارد. این دارو از نظر تاثیر بر التهاب، رمدلینگ راه هوایی، تولید موکوس و رفلکس سرفه همراه با پروفایل ایمنی مطلوب و طیف وسیع کارآیی در فنوتیپ های مختلف بیماری، گزینه­ای مناسب برای درمان بیماران مبتلا به آسمی است که بیماریشان به خوبی کنترل نمی­شود (18).

با توجه به شیوع بالای بیماری آسم در ایران و اهمیت کنترل و درمان این بیماری و با توجه به اینکه کارآزمایی بالینی درباره اثربخشی تیوتروپیوم بروماید در درمان مبتلایان به آسم در داخل کشور انجام نشده است، پژوهشگران بر آن شدند تا مطالعه­ای را با هدف بررسی تاثیر مصرف تیوتروپیوم بروماید برشدت علائم بیماران مبتلا به آسم شدید انجام دهند.

جستجوی پایگاههای اطلاعاتی حاوی مقالات فارسی نمایه شده از جمله SID، Magiran، Iran Medex و Google Scholar درباره تیوتروپیوم بروماید تنها یک نتیجه داشت که آن هم بر بیماران مبتلا به بیماریهای مزمن انسدادی ریه انجام گرفته بود. جستجوی پایگاههای اطلاعاتی انگلیسی زبان  نشان داد که مطالعات محدودی درباره اثربخشی تیوتروپیوم در درمان آسم انجام شده که تعدادی از مرتبط­ترین مقالات در ذیل ارائه می­شود.

Peters و همکاران (2010) در یک کارآزمایی متقاطع دوسوکور بر 210 بیمار مبتلا به آسم تحت درمان با دوز پایین گلوکوکورتیکوئید استنشاقی، تاثیر افزودن تیوتروپیوم را بررسی نمودند. در طی 4 هفته اول کلیه بیماران تحت درمان با بکلومتازون استنشاقی با دوز 80 میکروگرم دوبار در روز بودند.پس از آن به مدت 14 هفته تحت درمان با دوز ابتدایی بکلومتازون بعلاوه تیوتروپیوم بروماید استنشاقی با دوز 18 میکروگرم در صبح و پلاسبوی سالمترول اشتنشاقی قرار گرفتند (دوره اول). پس از آن به مدت دو هفته بعنوان دوره پاکسازی در نظر گرفته شد. مجددا به مدت 14 هفته با 160 میکروگرم بکلومتازون دو بار در روز، بعلاوه پلاسبوی تیوتروپیوم بروماید استنشاقی و پلاسبوی سالمترول دریافت کردند (دوره دوم). مجددا پس از یک دوره دو هفته ای پاکسازی دوره سوم درمان شامل 14 هفته شامل دوز آغازی بکلومتازون به همراه سالمترول زینوفوات با دوز 50 میکروگرم دوبار در روز و پلاسبوی تیوتروپیوم بروماید استنشاقی انجام شد (دوره سوم). در طی دوره­های دو هفته­ای پاکسازی بیماران بکلومتازون با دوز آغازی را دریافت می­کردند. نتایج مطالعه نشان داد که بیماران دریافت کننده تیوتروپیوم در مقایسه با بیماران تحت درمان با دو برابر دوز گلوکوکورتیکوئید  8/25 لیتر در دقیقه PEF صبحگاهی بیشتر، 3/35 لیتر در دقیقه PEF عصرگاهی بیشتر، FEV₁ بیشتربا تفاوت 10/0 لیتر، نسبت روزهای کنترل شده آسم بالاتر با تفاوت 079/0، نمره بالاترنشانه­های روزانه بیماری با تفاوت 11/0-، نمره بالاترپرسشنامه کنترل آسم با تفاوت 18/0- داشتند. در حالیکه متغیرهای فوق در مصرف تیوتروپیوم در مقایسه با سالمترول تفاوت معنادار نداشتند. نویسندگان به این نتیجه رسیدند که افزودن تیوتروپیوم بروماید به گلوکوکورتیکوئید استنشاقی باعث بهبود نشانه­ها و عملکرد ریوی بیماران مبتلا به آسم می­شود (20).

Kerstjens و همکارانش در سال 2012 تاثیر تیوتروپیوم را بر 912 بیمار مبتلا به آسم کنترل نشده تحت درمان با داروهای استاندارد بررسی کردند. مطالعه به روش کارآزمایی بالینی دوتایی تصادفی بصورت دوسوکور و با پلاسبو-کنترل در طی 48 هفته انجام گرفت. مطالعه در قالب دو کارآزمایی بالینی اجرا شد. بیماران طی سال­های 2008 الی 2011 از 15 کشور انتخاب شدند. به درمان با گلوکوکورتیکوئید استنشاقی وآنتاگونیست بتادوی طولانی­اثرLABA '     تیوتروپیوم استنشاقی با دوز کلی 5 میکروگرم یا پلاسبوی اسنتشاقی اضافه شد. نتایج مطالعه نشان داد که در هفته 24 میانگین تغییرات پیک FEV₁ از پایه در گروه تیوتروپیوم از گروه پلاسبو در هر دو کارآزمایی بیشتر بود. افزودن تیوتروپیوم زمان اولین تشدید بیماری رااز 282 روز به 226 روز رسانده و خطر تشدید بیماری را به 21% کاهش داده بود. عوارض جانبی دو گروه یکسان بود. این مطالعه نشان داد که افزودن تیوتروپیوم به درمان بیماران مبتلا به آسمی که علیرغم مصرف گلوکوکورتیکوئید استنشاقی و آنتاگونیست بتادوی  طولانی اثر بیماریشان بخوبی کنترل نمی­شود، باعث افزایش طول مدت ابتلا به اولین تشدید بیماری و اتساع پایدار برونش می­شود (21).

مطالعه دیگری توسط Bateman و همکارانش در سال 2011 جهت مقایسه کارآیی آنتی­کولینرژیک طولانی اثر تیوتروپیوم با سالمترول و پلاسبوی اضافه شده به ICS در بیماران مبتلا به آسمی که پلی­مورفیسم نوکلئوتیدی منفرد در اسید آمینه 16 دارند (B16-Arg/Arg) انجام شد. مطالعه به روش کارآزمایی پلاسبو-کنترل دوسوکور بر 388 بیمار مبتلا به آسم اجرا شد. بیماران پس از یک دوره 4 هفته­ای درمان با سالمترول با دوز 50 میکروگرم دوبار در روز به سه گروه بصورت تصادفی تحصیص یافته و به مدت 16 هفته درمان شدند. سه گروه با 5 میکروگرم تیوتروپیوم روزانه در غروب، یا 50 میکروگرم سالمترول دو بار در روز یا پلاسبو تحت درمان قرار گرفتند. تغییرات PEF هفتگی از قبل از درمان تا آخرین هفته درمان برای تیوتروپیوم 87/4 ± 9/3- لیتر در دقیقه و برای سالمترول 64/4 ± 2/3- بود و این تغییرات برای هر دو دارو، نسبت به پلاسبو بالاتر بودند. تیوتروپیوم کارآیی کمتری نسبت به سالمترول نداشت. همچنین بنا بر گزارشات بیماران، تروتیوپیوم و سالمترول در مقایسه با پلاسبو تاثیرات مثبت­تری بر روزهای بدون نشانه بیماری و سطح کنترل آسم داشتند. این مطالعه نشان داد که تیوتروپیوم از پلاسبو موثرتر بوده و به اندازه سالمترول در بهبود عملکرد ریوی بیماران مبتلا به آسم مقاوم  B16-Arg/Arg موثر است (22).

Price و همکاران در سال 2015 پرونده پزشکی 2042 بیماری را که طی سال­های 2001 الی 2013 اطلاعاتشان ثبت شده و تحت درمان با تیوتروپیوم قرار گرفته بودند را مورد بررسی قرار دادند. بیماران مبتلا به بیماریهای مزمن انسدادی ریه از مطالعه خارج شدند. از این تعداد بیماران، برای 83% کورتیکوستروئید استنشاقی، برای 68% آگونیست بتا دوی طولانی اثر و برای 67% هم هردو تجویز شده بود. مقایسه پایه و سال­های بعدی نشان داد که درصد بیماران دارای حداقل یک مورد تشدید بیماری بطور معناداری  از 37% به 27% رسیده بود و درصد بیماران مبتلا به یک بیماری حاد تنفسی به طور معناداری از 58% به 47% تنزل یافته بود. تغییرات معناداری در عملکرد ریه مشاهده نشد و استفاده از آگونیست­های بتا دوی کوتاه اثر از میانه 247 به 329 میکروگرم در روز افزایش یافت. تایج مطالعه نشان داد که افزودن آنتاگونیست موسکارینی طولانی اثر مانند تیوتروپیوم به درمان بیماران آسمی باعث کاهش معنادار وقوع تشدید بیماری و تجویز آنتی­بیوتیک برای درمان عفونتهای سیستم تحتانی تنفس در طی سال­های پیگیری بیماران شد (23).

Iwamoto و همکاران (2008) مطالعه­ای را با هدف تعیین ویژگی­های بیماران مبتلا به آسمی که پاسخ مناسبی به تیوتروپیوم بروماید نشان می­دهند، انجام دادند. محققان 17 بیمار مبتلا به آسم شدید مقاوم را مورد بررسی قرار دادند. کلیه بیماران تحت درمان با کورتیکوستروئید اسنشاقی با دوز 800 الی 1600 میکروگرم در روز بودند. سایر داروهای آنتی اسم  شامل 5 الی 20 میلیگرم در روز از کورتیکوستروئید خوراکی تجویز شدند. کلیه بیماران بجز شش نفر (که به دلیل بی اثر بودن یا عوارض جانبی مصرف دارو را قطع کرده بودند) با آگونیست بتا دوی طولانی اثر (LABA) درمان شده بودند. خلط بیماران قبل از تجویز تیوتروپیوم بروماید بررسی شد. تستهای عملکرد ریوی قبل و 4 هفته بعد از مصرف تیوتروپیوم انجام شد. اثربخشی تیوتروپیوم بروماید از طریق تغییر در حجم بازدمی در یک دقیقه (FEV₁) بررسی شد. نتایج مطالعه نشان داد که بیماران مصرف تیوتروپیوم بروماید به مدت 4 هفته را بخوبی تحمل کرده و همچنین FEV₁ بطور معناداری افزایش یافت. درصد ائوزنوفیل­های خلط بیماران ارتباط معکوسی با FEV₁ داشت (24).

5- سئوالات و/ یا فرضیات پژوهش  :

1. میانگین Fev1 در گروه مداخله قبل و بعداز مداخله چقدر است؟
2. میانگین Fev1 درگروه پلاسبو قبل و بعداز مداخله چقدر است؟
3. میانگین FEV1 در بیماران قبل و بعداز مداخله با دارو متفاوت است.
4. میانگین امتیاز (نمره ) آزمون کنترل آسم در گروه مداخله با داروی تیوتروپیوم بروماید بعد از فاز یک و دو مطالعه چقدر است ؟
5. میانگین امتیاز (نمره ) آزمون کنترل آسم در گروه پلاسبو بعد از فاز یک و دو مطالعه چقدر است ؟

6. میانگین امتیاز (نمره ) آزمون کنترل آسم در گروه مداخله با دارو و پلاسبو متفاوت است.
7. توزیع فراوانی نیاز به مصرف استروِید خوراکی یا تزریقی در گروه مداخله و کنترل چگونه است ؟
8. توزیع فراوانی نیاز به بستری شدن در گروه مداخله وکنترل چگونه است ؟

6- هدف کلی:

تعیین اثربخشی  داروی تیو تروپیوم بروماید بر بیماران با اسم شدید مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب زاهدان  در سال1397

7- اهداف اختصاصی :

1. تعیین میانگین Fev1 و امتیاز (نمره ) آزمون کنترل آسم در گروه مداخله و پلاسبو قبل از شروع مطالعه
2. تعیین میانگین Fev1 در گروه مداخله با داروی تیوتروپیوم بروماید بعد از فاز یک و دو مطالعه
3. تعیین میانگین Fev1 در گروه پلاسبو  بعد از فاز یک و دو مطالعه
4. تعیین میانگین امتیاز (نمره ) آزمون کنترل آسم در گروه مداخله با داروی تیوتروپیوم بروماید بعد از فاز یک و دو مطالعه
5. تعیین میانگین امتیاز (نمره ) آزمون کنترل آسم در گروه پلاسبو بعد از فاز یک و دو مطالعه

6. تعیین اثربخشی داروی تیوتروپیوم بروماید بر Fev1 در بیماران با آسم شدید .
7. تعیین اثر بخشی داروی تیوتروپیوم بروماید برامتیاز ( نمره ) ازمون کنترل اسم در بیماران با اسم شدید     
8. تعیین توزیع فراوانی نیاز به مصرف استرویید خوارکی یا تزریقی در گروه مداخله و کنترل
9. تعیین توزیع فراوانی نیاز به بستری شدن در گروه مداخله وکنترل

8- سازمان ها ، مراکز و موسسات و سایر بهره­برداران بالقوه دستاوردهای طرح:

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

بیمارستان علی ابن ابیطالب

آسم = بیماری مزمن ریوی راه های هوایی کوچک که برگشت پذیر می باشد

تیوتروپیوم = داروی آنتی کولینرژیک موسکارینی که به صورت اینهالر در بیماران مبتلا به آسم استفاده می شود

میزان حجم ریوی خارج شده در طی یک ثانیه اول زمان بازدم=  Fev1

1-  نوع مطالعه:

کارآزمایی بالینی متقاطع

Randomized Placebo-Controlled Crossover Trial

  2- جامعه مورد مطالعه (معیارهای ورود و خروج ذکر شوند) :

همه بیماران  18 سال به بالا با اسم شدید مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب زاهدان در سال 1397 که تحت درمان با داروهای روتین ضد اسم قرار داشته اند و تاکنون داروی انتی کولینرژیک موسکارینی دریافت ننموده اندو به سایر بیماریهای ریوی مبتلا نباشند. و در مرحله 4 یا 5 طبقه بندی اسم قرار گرفته باشند .  سیگاری نبوده یا کمتر از 10   .باشند pack/ year

معیارهای خروج :       بارداری و شیردهی و عدم مصرف دارویا وسایل ضد بارداری در  افراد با احتمال حاملگی بالا     ابتلا به سایر بیماریهای ریوی         COPD سابقه مصرف سایر داروهای انتی کولینرژیک     اختلال عملکرد طناب صوتی     عدم توانایی در مصرف داروهای تجویز شده در این مطالعه         عفونت سیستم تنفسی

3- حجم نمونه و روش محاسبه آن:

 با توجه به مطلعات صورت گرفته 30  نفردرهرگروه  در نظر گرفته شده است

 N=

واریانس FEV1  با امتیاز  Asthma control test قبل از مداخله با دارو

  واریانس FEV1  با امتیاز  Asthma control test بعد  از مداخله با دارو

4- روش نمونه گیری (نحوه تخصیص تصادفی و همسان سازی در صورت لزوم ذکر شود) :

آسان و در دسترس

5- روش و ابزار جمع آوری داده ها: (پرسشنامه یا فرم اطلاعاتی ضمیمه شود)

روش جمع اوری داده ها : مشاهده ومعاینه توسط پزشک و محقق

ابزار جمع آوری داده ها : اسپیرومتری و پرسشنامه Asthma control test

این مطالعه به صورت یک مطالعه مداخله ای ازنوع  کارآزمایی بالینی متقاطع در بیمارستان علی ابن ابیطالب زاهدان صورت میگیرد .جامعه مورد مطالعه این پژوهش شامل بیمارانی که در سال1397 تحت درمان آسم شدید قرار گرفته اند ،  می شود . در این مطالعه تمامی اصول هلسینکی رعایت شده و بعد از تایید در کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی زاهدان , بیمارانی که به علت آسم شدیدتحت درمان  قرار گرفته اند به منظور انجام محاسبات و پیگیری های بعدی انتخاب میشوند

پس از کسب تاییدیه از کمیته اخلاق  با  هماهنگی منشی مرکز پرونده بیمارانی که تحت درمان آسم شدید  قرارگرفته اند استخراج می گردد . اطلاعات  دموگرافیک از قبیل سن و جنس و پرسشنامه  Asthma control test  و  اسپیرومتری جهت بیماران ،  قبل  از درمان با داروی تیوتروپیوم بروماید تکمیل می گردد و سپس با استفاده از بلوک های تصادفی (permuted block Randomization ) بیمارن در دو گروه پلاسبو  که پلاسبو حاوی لاکتوز ، 15 میکرو گرم در هر کپسول می باشد و در قوطی های مشابه اسپری تیوتروپیوم بروماید بسته بندی شده اند و فقط با کدهای مشخصی از هم قابل شناسایی می باشند  که (داروخانه)  تحویل دهنده و ( بیمار) تحویل گیرنده از نوع آن اطلاع ندارند (دوسوکور)   مورد  مداخله قرار می گیرند  .در گروه مداخله علاوه بر درمان روتین ، داروی تیوتروپیوم بروماید تجویز می گردد . که بعد از 4 هفته سطح FEV1و امتیاز ازمون کنترل آسم در دو گروه بررسی می شود و بعد از یک دوره شستشوی 4 هفته ای (Washout Period  ) گروه ها جابجا می شوند یعنی گروهی که پلاسبو دریافت می نموده است  داروی تیوتروپیوم بروماید دریافت می کند و گروه دریافت کننده داروی تیوتروپیوم بروماید  پلاسبو دریافت  می نماید و پس از یک دوره 4 هفته ای مجددا FEV1 و امتیاز ( نمره ) ازمون کنترل اسم در دو گروه بررسی می شود. داروی تیوتروپیوم بروماید و پلاسبو بصورت کد نامگذاری می شوند و پژوهش کننده و بیمار از نوع ان بی اطلاع می باشند (Doublle blinding) .

7- روش تحلیل و توصیف داده‌ها (نمونه‌ای از جدول توخالی ضمیمه شود و روش های آماری مورد استفاده به طور کامل توضیح داده شود):

برای توصیف داده از شاخص های مرکزی و پراکندگی و جداول با نمودارهای آماری استفاده شده خواهدشد .جهت تحلیل داده ها از آزمون T  زوجی برای مقایسه گروه مداخله و همچنین ارزیابی اثر انتقالی Carryover Effect  از  ازمون T مستقل  استفاده خواهد شد .

داده ها در نرم افزار Spss 22  تحلیل خواهد شد سطح معنی دار کمتراز 0.05 در نظر گرفته می شود

 _{عنوان دفترچه : راهنمای اخلاقی کارآزمایی‌های بالینیدر جمهوری اسلامی ایران}

فصل اول: ارزیابی سود و زیان

1. کارآزمایی‌های بالینی باید کاملاً در چارچوب یک طرح‌نامه و دستورالعمل مکتوب طراحی و اجرا شوند. طرحنامه و دستورالعمل کارآزمایی بالینی باید دربردارنده‌ی بخش ملاحظات اخلاقی، هم‌چنین اطلاعات مربوط به بودجه‌ی پژوهش، حامیان پژوهش، وابستگی حرفه‌ای، بیان هرگونه تعارض منافع احتمالی و تمهیدات مورد نظر برای ترغیب مشارکت افراد در مطالعه باشد.
2. شروع اجرای کارآزمایی منوط به بررسی و تأیید طرح‌نامه و دستورالعمل آن توسط کمیته‌ی اخلاق در پژوهش است. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق پایش کارآزمایی‌های در حال اجرا را دارد. پژوهشگر موظف است که اطلاعات مورد نیاز برای پایش را در اختیار کمیته قرار دهد.
3. پژوهشگر موظف است که در طول اجرای پژوهش، هرگونه حادثه یا عارضه‌ی نامطلوب جدی قابل انتساب به پژوهش را در اولین زمان ممکن، به کمیته‌ی اخلاق در پژوهش و سایر مراجع قانونی ذی‌ربط گزارش دهد.
4. کمیته‌ی اخلاق مسؤولیت دایمی نظارت بر اجرای اخلاقی پژوهش را بر عهده دارد، لذا پژوهشگر ارشد باید این کمیته را در مورد تمامی تغییرات دستورالعمل مطالعه و هر حادثه‌ی نامناسب جدی در طول مطالعه آگاه سازد. هم‌چنین، هر اطلاعات جدیدی که ممکن است امنیت آزمودنی یا اجرای مطالعه را تحت تأثیر قرار دهد را باید به اطلاع این کمیته برساند.
5. کارآزمایی بالینی باید تنها توسط افراد دارای مجوز حرفه‌ای مرتبط و ذی‌صلاح از نظر علمی انجام گیرد.
6. انجام کارآزمایی بالینی تنها زمانی قابل توجیه‌ است که جامعه‌ای که افراد تحت مطالعه به آن تعلق دارند بتوانند از نتایج آن پژوهش سود ببرند.
7. تمامی اقدامات احتیاطی لازم جهت حفظ حریم خصوصی آزمودنی‌‌ها، محرمانه ماندن اطلاعات مربوط به ایشان و هم‌چنین کاهش تأثیر نامطلوب مطالعه بر سلامت جسمی و روانی آزمودنی‌ها باید به‌عمل آید.
8. در مرحله‌ی طراحی مطالعه، باید نحوه‌ی پی‌گیری آزمودنی‌ها پس از اتمام مطالعه تعیین شود و در صورت لزوم، برای دسترسی آن‌ها به بهترین روش پیش‌گیری، تشخیص، درمان یا سایر مراقبت‌های مناسب، تمهیدات لازم درنظر گرفته شود. دسترسی لزوماً به معنی فراهم آوردن خدمات رایگان نیست.
9. در صورت وقوع عوارض یا حوادث نامطلوب قابل انتساب به پژوهش، در حین و پس از مطالعه، پژوهشگر باید اقدامات درمانی و مراقبتی مناسب را برای آزمودنی، بدون تحمیل هزینه به وی، فراهم آورد. تمهیدات مالی برای انجام این تعهد، نظیر بیمه کردن پژوهش، باید در هنگام طراحی مطالعه در نظر گرفته شده باشد.
10. اگر در حین یا بعد از انجام پژوهش، وجود بیماری یا وضعیت مرتبط با سلامت خاصی در آزمودنی تشخیص داده شد، پژوهشگر یا مؤسسه‌ی حامی باید در صورت آزمودنی، وی را از این موضوع آگاه کند.
11. پژوهشگرموظف است که در صورت رضایت آزمودنی، شرکت او در کارآزمایی را به اطلاع پزشک خانواده‌ی وی برساند.
12. کلیه‌ی اطلاعات کارآزمایی بالینی باید به‌گونه‌ای ثبت، به‌کارگیری و ذخیره شود که امکان شناسایی، گزارش و تفسیر دقیق آن‌ها فراهم باشد.
13. هرگونه پرداخت مالی به آزمودنی باید تنها در محدوده‌ی بازپرداخت هزینه‌های تحمیل‌شده به وی در اثر شرکت در پژوهش و قدردانی از او باشد. باید از هرگونه پرداخت غیرمتعارف - که احتمال داشته باشد که آزادی فرد برای قبول یا تداوم مشارکت در پژوهش را خدشه‌دار کند - خودداری شود.
14. مطالعات دوسوکور باید به‌گونه‌ای طراحی شوند که در صورت وقوع عارضه‌ای برای هرکدام از آزمودنی‌ها که شکستن کد را ایجاب کند، فردی که امکان شکستن کد را برای آن آزمودنی دارد و نحوه‌ی انجام این کار مشخص باشد. جزئیات این موضوع باید در دستورالعمل کارآزمایی آورده شود.
15. هیچ مداخله‌ای که هنوز بر اساس پزشکی مبتنی بر شواهد تأیید نشده است، نباید به دلایلی نظیر گیاهی یا سنتی بودن از طی تمامی مراحل استاندارد آزمون و کارآزمایی مستثنی شمرده شود.
16. چنان‌چه برای یک کارآزمایی بالینی فاز یک، آزمودنی زن مورد نیاز باشد، باید این افراد در سن باروری نباشند یا از روش‌های قطعی پیشگیری از بارداری استفاده کنند.
17. در کارآزمایی‌های با پرتوتابی، نوع و دوز مداخله باید به تأیید کمیته‌ی اخلاق رسیده باشد. این تأییدیه نیز باید بر اساس نظر مشورتی تخصصی باشد.
18. داوطلبان سالم در کارآزمایی‌های با پرتوتابی باید بیش از ۵۰ سال سن داشته باشند. در صورتی می‌توان از افراد با سن کم‌تر استفاده کرد که مطالعه مربوط به گروه سنی ایشان باشد. تعداد شرکت‌کنندگان باید در حداقل تعداد ممکن با توجه به هدف مطالعه و دقت مورد نیاز انتخاب شود.
19. در صورتی‌که مداخله‌ی دارویی در مطالعه مد نظر باشد و داروی مورد نظر در فهرست دارویی کشور وجود نداشته یا به ثبت نرسیده باشد، فرایند صدور مجوز انجام مطالعه‌ی بالینی و هم‌چنین واردات و ترخیص داروی تحقیقاتی مورد استفاده در کارآزمایی بالینی تابع مقررات و ضوابط مربوطه و به‌عهده‌ی سازمان غذا و دارو است.

فصل دوم: رضایت آگاهانه

1. اخذ رضایت آگاهانه برای کارآزمایی بالینی باید همواره به‌صورت کتبی باشد. فرم رضایت‌نامه باید دربردارنده‌ی تمامی اطلاعات لازم برای تصمیم‌گیری فرد جهت شرکت یا عدم شرکت در پژوهش – شامل اطلاعاتی که در بندهای بعدی این راهنما ذکر شده اند – باشد.
2.  فرم رضایت آگاهانه باید توسط پژوهشگر ارشد - یا عضو دیگری از تیم پژوهشی که آگاهی و توانایی لازم را دارد، به‌عنوان نماینده‌ی پژوهشگر ارشد - و آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او امضا شود. این فرم باید حداقل در دو نسخه تهیه شود که یک نسخه‌ی آن به آزمودنی تحویل داده می‌شود و نسخه‌ی دیگر باید توسط پژوهشگر نگه‌داری شود.
3.  در مواردی که فرد به هر دلیلی قادر به خواندن فرم رضایت‌نامه‌ی مکتوب نباشد، باید فرد ثالثی که دارای تعارض منافع نباشد، مندرجات فرم را به زبان قابل فهم برای آزمودنی توضیح داده، به پرسش‌های او پاسخ دهد. در این حالت، فرم باید علاوه بر امضای پژوهشگر و امضا یا اثر انگشت آزمودنی، واجد امضای فرد ثالث پیش‌گفته نیز باشد
4.  هنگام ارسال طرح‌نامه برای بررسی توسط کمیته‌ی اخلاق، فرم رضایت‌نامه‌ای که قرار است به آزمودنی‌ها ارائه شود، باید به طرح‌نامه پیوست باشد. بررسی اخلاقی طرح‌نامه‌ی کارآزمایی بالینی بدون بررسی و ارزیابی فرم رضایت آگاهانه‌ی آن معتبر نخواهد بود.
5.  برای اخذ رضایت، اطلاعات باید به زبانی ارائه شود که برای آزمودنی قابل فهم باشد. آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او باید فرصت کافی برای پرس‌وجو در مورد جزییات کارآزمایی را داشته باشند. باید به‌طور مشخص اعلام شود که کارآزمایی یک فرایند پژوهشی است که مشارکت در آن داوطلبانه است و عدم قبول شرکت یا خارج شدن از کارآزمایی در هر زمانی، مراقبت از نمونه، حقوق و سلامت وی را تحت تأثیر قرار نخواهد داد.
6.  آزمودنی باید به اطلاعات در مورد بیمه و سایر تمهیدات برای جبران صدمات ناشی از مشارکت در کارآزمایی دسترسی داشته باشد. هم‌چنین، وی باید در مورد درمان‌هایی که در صورت بروز صدمه یا ناتوانی به دنبال شرکت در کارآزمایی، در اختیار وی قرار خواهد گرفت آگاه شود
7.  اخذ رضایت آگاهانه فرایندی است که از آغاز تا پایان ارتباط پژوهشگر-آزمودنی تداوم دارد. هر زمآن‌که اطلاعات جدیدی به‌دست آید که امکان داشته باشد که در تصمیم‌گیری آزمودنی‌ها جهت قبول یا تداوم شرکت در پژ. وهش تأثیرگذار باشد، این اطلاعات باید به‌صورت مکتوب در اختیار آزمودنی‌ها قرار گیرد.
8. در زمان اخذ رضایت، باید احتیاط شود که آزمودنی‌ها رضایت خود را تحت محذوریت و به‌علت وابستگی درمانی، اداری و. . . نداده باشند. در مواردی که این احتمال وجود دارد، رضایت‌آگاهانه باید توسط فرد دیگری که اطلاع کافی از مطالعه دارد و در عین حال چنین رابطه‌ای با آزمودنی ندارد، کسب شود.
9.  شروع و تداوم شرکت آزمودنی در پژوهش باید آزادانه باشد. از همین رو، هیچ‌‌یک از اعضای تیم پژوهش نباید آزمودنی‌ها را برای ادامه‌ی مشارکت در مطالعه مورد اجبار، تطمیع، اغوا، تهدید و/ یا تحت محذوریت قرار دهند.
10. از آن‌جا که تمامی عوارض و خسارات قابل انتساب به پژوهش برای آزمودنی‌ها باید جبران شود، اخذ برائت ذمه هیچ جایگاهی در کارآزمایی بالینی ندارد و نباید در فرم رضایت آگاهانه گنجانده شود. این امر رضایت آگاهانه‌ی پژوهشی را از رضایت‌نامه‌ی درمانی متمایز می‌کند.
11. فرم رضایت آگاهانه که برای اخذ رضایت به آزمودنی داده می‌شود، باید دربردارنده‌ی اطلاعات ذیل باشد:

11-1.عنوان کارآزمای

.11-2ماهیت پژوهشی کارآزمایی

11-3 .هدف کارآزمایی

11-4. درمان (یا مداخله) در کارآزمایی و احتمال تخصیص تصادفی به هر درمان یا مداخله 

11-5.روش‌های پی‌گیری شامل روش‌های تهاجمی و غیرتهاجمی

11-6.مسؤولیت آزمودنی‌ها

11-7.جنبه‌هایی از کارآزمایی که ماهیت پژوهشی دارد.

11-8.مخاطرات قابل پیش‌بینی کارآزمایی برای آزمودنی‌ها

11-9.منافع مورد انتظار برای شرکت‌کنندگان، چنان‌چه در یک کارآزمایی هیچ‌گونه منافعی پیش‌بینی نمی‌شود باید آزمودنی از آن آگاه باشد.

11-10.در صورت استفاده از دارونما، توضیح معنای آن، احتمال تخصیص به گروه دارونما، و ذکر خطرات و فواید احتمالی در صورت تخصیص به شاخه یا گروه دریافت کننده‌ی دارونما

11-11.روش‌های درمانی جایگزین که ممکن است در دسترس آزمودنی باشد به همراه منافع و خطرات بالقوه‌ی آن‌ها

12-11.عدم تحمیل هزینه به آزمودنی به‌واسطه‌ی مداخلات پژوهشی

11-13.غرامت و درمان صدماتی که در جریان کارآزمایی ممکن است برای فرد ایجاد شود.

11-14.در صورتی‌که وجهی در قبال مشارکت شرکت‌کنندگان در مطالعه پرداخت می‌شود، میزان و نحوه‌ی پرداخت آن ذکر شود.

11-15.بازپرداخت مخارجی که آزمودنی در اثر شرکت در مطالعه متحمل می‌شود.

11-16.داوطلبانه بودن مشارکت افراد در کارآزمایی و تصریح به این‌که آزمودنی‌ها در هر مرحله از کارآزمایی این حق را دارند که از مطالعه خارج شوند بدون این‌که لازم باشد جریمه یا خسارتی را پرداخت کنند یا درمان معمول ایشان تحت تأثیر قرار گیرد.

17-11.محرمانه‌بودن اطلاعات شخصی آزمودنی‌ها و تصریح به انتشار نتایج به‌صورت آماری و به‌نحوی که اطلاعات فردی فاش نشود.

18-11.اشخاصی که حق دسترسی به اطلاعات آزمودنی را خواهند داشت، از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش

19-11.تصریح به این‌که چنان‌چه اطلاعات جدیدی در مورد سلامت افراد یا تأثیرگذار بر تداوم مشارکت آن‌ها در دسترس قرار گیرد، آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او در اولین فرصت در جریان قرار خواهند گرفت.

20-11.نام و شماره‌ی تماس شخص یا اشخاصی که آزمودنی می‌تواند در زمان وقوع عوارض ناخواسته یا برای کسب اطلاعات بیش‌تر با آن‌ها تماس بگیرد.

21-11.پیش‌‌بینی و توصیف شرایطی که در آن شرایط، شرکت فرد در مطالعه ممکن است خاتمه یابد.

22-11.مدت زمان مورد انتظار مشارکت افراد در کارآزمایی

23-11.تعارض منافع احتمالی پژوهشگران و وابستگی‌های حرفه‌ای ایشان

12. چنان‌چه به هر دلیلی کارآزمایی قبل از موعد مقرر خاتمه یافته یا تعلیق شود، مؤسسه‌ی پژوهشی یا پژوهشگر باید آزمودنی‌را از این موضوع مطلع کند و به او اطمینان دهد که درمان مناسب و پیگیری مورد نیاز برای آن‌ها انجام خواهد شد.

فصل سوم: دارونما

1.  فواید، خطرات، عوارض و کارآیی روش مورد آزمون باید در مقابل بهترین روش‌های پیش‌گیرانه، تشخیصی یا درمانی موجود مورد مقایسه قرار گیرد.
2.  استفاده از دارونما در کارآزمایی‌های بالینی در صورتی که درمان یا مداخلات استاندارد وجود داشته باشد، غیرقابل قبول است، مگر در موارد ذیل

1-2 - شواهدی از اثربخشی بیش‌تر درمان استاندارد نسبت به دارونما وجود نداشته باشد

2-2 - درمان استاندارد به‌دلیل محدویت‌های هزینه یا عدم تأمین پایدار آن در دسترس نباشد. البته منظور از محدودیت‌های پرداخت هزینه از دیدگاه نظام سلامت است. بنابراین، این مورد شامل حالتی که تأمین درمان استاندارد اثربخش برای افراد غنی یک جامعه ممکن و برای افراد کم‌درآمد غیرممکن باشد، نمی‌شود.

3-2 - چنان‌چه جامعه‌ی بیماران مورد مطالعه نسبت به درمان استاندارد مقاوم باشند و درمان استاندارد جایگزین برای آنان وجود نداشته باشد.

4-2 - وقتی‌که هدف کارآزمایی بررسی تأثیر توأم یک درمان به همراه درمان استاندارد باشد و به هر دلیلی کلیه‌ی افراد مورد مطالعه، درمان استاندارد را دریافت کرده باشند.

5-2 - وقتی که بیماران درمان استاندارد را تحمل نمی‌‌کنند و اگر بیماران روی درمان استاندارد نگه داشته شوند، عوارض مرتبط با درمان و زیان‌های غیرقابل برگشت با هر شدتی برای آن‌ها ایجاد شود و درمان استاندارد جایگزینی برای آن‌ها وجود ندارد.

6-2 - زمانی‌که یک روش پیش‌گیری، تشخیص یا درمان برای یک وضعیت خفیف مورد بررسی قرار می‌گیرد و بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند در معرض خطر اضافی شدید یا غیرقابل برگشتی قرار نمی‌گیرند.

3.  استفاده از جراحی دروغین به‌عنوان دارونما پذیرفته نیست مگر در مواردی‌که کلیه‌ی شروط زیر صادق باشد:

1-3- پیامد مورد سنجش سوبژکتیو (ذهنی) باشد، از قبیل درد و کیفیت زندگی

2-3- جراحی استاندارد قابل قیاس وجود نداشته باشد و تنها راه سنجش دقیق اثربخشی مداخله، استفاده از کنترل جراحی دروغین باشد.

3-3- خطر جراحی دروغین به حد قابل قبولی پایین باشد.

4-3- بیمار با آزادی کامل و با آگاهی از این‌که ممکن است مورد جراحی دروغین قرار بگیرند که هیچ نفع درمانی برای آن‌ها ندارد، رضایت کتبی داده باشد.

5-3- کمیته‌ی اخلاق انجام جراحی دروغین را در مورد مداخله مورد نظر با رعایت دستورالعمل ارائه شده مجاز تشخیص بدهد.

راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی 

1. هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.
2. در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.
3. پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیه‌پذیر است که منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن باشد. در پژوهش‌های دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار می‌گیرد نباید بیش‌تر از آن‌چه باشد که مردم عادی در زندگی روزمره‌ی خود با آن مواجه می‌شوند. حصول اطمینان از این امر برعهده‌ی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایش‌کننده‌ی پژوهش از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش‌ است.
4. مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.
5. قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام گیرد.
6. در کارآزمایی های بالینی دوسوکور  که آزمودنی از ماهیت دارویی یا مداخله‌ای که برای وی تجویز شده بی‌اطلاع است، پژوهشگر باید تدابیر لازم جهت کمک‌رسانی به آزمودنی در صورت لزوم و در شرایط اضطراری را تدارک ببیند.
7. اگر در حین اجرای پژوهش مشخص شود که خطرات شرکت در این پژوهش برای آزمودنی‌ها بیش از فواید بالقوه‌ی آن است، باید آن پژوهش بلافاصله متوقف شود.
8.  
9.  
10. هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح‌نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی‌های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح‌نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده‌ها، وابستگی‌های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوه‌ی دیگر، مشوق‌های شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش .در مواردی که لازم است رضایت‌نامه‌ی آگاهانه به‌صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت‌نامه باید تدوین و به طرح‌نامه پیوست شده باشد. پیش از تصویب یا تأیید طرح‌نامه از سوی کمیته‌ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.
11. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.    
12. انتخاب آزمودنی‌های بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، به‌نحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینه‌ها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیض‌آمیز نباشد.
13. کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا می‌شود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه‌ی کتبی غیر ممکن یا قابل صرف‌نظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیته‌ی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.
14. اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.
15. پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهش‌های پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده به‌عنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که می‌توانند در تصمیم‌گیری او مؤثر باشند، به‌نحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است به‌کار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروه‌مورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیان‌هایی که انتظار می‌رود مطالعه در بر داشته باشد. هم‌چنین، هر آزمودنی باید بداند که می‌تواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید درباره‌ی خطرات و زیان‌های بالقوه‌ی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر هم‌چنین باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایت‌نامه‌ی آگاهانه منعکس شود.
16. پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.
17. پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.
18.  
19. عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.
20. در مواردی که آگاه کردن آزمودنی درباره‌ی جنبه‌ای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاع‌رسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیته‌ی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاع‌رسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.
21.  
22.  
23.  
24. اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، باید با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامه‌ی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ شود. 
25. پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.
26. هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوه‌ی تحقق این امر ترجیحاً به‌صورت پوشش بیمه‌ای نامشروط باشد.
27. در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.
28. پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.
29. نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.
30. گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.
31. روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

محدودیت اجرایی طرح ندارد

ه : منابع و مراجع

• مراجع مورد استفاده براساس رفرانس نویسی ونکوورتنظیم گردد.

1-Fanta C. Supplement to: Asthma. The New England Journal of Medicine. 2009;360:1002-1014.

2-Skloot GS, Busse PJ, Braman SS, Kovacs EJ, Dixon AE, Vaz Fragoso CA, et al. An official American Thoracic Society workshop report: evaluation and management of asthma in the elderly. Annals of the American Thoracic Society. 2016;13(11):2064-77.

3-Bateman ED, Hurd S, Barnes P, Bousquet J, Drazen J, FitzGerald M, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. European Respiratory Journal. 2008;31(1):143-78.

4-Akinbami OJ, Moorman JE, Bailey C, Zahran HS, King M, Johnson CA, et al. Trends in asthma prevalence, health care use, and mortality in the United States, 2001-2010. 2012. Available from: http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db94.htm.

5-(1)

6-Health UDo, Services H. National Institute of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma [Accessed November 20, 2007]. 2011.

7-Leuppi JD, Salzberg M, Meyer L, Bucher S, Nief M, Brutsche MH, et al. An individualized, adjustable maintenance regimen of budesonide/formoterol provides effective asthma symptom control at a lower overall dose than fixed dosing. Swiss medical weekly. 2003;133(21-22):302-9.

8-National Heart L, Institute B. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (EPR-3). Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007. 2007.

9-Olivieri D, Chetta A, Del Donno M, Bertorelli G, Casalini A, Pesci A, et al. Effect of short-term treatment with low-dose inhaled fluticasone propionate on airway inflammation and remodeling in mild asthma: a placebo-controlled study. American journal of respiratory and critical care medicine. 1997;155(6):1864-71.

10-Trigg CJ, Manolitsas ND, Wang J, Calderon MA, McAulay A, Jordan SE, et al. Placebo-controlled immunopathologic study of four months of inhaled corticosteroids in asthma. American journal of respiratory and critical care medicine. 1994;150(1):17-22.

11-Alvarado-Gonzalez A, Arce I. Tiotropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. Journal of clinical medicine research. 2015;7(11):831.

12-Westby MJ, Benson MK, Gibson PG. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. The Cochrane Library. 2004.

13-O'Connor BJ, Towse LJ, Barnes PJ. Prolonged effect of tiotropium bromide on methacholine-induced bronchoconstriction in asthma. American journal of respiratory and critical care medicine. 1996;154(4):876-80.

14-Fardon T, Haggart K, Lee DK, Lipworth BJ. A proof of concept study to evaluate stepping down the dose of fluticasone in combination with salmeterol and tiotropium in severe persistent asthma. Respiratory medicine. 2007;101(6):1218-28.

15-Gross NJ. Anticholinergic agents in asthma and COPD. European journal of pharmacology. 2006;533(1-3):36-9.

16-Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD

تعیین اثربخشی  داروی تیو تروپیوم بروماید بر بیماران با اسم شدید مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب زاهدان  در سال1397

ندارد

از نظر اقتصادی هم برای بیمار و بیمه ها و کاهش طول مدت بستری

ندارد

ندارد

توسط معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه تامین می شود.

ندارد

کلیه اطلاعات به صورت راز تلقی می شود.

در صورت هر گونه سوال با مجری طرح آقای دکتر 09153413156 تماس حاصل فرمایید.

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان  که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.