مقایسه فراوانی پلی مورفیسم های ژن های , P21(rs1059234, rs1801270) rs1042522) P53( ، SOD(rs2070424) ، GPX (rs1050450) و) rs7943316 CAT(دربیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل

سرطان تیروئید شایع ترین تومور بدخیم سیستم آندوکرین بوده و مسئول حدود 1% تمامی سرطان ها در انسان است(1).  این بیماری معمولا به 4 نوع تومور تهاجمی پاپیلاری، فولیکولار، مدولاری و آناپلاستیک تقسیم می شود(2, 3).

بیشترین میزان شیوع آن در زنان بین 55-45 سال و در مردان 65-55 سال مشاهده می گردد و احتمال ابتلا به این سرطان در زنان 3 برابر مردان است(4). دلیل اصلی ابتلا به این بیماری دقیقا مشخص نیست، اما گزارشات علمی مبنی بر این است که قرارگیری در معرض تشعشعات فرا بنفش، سابقه خانوادگی، افزایش سن، مقادیر بسیار کم یا زیاد ید در رژیم غذایی می تواند خطر ابتلا به این بیماری را افزایش دهد(5).

کارسینوم پاپیلاری حدود ۸0% از سرطان‌های غده تیروئید را تشکیل می‌دهد. (6, 7)این تومور معمولاً در اوائل بلوغ و به‌صورت یک ندول منفرد تظاهر پیدا می‌کند. سپس از طریق عروق لنفاوی داخل غده در درون خود غده و سپس به غدد لنفاوی زیر کپسول و اطراف کپسول غده انتشار پیدا می‌کند. تومور ممکن است به ریه‌ها یا استخوان متاستاز بدهد. در بررسی میکروسکوپی، این تومور از برآمدگی‌های پاپیلاری اپی‌تلیوم استوانه‌ای تشکیل شده است. پیش آگهی سرطان پاپیلاری تیروئید با درمان مناسب عالی است و بقای عمر 10 ساله در بیش از 90% موارد دیده می شود(8). تشخیص سرطان پاپیلاری تیروئید در بسیاری از موارد به دنبال لوپکتومی تیروئید جهت درمان بیماری های خوش خیم و ندول های تیروئید و پس از بررسی آسیب شناسی بافتی اتفاق می افتد(9).

یکی از مسیرهای مهمی که باعث انهدام سلول های سرطانی می شود مسیر آپوپتوزیس می باشد که تغییر در پروتئین های این مسیر باعث حساسیت فرد به سرطان می شود(10). لذا در سال های اخیر درمان انتخابی سلول های سرطانی به وسیله القا آپوپتوزیس هدف اصلی تحقیقات سرطان می باشد.آپوپتوز یک فرایند شدیدآ کنترل شده است که توسط سیگنال های مختلفی فعال می شود و موجب انهدام سلول هدف شده و این مسیر برای رشد و نمو اعضاء،پاسخ ایمنی و سرکوب تومور ضروری می باشد.در درون سلول ها،مسیرهای تنظیمی مثبت و منفی وجود دارد و تعادل بین این دو مسیر است که تعیین کننده سرنوشت سلول است.از لحاظ مورفولوژیکی ،سلول های آپوپتوتیک با کوچک شدن سلول،تراکم کروماتین هسته تجمع و تخریبDNAمشخص می شود(11). در انسان آپوپتوز وابسته به مسیر بیرونی یا وابسته به رسپتور و مسیر داخلی یا وابسته به میتوکندری می باشد که هر کدام از این مسیرها از کاسپازهای متفاوتی استفاده می کنند.کاسپازها جزء خانواده سیستئین-آسپارتات پروتئازها و واسطه مهم برای روند آپوپتوز می باشد(12) . مسیر بیرونی از کاسپازهای8و10به عنوان کاسپازهای آغازگر،در حالی که مسیر داخلی از کاسپاز9 به عنوان کاسپاز آغازگر و هر دو مسیر همگرا واز کاسپازهای3و7و6 استفاده نموده و منجر به ایجاد آپوپتوز وانهدام سلول می شود.(13)

یکی از اجزای کلیدی تنظیم کننده آپوپتوز ناشی از آسیب های درونی، p53 است، یک سرکوب کننده تومور که مسئول حفظ پایداری ژنوم و هموستاز بافت میباشد(30). در پاسخ به محرک مضر، p53 رونویسی پایین دست عناصر دخیل در آپوپتوز و مهار چرخه سلول از جمله p21 که یک مهار کننده کیناز وابسته به سیکلین میباشد را افزایش میدهد.(14, 15)

جهش در ژن سرکوب کننده تومور p53 در تقریبا 50 درصد از سرطان های انسانی وجود دارد و شایع ترین تغییرات ژنتیکی در  سلولهای بدخیمی هستند.  ژن p53 دارای 11 اگزون و 3 ناحیه عملکردی می باشد و به عنوان مهمترین ژن سرکوبگر تومور شناخته میشود. مطالعات گذشته جهش های ژنی P53 در سرطان تیروئید را گزارش کرده اند. جهش های p53 میتواند باعث بیان پروتئین های غیر نرمال یا منجر به عدم بیان p53 گردد. در مطالعه ای که توسط Shin  و همکاران انجام گرفت بیان بیش از حد پروتئین p53 در  47.3%  از بیماران مبتلا به PTC مشاهده شد ولی ارتباط معنا داری بین بیان بالای p53 و علائم پاتولوژیک مشاهده نگردید(16).

مطالعات گذشته نشان داده است که شروع و پیشرفت سرطان تیروئید در اثر تجمع تدریجی تغییرات ژنتیکی متعدد اتفاق می افتد. یکی از تغییرات مولکولی محوری تمایز سرطان آناپلاستیک تیروئید از سرطان تمایز یافته تیروئید ، غیرفعال شدن  ژن سرکوب کننده تومور p53 است. جهش های p53 در تومورهای تیروئید آناپلاستیک رایج هستند . با این حال، یافته های متعدد نشان می دهد که تغییرات در توالی p53 نیز ممکن است در مراحل اولیه سرطان زایی تیروئید نقش داشته باشد. در واقع، جهش های p53 اخیرا در حدود 40٪ PTC  ها و در 22٪ FTC  های آنکوسیتیک مشاهده شد. علاوه بر جهش، پلی مورفیسم های این ژن نیز به عنوان عامل خطر ساز در ایجاد سرطان هایی نظیر پستان، کولورکتال؛ ریه و سرطان تیروئید گزارش شده است(17). تا کنون حداقل 37 پلی مورفیسم در ژن p53 کشف شده است که یکی از متداول ترین آن، در کدون 72 اگزون 4 قرار دارد که کد کننده اسید آمینه آرژنین ((CGC Arg و یا پرولین (CCC Pro) می باشد. تحقیقات نشان می دهد که پلی مورفیسم کدون 72 ژن p53 ) p53 Arg72Pro) روی عملکرد آن تاثیر می گذارد، به طوریکه پروتئین p53 دارای آرژنین در کدون 72 (p53 72Arg) دارای قدرت کمتر برای القا آپوپتوز در شرایط خارج از بدن می باشد(18).

چندین مطالعه نقش پلی مورفیسم های p53  با ریسک ابتلا به سرطان گوناگون بررسی کرده اند که حاکی از ارتباط این پلی مورفیسم با ریسک ابتلا به سرطان های ریه و معده می باشد(19, 20). Khan و همکاران نقش پلی مورفیسم rs1042522 C>G TP53 بر روی 120 بیمار مبتلا به سرطان تیروئید و 200 فرد سالم مورد بررسی قرار دادند. نتایج حاصله نشان از ارتباط این پلی مورفیسم با ریسک ابتلا به سرطان تمایز یافته تیروئید بود(21).

ژن p21 (CDKN1A) بر روی کروموزوم 6p21.2 قرار دارد که شامل سه اگزون و دو اینترون است. ناحیه قابل ترجمه عمدتا در ناحیه اگزون 2 قرار دارد. p21 پروتئین اصلی است که پس از فعال شدن p53 در پاسخ به آسیب DNA مورد نیاز است. این پروتئین نقش مهمی در کنترل چرخه سلولی با مهار فعالیت های پیچیده Cyclin E_CDK2 و cyclin A_CDK2 دارد. به عنوان یک نتیجه، منجر به دفسفریلاسیون پروتئین RB (pRb) میشود. با توجه به عملکرد حیاتی آن در رشد سلولی، این فرضیه مطرح شده است که p21 ممکن است در کارسینوژنز تاثیر داشته باشد.

مطالعات متعدد نشان داده است که پلی مورفیسم p21 ممکن است بر بیان و فعالیت پروتئین تاثیر گذارد و دراحتمال ابتلا به سرطان نقش ایفا کند. دو پلی مورفیسم عمده p21 در ناحیه کدون 31 (p21 C98A, dbSNPrs1801270) و در ناحیه

3-UTR p21 C70T, dbSNP rs1059234)) به تنهایی یا در ترکیب با هم بر روند کارسینوژنز تاثیرداشته باشند. پلی مورفیسم p21C98A در اثر جایگزین شدن سرین با آرژنین در پروتئین ایجاد میشود. پلی مورفیسم دیگر p21 C70T (rs1059234) در ناحیه بالا دست 3-UTR رخ می دهد.  این منطقه به عنوان یک ناحیه مهم برای تمایز سلولی، تکثیر و سرکوب تومور محسوب می شود. بنابراین بر پایداری mRNA تاثیر می گذارد که منجر به تغییرات در سطح بیان پروتئین میشود. با توجه به عملکرد حیاتی آن در رشد سلولی، این فرضیه مطرح شده است که p21 ممکن است در کارسینوژنز تاثیر داشته باشد(22).

تا کنون مطالعات متعددی نقش پلی مورفیسم های ژنی P21 در ریسک ابتلا به سرطان های گوناگون مانند  سرطان سینه و سرطان اندومتریال  و سرطان مدولاری تیروئید را نشان داده اند(23-25). با این وجود تاکنون مطالعه ای در ارتباط با نقش پلی مورفیسم های ژنی P21  در سرطان پاپیلاری تیروئیدگزارش نشده است لذا در این مطالعه ما به بررسی ارتباط این پلی مورفیسم ها با ریسک ابتلا به PTC خواهیم پرداخت.

 استرس اکسیداتیو در نتیجه عدم تعادل بین تولید رادیکال های آزاد و گونه های فعال اکسیژن از یک سو و سیستم دفاع آنتی اکسیدانی از سوی دیگر ایجاد می شود. به عبارت دیگر در سیستم های بیولوژیک هوازی به منظور مقابله با رادیکال های آزاد و گونه های فعال اکسیژن، مکانیسم های دفاع آنتی اکسیدانی طراحی شده است تا اثرات زیانبار این عوامل مهاجم را خنثی نموده، یا به حداقل برساند. برخی از اجزای این سیستم دفاعی نظیر آنزیم های کاتالاز، سوپراکسید دسموتاز و گلوتاتیون پراکسیداز در بدن ساخته می شوند، ولی و بتا کاروتن باید از برنامه C ویتامین ،E برخی دیگر نظیر ویتامین غذایی تامین گردند. در استرس اکسیداتیو، بسیاری از ماکرومولکول ها آسیب می بینند و فرایند پراکسیداسیون لیپیدها، غیرفعال شدن آنزیم ، اکسیداسیون DNA واکسیداسیون پروتئین ها و اختلال در عملکرد غشاهای مختلف اتفاق می افتد(26).

 استرس اکسیداتیو و گونه های فعال اکسیژن  با چندین سرطان و همچنین بسیاری از بیماری های پیچیده مانند بیماری های قلبی عروقی، دیابت و اختلالات نوروژنیک ارتباط دارد. مطالعات متعدد نیز ارتباط بین استرس اکسیداتیو و بیماری های تیروئید شامل نئوپلازی و سرطان تیروئید را نشان داده است. مطالعات گذشته  فعالیت بالای کاتالاز در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و فولیکولار را گزارش کرده اند(27).

کاتالاز آنزیمی شناخته شده برای زدودن هیدروژن پراکسید است. در انسان کاتالاز در همه بافت ها بیان می شود. فعالیت بالای کاتالاز در پراکسی زوم ها رخ می دهد اما در سیتوزول اریتروسیت ها نیز وجو دارد. ژن کد کننده کاتالاز 13 اگزون دارد و بر روی کروموزم 11p13.31 قرار دارد(28). تغییرات ژنتیکی در ژن های کد کننده آنتی اکسیدانی مانند کاتالاز ممکن است منجر به کاهش یا اختلال در تنظیم فعالیت آنزیمی شوند و سم زدایی ROS را تغییر دهند. بنابراین، تغییرات ژنتیکی در میان آنزیم هایی که سلول را در برابر ROS محافظت می کنند، ممکن است ریسک ابتلا به  بیماری را  تغییر دهند(29).

مجموعه ای از پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) در ژن کاتالاز شناسایی شده است. پلی مورفیسم ژنتیکی واقع در ناحیه پروموتر می تواند بر میزان رونویسی تاثیر بگذارد و باعث کم شدن فعالیت کاتالاز شود. یکی از پلی مورفیسم های رایج در ناحیه پروموتور ژن کاتالاز شامل A به T در اگزون 2، کدون 21 است. CAT rs7943316 که در داخل ناحیه پروموتر واقع در نزدیکی سایت شروع قرار دارد. ممکن است بر بیان ژن تاثیر بگذارد(30). مطالعات گذشته ارتباط پلی مورفیسم های ژنی کاتالاز با بسیاری از سرطان ها را گزارش کرده اند(31). با این وجود تا کنون مطالعه ای در ارتباط با نقش این پلی مورفیسم ژنی در سرطان پاپیلاری تیروئید انجام نشده است لذا در این مطالعه ما به بررسی نقش این پلی مورفیسم در احتمال ابتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید می پردازیم.

سوپر اکسید دیسموتاز مس/ روی معروف به سوپر اکسید دیسموتاز 1 یا SOD1 آنزیم سیتوزولی در انسان می باشد که توسط ژن SOD1 کد گذاری می گردد. ای آنزیم یک آنتی اکسیدان قوی است که با تبدیل رادیکال های سوپر اکسیدبه اکسیژن و هیدروژن پراکسید، بدن را از آسیب ناشی از سوپراکسید که رادیکال آزاد سمی تولید شده در میتوکندری است، محافظت میکند. رادیکال های آزاد تولید شده در طی متابولیسم سلول ها می توانند تجمع کنند و باعث صدمه به DNA  میتوکندری، هسته و پروتئین های داخل سلول شوند(32).

SOD به عنوان یک آنتی کارسینوژن عمل کرده و مانع شروع و تبدیل مراحل کارسینوژنز می شود(33). کاهش فعالیت SOD اثرات توکسیک -O2 را افزایش داده و منجر به افزایش آسیب سلولی می شود. وقتی سطح استرس اکسیداتیو افزایش یابد سطح SOD به طور تیپیک افزایش می یابد. سلولهای سرطانی در مقایسه با سلولهای نرمال سطح کمتری از آنزیم های انتی اکسیدان خصوصا سوپراکسید دیسموتاز را تولید می کنند(34, 35).

ژن SOD1 بر روی کروموزوم  21p22.11 قرار دارد و شامل 5 اگزون و 4  اینترون می باشد. تغییرات ژنتیکی در ژن های کد کننده آنتی اکسیدانی مانند SOD ممکن است منجر به کاهش یا اختلال در تنظیم فعالیت آنزیمی شوند و سم زدایی ROS را تغییر دهند. بنابراین، تغییرات ژنتیکی در میان آنزیم هایی که سلول را در برابر ROS محافظت می کنند، ممکن است ریسک ابتلا به  بیماری را  تغییر دهند. در میان سه ایزوفرم SOD (SOD1, CuZn- SOD; SOD2, Mn-SOD; and SOD3 EC-SOD)، آنزیم SOD1 نقش مهمی را به عنوان آنزیم آنتی اکسیدان سیتوپلاسمی داخل سلولی ایفا می کند(36).

مطالعات گذشته ارتباط پلی مورفیسمی (− 251A>G, rs2070424)  SOD1 با برخی سرطان ها مانند سرطان کولرکتال و سرطان معده را نشان داده اند(29, 37). با این وجود تا کنون مطالعه ای در ارتباط با نقش این پلی مورفیسم ژنی در سرطان پاپیلاری تیروئید انجام نشده است لذا در این مطالعه ما به بررسی نقش این پلی مورفیسم در احتمال ابتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید می پردازیم.

گلوتاتیون پراکسیداز (GPX-1  ) اولین بار در سال 1957 به عنوان آنزیم اریتروسیتی شناخته شد که هموگلوبین را در برابر آسیبهای اکسیداتیو حفاظت می کند (12 ) ژن GPX  در انسان بر روی کروموزوم 3p21.3 قرار دارد تا کنون بیش از 38 پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) برای ژن GPX  گزارش شده است که بیشتر این SNP  ها در نواحی 3و 5 قرار می گیرند پلی مورفیسم های مهم آن عبارت از جایگزینی اسید آمینه لوسین با پرولین در موقعیت 198 به علت جانشینی باز تیمین با سیتوزین میباشدGPX  سلولی دارای چهار نوع GPX-1  (گلوتاتیون H2O2  اکسی رادیو اکتیو )، GPX-2  (معده – روده ای )، GPX-3    (GPX  خارج سلولی ) و GPX -4  (هیدروکسید فسفولیپید GPX ) می باشد(38, 39).

مطالعات گذشته ارتباط بین سطح پایین GPX-1 و افزایش خطر ابتلا به سرطان ها که شامل سرطان سینه، سرطان ریه ، سرطان پروستات  و سرطان کولورکتال را  نشان داد. پلی مورفیسم GPX1 Pro198Leu (C>T) بر فعالیت GPX-1 تاثیر می گذارد که ممکن است نقش مهم تری در توسعه سرطان ایفا کند. مطالعات گذشته ارتباط پلی مورفیسم GPX-1 را با چندین سرطان ثابت کرده است(40) . با این وجود تا کنون مطالعه ای در ارتباط با نقش این پلی مورفیسم ژنی در سرطان پاپیلاری تیروئید انجام نشده است لذا در این مطالعه ما به بررسی نقش این پلی مورفیسم در احتمال ابتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید می پردازیم.

فراوانی  پلی مورفیسم ژنی P21   rs1059234در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم  ژنی P21  rs1801270 در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم  ژنی P53  rs1042522 در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل متفاوت است

فراوانی  پلی مورفیسم ژنی SOD   rs2070424در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم  ژنی rs1050450 GPX در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم  ژنی CAT rs7943316 در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل متفاوت است

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم های  ژن  های , P21(rs1059234, rs1801270) rs1042522) P53( ، SOD(rs2070424) ، GPX (rs1050450)   و) rs7943316  CAT(دربیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و گروه کنترل

تعیین فراوانی  پلی مورفیسم rs1059234  ژن  P21    در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و مقایسه آن با گروه کنترل

تعیین فراوانی پلی مورفیسم  rs1801270ژن P21  در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و مقایسه آن با گروه کنترل

تعیین فراوانی پلی مورفیسم  rs1042522 ژن  P53  در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و مقایسه آن با گروه کنترل

تعیین فراوانی پلی مورفیسم  rs2070424 ژن SOD   در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید  و مقایسه آن با گروه کنترل

تعیین فراوانی  پلی مورفیسم rs1050450  ژن GPX در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و مقایسه آن با گروه کنترل

تعیین فراوانی پلی مورفیسم  rs7943316ژن CAT  در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و مقایسه آن با گروه کنترل

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

  سرطان: رشد و تکثیر غیر طبیعی سلولهای بدن

پلی مورفیسم:تغییری در دنباله DNA که در یک نوکلئوتید(T،G،C،A) در ژنوم بین افراد یک گونه بیولوژیکی یا بین یک جفت کروموزم در یک فرد این نوکلئوتید فرق دارد

موردی – شاهدی (case –control)

افراد مبتلا به سرطان  سرطان پاپیلاری تیروئید مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب زاهدان که بیماری ان ها توسط پاتولوژیست تایید شده و بیماری زمینه ای دیگری ندارند به عنوان گروه مورد وارد مطالعه میشوند. گروه شاهد هم افراد سالمی که برای انجام آزمایشات روتین مراجعه نموده اند و بیماری شناخته شده خاصی ندارند و گروه بیمار از نظر سن و جنس همسان سازی گردیده اند وارد مطالعه می شوند.

   برای بررسی پلی مورفیسم ها حداقل 120 بیمار مبتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید و 120 فرد سالم مشخص گردید.

آسان در دسترس

 از طریق تشخیص بالینی و انجام آزمایشات واقدامات پاراکلینیک برای تشخیص بیماری و انجام PCR  بر روی DNA  خون افراد و شناسایی الل های موردنظر.

ازکلیه افرادی که در مطالعه وارد شده اند 2 میلی لیتر خون در لوله های حاوی  جمع آوری میگردد. نمونه های خون که در 20- درجه سانتیگراد نگهداری شده بودند، DNA با استفاده از کیت استخراج شرکت تکاپو زیست تخلیص می‌شود. سپس با استفاده از پرایمرهای اختصاصی قطعات واجد ناحیه پلی مورفیک با روش  PCR  تکثیر گردیده و سپس با استفاده از تکنیک های  PCR-RFLP  تعیین ژنوتیپ میگردند.

پس ازگردآوری اطلاعات لازم ، یافته ها در نرم افزار آماری SPSS وارد گشته. برای مقایسه متغیرهای کمی بین دو گروه از آزمون  student T-test    و برای مقایسه متغیرهای کیفی و پلی مورفیسم ها  از آزمون های  کای اسکوئر و آزمون دقیق فیشر استفاده می شود

راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی  ‌

دارای آزمودنی انسانی

1. هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.
2. در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.
3. پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیه‌پذیر است که منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن باشد. در پژوهش‌های دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار می‌گیرد نباید بیش‌تر از آن‌چه باشد که مردم عادی در زندگی روزمره‌ی خود با آن مواجه می‌شوند. حصول اطمینان از این امر برعهده‌ی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایش‌کننده‌ی پژوهش از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش‌ است.

4. مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.
5. قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام گیرد.

7-        اگر در حین اجرای پژوهش مشخص شود که خطرات شرکت در این پژوهش برای آزمودنیها بیش از فواید بالقوهی آن است، باید آن پژوهش بلافاصله متوقف شود.

9-         در پژوهشهای پزشکی که ممکن است به محیط زیست آسیب برسانند، باید احتیاطهای لازم در جهت حفظ و نگهداری و عدم آسیب رسانی به محیط ریست انجام گیرد.

11-       کمیته ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرحنامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرحها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیتهی اخلاق درخواست میشود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.   

12-       انتخاب آزمودنیهای بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، بهنحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینهها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیضآمیز نباشد.

13-       کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا میشود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانهی کتبی غیر ممکن یا قابل صرفنظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیتهی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیتهی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.

14-       اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامهی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیتهی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامهی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.

15-       پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهشهای پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده بهعنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که میتوانند در تصمیمگیری او مؤثر باشند، بهنحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است بهکار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروهمورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیانهایی که انتظار میرود مطالعه در بر داشته باشد. همچنین، هر آزمودنی باید بداند که میتواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید دربارهی خطرات و زیانهای بالقوهی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر همچنین باید به تمامی سؤالات و دغدغههای این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایتنامهی آگاهانه منعکس شود.

16-       پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی میشود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. همچنین، در پژوهشهایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوهی جذب آزمودنی، باید توسط کمیتهی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.

17-       پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائهی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا بهدلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنیها، این اطلاعرسانی از طریق شخص دیگری انجام میگیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.

18-       در پژوهشهایی که از مواد بدنی (شامل بافتها و مایعات بدن انسان)  یا دادههایی استفاده میشود که هویت صاحبان آنها معلوم یا قابل کشف و ردیابی است، باید برای جمعآوری، تحلیل، ذخیره‎سازی و /یا استفادهی مجدد از آنها رضایت آگاهانه گرفته شود. در مواردی که اخذ رضایت غیرممکن باشد یا اعتبار پژوهش را خدشهدار کند، میتوان در صورت بررسی مورد و تصویب کمیتهی اخلاق ، از دادهها یا مواد بدنی ذخیره شده، بدون اخذ رضایت آگاهانه استفاده کرد.

19-       عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچگونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه میشود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.

20-       در مواردی که آگاه کردن آزمودنی دربارهی جنبهای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاعرسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیتهی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاعرسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.

21-       برخی از افراد یا گروههایی از مردم، نظیر ناتوانان ذهنی، کودکان، جنین و نوزاد، بیماران اورژانسی، یا زندانیانکه ممکن است بهعنوان آزمودنی در پژوهش شرکت کنند، نمیتوانند برای دادن رضایت، آگاهی یا آزادی لازم را داشته باشند. این افراد یا گروهها آسیبپذیر دانسته میشوند و باید مورد حفاظت ویژه قرار گیرند.

22-       از گروههای آسیبپذیر هیچگاه نباید (به دلایلی چون سهولت دسترسی ) به عناون آزمودنی ترجیحی استفاده شود. پژوهش پزشکی با استفاده از گروهها یا جوامع آسیبپذیر تنها در صورتی موجه است که با هدف پاسخگویی به نیازهای سلامت و اولویتهای همان گروه یا جامعه طراحی و اجرا شود و احتمال معقولی وجود داشته باشد که همان گروه یا جامعه از نتایج آن پژوهش سود خواهد برد.

23-       در پژوهش بر روی گروههای آسیبپذیر، وظیفهی اخذ رضایت آگاهانه مرتفع نمیشود. در مورد افرادی که سرپرست قانونی دارند، پژوهشگر موظف است که علاوه بر اخذ رضایت آگاهانه از سرپرست قانونی، متناسب با ظرفیت خود فرد، از وی رضایت آگاهانه اخذ کند. در هر حال، باید به امتناع این افراد از شرکت در پژوهش احترام گذاشته شود.

24-       اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، باید با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامهی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ شود. 

25-       پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنیها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. همچنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنیها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار دادهها یا اطلاعات بهدست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.

26-       هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوهی تحقق این امر ترجیحاً بهصورت پوشش بیمهای نامشروط باشد.

27-       در پایان پژوهش، هر فردی که بهعنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که دربارهی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روشهایی که سودمندیشان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهرهمند شود.

28-       پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهشهای خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافتههایی که از نظر حمایت کنندهی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.

29-       نحوهی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنیها و مؤسسهی حمایت کنندهی  پژوهش باشد.

30-       گزارشها و مقالات حاصل از پژوهشهایی که مفاد این راهنما را نقض کردهاند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

31-       روش پژوهش نباید با ارزشهای احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی

راهنمای عمومی

1- پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافت‌ها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهش‌هایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال می‌کنند.

3- تمامی پژوهش‌ها بر روی عضو و بافت انسانی، پیش از اجرا، باید مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار گیرد. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق دارد که در تمامی مراحل پژوهش بر آن نظارت داشته باشد. پژوهشگران باید در این زمینه با کمیته‌ی اخلاق در پژوهش همکاری کنند.

4- رضایت آگاهانه‌ی فرد دهنده‌ی عضو یا بافت، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی است. رضایت‌نامه باید با رعایت تمامی اصول مرتبط تهیه و هنگام ارسال طرح‌نامه برای تصویب، به آن پیوست شده باشد.

5- در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه از دهنده‌ی نمونه‌ی ذخیره‌شده یا جانشین قانونی او امکان‌پذیر نباشد، به‌شرط وجود رضایت کلی اولیه بر استفاده‌ی پژوهشی، در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش می‌توان از آن نمونه برای پژوهش استفاده کرد. در چنین مواردی باید از نمونه‌هایی استفاده شود که به ‌نحو برگشت‌ناپذیر بی‌نام ‌شده باشد. ‌

6- تمامی اطلاعاتی که از صاحبان عضو یا بافت مورد پژوهش، جمع‌آوری و ثبت می‌شود، راز حرفه‌ای تلقی می‌‌شود؛ از این ‌رو، تمامی اصول و ملاحظات مربوط به رازداری و حفظ حریم شخصی، باید در مورد آن‌ها مراعات شود.

7- مرکز انجام دهنده‌ی پژوهش بر روی عضو و بافت باید مهارت و امکانات لازم برای حفظ رازداری را داشته باشد؛ در غیر این صورت، اطلاعات باید به شکل بی‌نام و غیرقابل ردیابی ثبت و ذخیره شود.

8- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه کرده، از هدر رفتن آن‌ها جلوگیری کند

9- پژوهشگر موظف است که تمهیدات لازم ایمنی، از جمله آزمون‌های غربالگری و وسایل محافظت‌کننده را برای جلوگیری از انتقال آلودگی از اجزای بدنی مورد استفاده به هر فرد دیگر، اعم از پژوهشگران، آزمودنی‌ها یا سایر افرادی که در فرایند پژوهش با این مواد سروکار خواهند داشت، پیش‌بینی و تأمین کند.

10- پژوهش بر روی عضو و بافت ممکن است به ایجاد روش‌ها و محصولاتی منجر شود که به استفاده‌ی تجاری از آن‌ها بینجامد. حقوق مالکیت معنوی نتایج حاصل از این‌گونه پژوهش‌ها باید مورد تأیید و حمایت قرار گیرد. احتمال استفاده‌ی تجاری از نتایج پژوهش و اشخاصی که احتمالاً از آن منتفع خواهند شد باید در رضایت‌نامه‌آورده شود.

11- زمان، نحوه و میزان اطلاع آزمودنی‌ها از نتایج پژوهش باید در رضایت‌نامه آورده شود. در هر حال، آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او باید به تمامی اطلاعاتی که در طول پژوهش درباره‌ی او به‌دست می‌آید، دسترسی داشته باشد.

12- در صورت کمبود بافت یا عضو، باید استفاده‌های درمانی بر استفاده‌های پژوهشی اولویت داده شود. 

عدم همکاری بیمار

مشکل تهیه مواد وامکان طولانی شدن زمان دریافت آنها

Papillary Thyroid Carcinoma-Apoptosis-Polymorphism

1.            Nikiforova MN, Nikiforov YE. (2008) Molecular genetics of thyroid cancer: implications for diagnosis, treatment and prognosis. Expert review of molecular diagnostics 8:83-95.

2.            Patel KN, Shaha AR. (2006) Poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer. Cancer control 13:119-128.

3.            Ghossein R. (2009) Problems and controversies in the histopathology of thyroid carcinomas of follicular cell origin. Archives of pathology & laboratory medicine 133:683-691.

4.            Kyani K, Hosseinpour Feizi MA, Babaei E, Montazeri V, Halimi M. (2009) Evaluation of the expression of Survivin-2α splice variant as a molecular marker in thyroid cancer. Scientific Journal of Kurdistan University of Medical Sciences 14:25-33.

5.            Iribarren C, Haselkorn T, Tekawa IS, Friedman GD. (2001) Cohort study of thyroid cancer in a San Francisco Bay area population. International Journal of Cancer 93:745-750.

6.            Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. (1998) A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the US, 1985‐1995. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 83:2638-2648.

7.            Gilliland FD, Hunt WC, Morris DM, Key CR. (1997) Prognostic factors for thyroid carcinoma: A population‐based study of 15,698 cases from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program 1973–1991. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 79:564-573.

8.            Grigsby PW, Reddy RM, Moley JF, Hall BL. (2006) Contralateral papillary thyroid cancer at completion thyroidectomy has no impact on recurrence or survival after radioiodine treatment. Surgery 140:1043-1049.

9.            Pasieka JL, Thompson NW, McLeod MK, Burney RE, Macha M. (1992) The incidence of bilateral well-differentiated thyroid cancer found at completion thyroidectomy. World journal of surgery 16:711-716.

10.         Liu J, Zhang Y, Qu J, et al. (2011) β-Elemene-induced autophagy protects human gastric cancer cells from undergoing apoptosis. BMC cancer 11:183.

11.         Liamarkopoulos E, Gazouli M, Aravantinos G, et al. (2011) Caspase 8 and caspase 9 gene polymorphisms and susceptibility to gastric cancer. Gastric Cancer 14:317-321.

12.         Kischkel FC, Lawrence DA, Tinel A, et al. (2001) Death receptor recruitment of endogenous caspase-10 and apoptosis initiation in the absence of caspase-8. Journal of Biological Chemistry.

13.         Srinivasula SM, Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES. (1998) Autoactivation of procaspase-9 by Apaf-1-mediated oligomerization. Molecular cell 1:949-957.

14.         El-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, et al. (1993) WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell 75:817-825.

15.         Gartel AL, Tyner AL. (1999) Transcriptional regulation of the p21 (WAF1/CIP1) gene. Experimental cell research 246:280-289.

16.         Shin MK, Kim JW. (2014) Clinicopathologic and diagnostic significance of p53 protein expression in papillary thyroid carcinoma. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 15:2341-2344.

17.         Manzella L, Stella S, Pennisi M, et al. (2017) New insights in thyroid cancer and p53 family proteins. International journal of molecular sciences 18:1325.

18.         HOSSEIN PFM, RAVANBAKHSH GR, Pourahmad R, Pouladi N, Azarfam P, Montazeri V. (2012) Association of p53 Arg/Pro polymorphism at codon 72 with risk of breast cancer in east azerbaijani women.

19.         Chowdhury MK, Moniruzzaman M, Emran A, Mostafa MG, Kuddus RH, Uddin MA. (2015) TP53 codon 72 polymorphisms and lung cancer risk in the Bangladeshi population. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 16:3493-3498.

20.         Wu G-c, Zhang Z-t. (2015) Genetic association of single nucleotide polymorphisms in P53 pathway with gastric cancer risk in a Chinese Han population. Medical oncology 32:401.

21.         Khan MS, Pandith AA, Masoodi SR, et al. (2015) Significant association of TP53 Arg72Pro polymorphism in susceptibility to differentiated thyroid cancer. Cancer Biomarkers 15:459-465.

22.         Li J, Li Z, Kan Q, Sun S, Li Y, Wang S. (2015) Association of p21 3′ UTR gene polymorphism with cancer risk: Evidence from a meta-analysis. Scientific reports 5:13189.

23.         Alshatwi AA, Shaf G, Hasan TN, et al. (2011) Single nucleotide polymorphisms in the p21 and bcl2 cancer susceptibility genes and breast cancer risk in Saudi Arabia. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 12:2607-2610.

24.         Roh JW, Kim JW, Park NH, et al. (2004) p53 and p21 genetic polymorphisms and susceptibility to endometrial cancer. Gynecologic oncology 93:499-505.

25.         Barbieri R, Bufalo N, Secolin R, et al. (2014) Polymorphisms of cell cycle control genes influence the development of sporadic medullary thyroid carcinoma. European journal of endocrinology 171:761-767.

26.         Miri M, Mohammadi P. (2017) Evaluation of oxidative stress biomarkers in patients with medullary thyroid carcinoma and compared to healthy subjects. Journal of Military Medicine 19:84-90.

27.         Krhin B, Goricar K, Gazic B, Dolzan V, Besic N. (2016) Functional polymorphisms in antioxidant genes in Hurthle cell thyroid neoplasm-an association of GPX1 polymorphism and recurrent Hurthle cell thyroid carcinoma. Radiology and oncology 50:289-296.

28.         Haghighi S, Salehi Z. (2015) Analysis of Catalase Gene Polymorphism in Patients with Peptic Ulcer. Journal of Guilan University of Medical Sciences 24:9-15.

29.         Jamhiri I, Saadat I, Omidvari S. (2017) Genetic polymorphisms of superoxide dismutase-1 A251G and catalase C-262T with the risk of colorectal cancer. Molecular biology research communications 6:85-90.

30.         Liu Y, Xie L, Zhao J, et al. (2015) Association between catalase gene polymorphisms and risk of chronic hepatitis B, hepatitis B virus-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Guangxi population: a case-control study. Medicine 94:e702.

31.         Shen Y, Li D, Tian P, et al. (2015) The catalase C-262T gene polymorphism and cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Medicine 94:e679.

32.         Mohammadi-Asl J, Soleimanizadeh A, Shahbazian H, Shahbazian H, Golchin N. (2014) Genetic polymorphisms of superoxide dismutase 1 and its relationship to diabetic neuropathy and nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus in Ahvaz, Iran. Journal of Isfahan Medical School 32.

33.         Cunningham ML, Ringrose PS, Lokesh BR. (1984) Inhibition of the genotoxicity of bleomycin by superoxide dismutase. Mutation Research/Genetic Toxicology 135:199-202.

34.         McCord JM, Fridovich I. (1969) Superoxide dismutase an enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). Journal of Biological chemistry 244:6049-6055.

35.         Oberley LW, Buettner GR. (1979) Role of superoxide dismutase in cancer: a review. Cancer research 39:1141-1149.

36.         Jamhiri I, Saadat I, Omidvari S. (2017) Genetic polymorphisms of superoxide dismutase-1 A251G and catalase C-262T with the risk of colorectal cancer. Molecular biology research communications 6:85.

37.         Ebrahimpour S, Saadat I. (2014) Association of CAT C-262T and SOD1 A251G single nucleotide polymorphisms susceptible to gastric cancer. Molecular biology research communications 3:223-229.

38.         Foster CB, Aswath K, Chanock SJ, McKay HF, Peters U. (2006) Polymorphism analysis of six selenoprotein genes: support for a selective sweep at the glutathione peroxidase 1 locus (3p21) in Asian populations. BMC genetics 7:56.

39.         Cheng W-H, Ho Y-S, Ross DA, Valentine BA, Combs Jr GF, Lei XG. (1997) Cellular glutathione peroxidase knockout mice express normal levels of selenium-dependent plasma and phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidases in various tissues. The Journal of nutrition 127:1445-1450.

40.         Wang C, Zhang R, Chen N, et al. (2017) Association between glutathione peroxidase-1 (GPX1) Rs1050450 polymorphisms and cancer risk. Int J Clin Exp Pathol 10:9527-9540.

1.            Nikiforova MN, Nikiforov YE. (2008) Molecular genetics of thyroid cancer: implications for diagnosis, treatment and prognosis. Expert review of molecular diagnostics 8:83-95.

2.            Patel KN, Shaha AR. (2006) Poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer. Cancer control 13:119-128.

3.            Ghossein R. (2009) Problems and controversies in the histopathology of thyroid carcinomas of follicular cell origin. Archives of pathology & laboratory medicine 133:683-691.

4.            Kyani K, Hosseinpour Feizi MA, Babaei E, Montazeri V, Halimi M. (2009) Evaluation of the expression of Survivin-2α splice variant as a molecular marker in thyroid cancer. Scientific Journal of Kurdistan University of Medical Sciences 14:25-33.

5.            Iribarren C, Haselkorn T, Tekawa IS, Friedman GD. (2001) Cohort study of thyroid cancer in a San Francisco Bay area population. International Journal of Cancer 93:745-750.

6.            Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. (1998) A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the US, 1985‐1995. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 83:2638-2648.

7.            Gilliland FD, Hunt WC, Morris DM, Key CR. (1997) Prognostic factors for thyroid carcinoma: A population‐based study of 15,698 cases from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program 1973–1991. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 79:564-573.

8.            Grigsby PW, Reddy RM, Moley JF, Hall BL. (2006) Contralateral papillary thyroid cancer at completion thyroidectomy has no impact on recurrence or survival after radioiodine treatment. Surgery 140:1043-1049.

9.            Pasieka JL, Thompson NW, McLeod MK, Burney RE, Macha M. (1992) The incidence of bilateral well-differentiated thyroid cancer found at completion thyroidectomy. World journal of surgery 16:711-716.

10.         Liu J, Zhang Y, Qu J, et al. (2011) β-Elemene-induced autophagy protects human gastric cancer cells from undergoing apoptosis. BMC cancer 11:183.

11.         Liamarkopoulos E, Gazouli M, Aravantinos G, et al. (2011) Caspase 8 and caspase 9 gene polymorphisms and susceptibility to gastric cancer. Gastric Cancer 14:317-321.

12.         Kischkel FC, Lawrence DA, Tinel A, et al. (2001) Death receptor recruitment of endogenous caspase-10 and apoptosis initiation in the absence of caspase-8. Journal of Biological Chemistry.

13.         Srinivasula SM, Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES. (1998) Autoactivation of procaspase-9 by Apaf-1-mediated oligomerization. Molecular cell 1:949-957.

14.         El-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, et al. (1993) WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell 75:817-825.

15.         Gartel AL, Tyner AL. (1999) Transcriptional regulation of the p21 (WAF1/CIP1) gene. Experimental cell research 246:280-289.

16.         Shin MK, Kim JW. (2014) Clinicopathologic and diagnostic significance of p53 protein expression in papillary thyroid carcinoma. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 15:2341-2344.

17.         Manzella L, Stella S, Pennisi M, et al. (2017) New insights in thyroid cancer and p53 family proteins. International journal of molecular sciences 18:1325.

18.         HOSSEIN PFM, RAVANBAKHSH GR, Pourahmad R, Pouladi N, Azarfam P, Montazeri V. (2012) Association of p53 Arg/Pro polymorphism at codon 72 with risk of breast cancer in east azerbaijani women.

19.         Chowdhury MK, Moniruzzaman M, Emran A, Mostafa MG, Kuddus RH, Uddin MA. (2015) TP53 codon 72 polymorphisms and lung cancer risk in the Bangladeshi population. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 16:3493-3498.

20.         Wu G-c, Zhang Z-t. (2015) Genetic association of single nucleotide polymorphisms in P53 pathway with gastric cancer risk in a Chinese Han population. Medical oncology 32:401.

21.         Khan MS, Pandith AA, Masoodi SR, et al. (2015) Significant association of TP53 Arg72Pro polymorphism in susceptibility to differentiated thyroid cancer. Cancer Biomarkers 15:459-465.

22.         Li J, Li Z, Kan Q, Sun S, Li Y, Wang S. (2015) Association of p21 3′ UTR gene polymorphism with cancer risk: Evidence from a meta-analysis. Scientific reports 5:13189.

23.         Alshatwi AA, Shaf G, Hasan TN, et al. (2011) Single nucleotide polymorphisms in the p21 and bcl2 cancer susceptibility genes and breast cancer risk in Saudi Arabia. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 12:2607-2610.

24.         Roh JW, Kim JW, Park NH, et al. (2004) p53 and p21 genetic polymorphisms and susceptibility to endometrial cancer. Gynecologic oncology 93:499-505.

25.         Barbieri R, Bufalo N, Secolin R, et al. (2014) Polymorphisms of cell cycle control genes influence the development of sporadic medullary thyroid carcinoma. European journal of endocrinology 171:761-767.

26.         Miri M, Mohammadi P. (2017) Evaluation of oxidative stress biomarkers in patients with medullary thyroid carcinoma and compared to healthy subjects. Journal of Military Medicine 19:84-90.

27.         Krhin B, Goricar K, Gazic B, Dolzan V, Besic N. (2016) Functional polymorphisms in antioxidant genes in Hurthle cell thyroid neoplasm-an association of GPX1 polymorphism and recurrent Hurthle cell thyroid carcinoma. Radiology and oncology 50:289-296.

28.         Haghighi S, Salehi Z. (2015) Analysis of Catalase Gene Polymorphism in Patients with Peptic Ulcer. Journal of Guilan University of Medical Sciences 24:9-15.

29.         Jamhiri I, Saadat I, Omidvari S. (2017) Genetic polymorphisms of superoxide dismutase-1 A251G and catalase C-262T with the risk of colorectal cancer. Molecular biology research communications 6:85-90.

30.         Liu Y, Xie L, Zhao J, et al. (2015) Association between catalase gene polymorphisms and risk of chronic hepatitis B, hepatitis B virus-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Guangxi population: a case-control study. Medicine 94:e702.

31.         Shen Y, Li D, Tian P, et al. (2015) The catalase C-262T gene polymorphism and cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Medicine 94:e679.

32.         Mohammadi-Asl J, Soleimanizadeh A, Shahbazian H, Shahbazian H, Golchin N. (2014) Genetic polymorphisms of superoxide dismutase 1 and its relationship to diabetic neuropathy and nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus in Ahvaz, Iran. Journal of Isfahan Medical School 32.

33.         Cunningham ML, Ringrose PS, Lokesh BR. (1984) Inhibition of the genotoxicity of bleomycin by superoxide dismutase. Mutation Research/Genetic Toxicology 135:199-202.

34.         McCord JM, Fridovich I. (1969) Superoxide dismutase an enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). Journal of Biological chemistry 244:6049-6055.

35.         Oberley LW, Buettner GR. (1979) Role of superoxide dismutase in cancer: a review. Cancer research 39:1141-1149.

36.         Jamhiri I, Saadat I, Omidvari S. (2017) Genetic polymorphisms of superoxide dismutase-1 A251G and catalase C-262T with the risk of colorectal cancer. Molecular biology research communications 6:85.

37.         Ebrahimpour S, Saadat I. (2014) Association of CAT C-262T and SOD1 A251G single nucleotide polymorphisms susceptible to gastric cancer. Molecular biology research communications 3:223-229.

38.         Foster CB, Aswath K, Chanock SJ, McKay HF, Peters U. (2006) Polymorphism analysis of six selenoprotein genes: support for a selective sweep at the glutathione peroxidase 1 locus (3p21) in Asian populations. BMC genetics 7:56.

39.         Cheng W-H, Ho Y-S, Ross DA, Valentine BA, Combs Jr GF, Lei XG. (1997) Cellular glutathione peroxidase knockout mice express normal levels of selenium-dependent plasma and phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidases in various tissues. The Journal of nutrition 127:1445-1450.

40.         Wang C, Zhang R, Chen N, et al. (2017) Association between glutathione peroxidase-1 (GPX1) Rs1050450 polymorphisms and cancer risk. Int J Clin Exp Pathol 10:9527-9540.

در مطالعه حاضر ما به بررسی اثر احتمالی چند تغییر ژنتیکی بر احتمال ابتلا به سرطان پاپیلاری تیروئید می پردازیم

ازکلیه افرادی که در مطالعه وارد شده اند 2 میلی لیتر خون در لوله های حاوی جمع آوری میگردد

از نقش احتمالی تغییرات ژنتیکی بر بروز بیماری مطلع میشویم

ندارد

-

کلیه هزینه های طرح به عهده مجری یا مجریان طرح خواهد بود و بیمار هزینه ای را پرداخت نخواهد کرد.

-

نتایج آزمایشها و روشهای به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج بصورت کاملاً محرمانه و صرفاً جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیماری وی در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند.

بر عهده مجری طرح می باشد

شرکت در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.

-