مطالعه بالینی چند مرکزی، تصادفی شده، تک دوز و متقاطع دوسویه مقایسه دو دوز متفاوت ( 90 µg/kg و 270 µg/kg) داروی بیوسیمیالار اپتاکوگ آلفا (فعال) (آریوسون) و نووسون در پارامترهای فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیکی(TGA، D-Dimer، prothrombin fragments) در بیماران بزرگسال و کودکان بالای 12 سال که هموفیلی نوع A و B بازدارنده (titer >5 Bethesda Units [BU]) در آنها تشخیص داده شده است

مطالعه بالینی چند مرکزی، تصادفی شده، تک دوز و متقاطع دوسویه مقایسه دو دوز متفاوت ( 90 µg/kg و 270 µg/kg) داروی بیوسیمیالار اپتاکوگ آلفا (فعال) (آریوسون) و نووسون در پارامترهای فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیکی(TGA، D-Dimer، prothrombin fragments) در بیماران بزرگسال و کودکان بالای 12 سال که هموفیلی نوع A و B بازدارنده (titer >5 Bethesda Units [BU]) در آنها تشخیص داده شده است که با بیش از دوبار خونریزی طی 12 ماه گذشته به معالجه با تزریق FVII نیاز دارند و در حالت خونریزی قرار ندارند. کورسازی توسط اپراتور شخص سومی (پرستار/داروساز، unblinded) صورت میگیرد که سرنگهای غیر قابل تمایز را با دوز و برچسب مخصوص بیمار تهیه و آماده میسازد.

ارتباط بین غلظت دارو و پاسخ فارماکودینامیکی آن بررسی خواهد شد. در پایان این فاز مطالعات بیماران برای 12 ماه تحت نظر و درمان با آریوسون پس از هربار خونریزی که انفاق افتاده قرار میگیرند و برای بررسی پاسخ بالینی و ایمیونوژنیستی مورد آزمایش خواهند بود.

درصورتی که نتایج آزمایشات بیماران تحت درمان با فاکتور هفت پس از بررسی توسط آزمایشکاه محلی (تایید شده توسط آزمایشگاه مرکزی) منفی اعلام گردد، اسامی بیماران ثبت خواهد شد و داده های سوابق خونریزی آنان جمع آوری خواهد گردید.

فاز A: بیمارانی که ثبت نام شده و گزارش خونریزی نداشته اند به صورت تصادفی در بازه ی زمانی دو هفته (فاصله حذف کامل دارو از بدن)، دو دوز دیگر دارو دریافت خواهند کرد. این فاصله حذف کامل دارو از بدن نمایانگر 100 حذف نیمه عمر دارو (t1/2 = 2.3h) می باشد. هر دوز دارو در هر بار تزریق به صورت تصادفی از بین حالت های زیر انتخاب می گردد: (A) آریوسون 90µg/kg یا (B) نووسون 90µg/kg، یا (C) آریوسون 270µg/kg یا (D) نووسون 270µg/kg.

بیماران در زمان مطالعات دارویی و هنگام دریافت دارو و نمونه گیری پلاسما در بیمارستان بستری خواهند شد. پیش از تزریق دومین دوز دارو یک نمونه خون از تمامی بیماران جهت تست ایمیونوژنیستی گرفته می شود. نمونه خون آزمایشات PK/PD به این صورت گرفته خواهد شد: 10 دقیقه پیش از تزریق، و 10 دقیقه ، 20 دقیقه، یک ساعت، 3 ساعت،  5ساعت،  8ساعت، 12 ساعت، 24 ساعت و 30 ساعت پس از تزریق دارو به بیمار. نمونه ها در اندازه های 5 میلی لیتری برای انجام آزمایشات گرفته می شوند. آزمایشات PK و PD توسط آزمایشگاه مرکزی نامطلع از مطالعات انجام خواهد شد.

فاز B: در انتهای فاز فارماکوکینتیکی (پس از 1 ماه)، تمامی بیماران به جهت بررسی پاسخ ایمیونوژنیستی بدن به فاکتور هفت مورد آزمایش قرار می گیرند و در صورت منفی بودن پاسخ، داروی آریوسون را یک یا چند روز دیگر (تا زمان قطع خونریزی) با دوز و مدت تعیین شده توسط محقق برای هر بار خونریزی که در طول 12 ماه رخ دهد، دریافت خواهند نمود. این کار با هدف نظارت بر شکل گیری آنتی بادی مهار کننده ، تاثیر بالینی و جمع آوری داده های مرتبط با ایمنی انجام می شود. از تمامی بیماران هر سه ماه نمونه پلاسما به جهت بررسی شکل گیری آنتی بادی در مواجهه با فاکتور هفت گرفته خواهد شد. از بیماران خواسته خواهد شد تا در صورت بروز خونریزی به این مراکز مراجعه نمایند. برای هر بار خونریزی محقق میزان پاسخ به درمان را در چهار دسته (عالی، خوب، متوسط، هیچکدام) در بازه های زمانی 2 ساعت،6 ساعت و 12 ساعت پس از تزریق، دسته بندی می نماید.

اهداف اولیه:

• نشان دادن هم ارزی زیستی اپتاکوگ آلفا در مقایسه با نووسون بر پایه پارامترهای فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک اولیه.

اهداف ثانویه:

• نشان دادن مشخصات فاماکوکینتیکی مشابه/مشترک اپتاکوگ آلفا آریوسون و نووسون، با توجه به دیگر پارامترهای فارماکوکینتیکی.

• پاسخ بالینی به کنترل خونریزی حاد،

COMPARING PHARMACODYNAMIC, PHARMACOKINETIC AND SAFETY OF A BIOSIMILAR EPTACOG ALFA (ARYOSEVEN) AND NOVOSEVEN®, IN PATIENTS WITH HAEMOPHILIA A OR B WITH INHIBITORS

ایمنی

• بررسی ایمیونوژنیستی اپتاکوگ آلفا (شکل گیری آنتی بادی های خنثی کننده)

• عوارض جانبی

دانشگاه علوم پزشکی شیراز

دانشگاه علوم پزشکی تهران

Haemophilia A/B with inhibitors
Haemophilia is an inherited bleeding disorder caused by mutation in coagulation factor VIII (Haemophilia A) or factor IX (Haemophilia B) genes, both located on the long arm of the X chromosome.

Thrombin Generation Assay
These effects of rFVIIa can be studied by the thrombin generation assay (TGA), which provide more comprehensive clot assessment than the prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (aPTT), which measure one-dimensional time to clot formation.(13,14). These assays are imperfectly correlated to patients' clinical risk of bleeding or thrombosis. Both the PT and aPTT use the formation of fibrin as the endpoint of the test, but since fibrin formation occurs when only ~5% of the total amount of thrombin has been generated, an individual's risk of bleeding or thrombosis may better correlate with their plasma thrombin generation in response to a procoagulant trigger.

Eptacog alfa
Eptacog alfa (activated) [activated recombinant human coagulation Factor VII (rFVIIa)] is structurally similar to human plasma-derived coagulation factor VIIa. This vitamin K-dependent glycoprotein is promoting hemostasis at the site of bleeding when the coagulation factors do not work correctly.

Eptacog alfa biosimilar
AryoGen Biopharma eptacog alfa (activated) AryoSevenTM is a biosimilar medicinal product which reference medicinal product is NovoSeven® (NovoNordisk). AryoSevenTM is under development for a Marketing Authorization Application by EMA as biosimilar.

کارآزمایی بالینی 

جامعه مورد مطالعه:

معیارهای ورود به مطالعه:

- تشخیص قطعی هموفیلی مادرزادی A یا B بازدارنده به فاکتور هشت یا نه  با تیتر بیشتر از 5 BU

- افراد با بیش از دو بار خونریزی در سال، نیازمند درمان با فاکتور هفت، نه در فاز خونریزی

-  مذکر

- بزرگسالان و کودکان بالای 12 سال

- بیمارانی که در این گروه ثبت نام می شوند، میبایست رضایت داوطلبانه و کتبی خود را در خصوص پروتکل ارائه دهند تا در زمره بیماران تحت مطالعه قرار گیرند. برای کودکان، والدین/ قیم قانونی آنها باید رضایت دهند و در صورت لزوم رضایت بیمار نیز باید گرفته شود. برای بیماران دارای نقص، نماینده قانونی آنان میبایست رضایتنامه را ارائه نماید.

- برای فاز فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک، بیماران در زمان مطالعات دارویی (دریافت دارو و نمونه گیری پلاسما) در بیمارستان بستری می گردند (2 مرتبه در طول مطالعات).

معیارهای مستثنی شدن:

- هر گونه اختلال انعقادی اکتسابی یا مادرزادی نظیر بیماری کبد (هپاتیت)، کمبود ویتامین کا، اورمی، تومور بدخیم.

- آنتی‎بادی‎ها علیه فاکتور هفت

- برنامه مداوم جلوگیری از خونریزی با نووسون یا برنامه ریزی شده در طی مطالعه

- بیمارانی که در حین غربالگری (ویزیت 1) و ویزیت 2 (تزریق دوز اول) این مطالعه به طور منظم درمان با فاکتور هفت (پروفیلاکسی) دریافت می کنند

- تعداد پلاکتها، کمتر از 100،000 در MCL (در ویزیت غربالگری)

- هرگونه نشانه‎‌ی کلینیکی یا سابقه‎ی شناخته شده از ترمبوتیک شریان یا ونوس-ترومبوسیس عمیق یا آمبولیِ ریوی

-HIV مثبت با تعداد +CD4 فعلیِ کمتر از 200/µL

- سیروز کبدی

- رژیم پیشگیری از خونریزیِ در حال پیشرفت یا خونریزی که قرار است در طول آزمایش رخ دهد: پیشگیری با مصرف آریوسون (در ایران) برای بیمارانی مجاز است که از آنها درخواست توقف مصرف رژیم پروفیلاکتیک، یک هفته قبل از شروع آزمایش داده شده است (دریافت نخستین دوز از داروی مورد مطالعه).

- حساسیت بسیار زیاد به داروی مورد مطالعه

- مشارکت همزمان بیمار در یک آزمایش دارویِ آزمایشیِ دیگر

- مشارکت همزمان بیمار در آزمایش یک داروی وارد بازار شده‎ی دیگر که بر نقطه اولیه و پایانیِ مطالعه ممکن است تاثیر بگذارد.

Planned 48 patients.

درصورتی که نتایج آزمایشات بیماران تحت درمان با فاکتور هفت پس از بررسی توسط آزمایشکاه محلی (تایید شده توسط آزمایشگاه مرکزی) منفی اعلام گردد، اسامی بیماران ثبت خواهد شد و داده های سوابق خونریزی آنان جمع آوری خواهد گردید.

معیار ارزیابی:

پارامترهای اثربخشی:

پارامترهای اولیه:

• پارامترهای فارماکوکینتیک اولیه: ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما از 0 تا بی نهایت، بر اساس آخرین غلظت مشاهده شده (AUCinf)

• پارامترهای فارماکودینامیکی: پاسخ به درمان TGA، D-Dimer و  F1.2 prothrombin fragment

پارامتر های ثانویه

• پارامترهای فارماکوکینتیک ثانویه شامل مقایسه:

• ناحیه زیر منحنی غلضت پلاسما-زمان از 0 تا آخرین نقطه زمانی قابل اندازه گیری tlast (AUClast) 

• بیشترین میزان مشاهده شده غلظت پلاسما

• زمان Cmax ( (tmax

• کسری از مجموع AUCinf که از برون یابی tlast بدست آمده (AUCextra)

•  ثابت نرخ مرتبه اول که با بخش پایانیِ منحنی در ارتباط است (λz)

•  نیمه عمر حذف که بدین صورت محاسبه میگردد:  ln(2)/λz (t½)

• متوسط زمان توقف در بدن (MRT)

•  خروج از بدن و CL/Dose (CL)

• حجم توزیع (Vss)

AUCinf، AUClast، Cmax و CL همچنین بعنوان پارامترهای ثانویه شکل گیری دوز نیز (AUClast-norm, AUCinf-norm, Cmax-norm, Cl-norm). به کار می روند. این عمل برای هر بیمار با تقسیم پارامترهای پیشین از طریق دوز منحصر به فرد هر بیمار انجام می شود.

• پارامترهای بالینی در کنترل خونریزی حاد (فاز B)

پاسخ درمانی هر بار خونریزی توسط پزشک معالج پس از 2 ساعت، 6 ساعت و 12 ساعت بعد از تزریق (آخرین دوز آریوسون) بررسی می گردد، پزشک معالج نتایج را به چهار دسته (عالی، خوب، متوسط و هیچکدام) تقسیم بندی می نماید. اگر حداقل 3 دوز AryoSeven  تجویز شده است، درمان باید شکست خورده ارزیابی گردد.

پارامترهای ایمنی

• جهت بررسی ایمیونوژنیستی اپتاکوگ آلفا بیوسیمیلار (شکل گیری آنتی بادی های خنثی کننده)

• عوارض جانبی

فارماکودینامیک:

• ده دقیقه پیش از تزریق دارو، 10 دقیقه، 20 دقیقه،  1ساعت، 3 ساعت، 5 ساعت، 8 ساعت، 12 ساعت، 24 ساعت و 30 ساعت پس از ترزیق آریوسون یا نووسون، از هرکدام از بیماران نمونه های خون جهت آزمایش TGA گرفته خواهد شد.

فارماکوکینتیک:

• ارزیابی فارماکوکینتیک بر روی نمونه های پلاسمای گرفته شده در زمان آزمایش TGA انجام می گردد. (بر روی نیمی از نمونه های پلاسمای گرفته شده برای آزمایشات فارماکودینامیک)

• ارزیابی فارماکوکینتیک با اندازه گیریِ سطح پلاسمای فعالیت منعقدکنندگیِ فاکتور هفت، توسط آزمایشگاه مرکزی، نا آگاه به فرایند مطالعات بالینی، انجام میگیرد.

پارامترهای ایمنی:

• ارزیابیِ ایمیونوژنیستی توسط آزمایشگاه محلی(تایید شده توسط آزمایشگاه مرکزی) روی نمونه های پلاسما انجام میشود که در ویزیت غربالگری، قبل از تزریق دوز دوم (ویزیت 3) گردآوری شده‎اند و سپس هر سه ماه یکبار در طول یکسال تکرار میشود. اگر نخستین مورد خونریزی قبل از سه ماه رخ دهد، یعنی وقتیکه آزمون ایمیونوژنیستی مدنظر است، نمونه گیری از خون برای بررسی ایمیونوژنیستی، قبل از اینکه درمان با آریوسون آغاز شود، انجام میگیرد. باید از روش PT based Bethesda assay استفاده گردد. در صورتیکه نتایج مثبتی برای مهارکننده حاصل شود، باید با استفاده از یک نمونه دوم که جداگانه و بعنوان سنجش تاییدی گرفته شده است، مهارکننده دوباره تست گردد.

• عوارض جانبی (AEs) و نابنهجاری‎های آزمایشگاهی، در سراسر آزمایش رصد و نظارت میشوند.

فاز A: بیمارانی که ثبت نام شده و گزارش خونریزی نداشته اند به صورت تصادفی در بازه ی زمانی دو هفته (فاصله حذف کامل دارو از بدن)، دو دوز دیگر دارو دریافت خواهند کرد. این فاصله حذف کامل دارو از بدن نمایانگر 100 حذف نیمه عمر دارو (t1/2 = 2.3h) می باشد. هر دوز دارو در هر بار تزریق به صورت تصادفی از بین حالت های زیر انتخاب می گردد: (A) آریوسون 90µg/kg یا (B) نووسون 90µg/kg، یا (C) آریوسون 270µg/kg یا (D) نووسون 270µg/kg.

بیماران در زمان مطالعات دارویی و هنگام دریافت دارو و نمونه گیری پلاسما در بیمارستان بستری خواهند شد. پیش از تزریق دومین دوز دارو یک نمونه خون از تمامی بیماران جهت تست ایمیونوژنیستی گرفته می شود. نمونه خون آزمایشات PK/PD به این صورت گرفته خواهد شد: 10 دقیقه پیش از تزریق، و 10 دقیقه ، 20 دقیقه، یک ساعت، 3 ساعت،  5ساعت،  8ساعت، 12 ساعت، 24 ساعت و 30 ساعت پس از تزریق دارو به بیمار. نمونه ها در اندازه های 5 میلی لیتری برای انجام آزمایشات گرفته می شوند. آزمایشات PK و PD توسط آزمایشگاه مرکزی نامطلع از مطالعات انجام خواهد شد.

فاز B: در انتهای فاز فارماکوکینتیکی (پس از 1 ماه)، تمامی بیماران به جهت بررسی پاسخ ایمیونوژنیستی بدن به فاکتور هفت مورد آزمایش قرار می گیرند و در صورت منفی بودن پاسخ، داروی آریوسون را یک یا چند روز دیگر (تا زمان قطع خونریزی) با دوز و مدت تعیین شده توسط محقق برای هر بار خونریزی که در طول 12 ماه رخ دهد، دریافت خواهند نمود. این کار با هدف نظارت بر شکل گیری آنتی بادی مهار کننده ، تاثیر بالینی و جمع آوری داده های مرتبط با ایمنی انجام می شود. از تمامی بیماران هر سه ماه نمونه پلاسما به جهت بررسی شکل گیری آنتی بادی در مواجهه با فاکتور هفت گرفته خواهد شد. از بیماران خواسته خواهد شد تا در صورت بروز خونریزی به این مراکز مراجعه نمایند. برای هر بار خونریزی محقق میزان پاسخ به درمان را در چهار دسته (عالی، خوب، متوسط، هیچکدام) در بازه های زمانی 2 ساعت،6 ساعت و 12 ساعت پس از تزریق، دسته بندی می نماید.

بیماران بصورت مرکزی ثبت نام و راندوم‎سازی می‎شوند تا یا یک دوز 2*2 متقاطع و یا یک دوز واحد از دو داروهای زیر را دریافت نمایند:

AryoSeven 90 µg/kg   و NovoSeven 90 µg/kg 

یا AryoSeven 270 µg/kg   و NovoSeven 270 µg/kg

داروهای تحت بررسی توسط اسپانسر تامین میشوند

کورسازی (blinding) توسط یک اپراتور ثالث انجام میگیرد (پرستار/ داروساز/ آنبلایندد unblinded)، که سرنگ‎های متمایز را با دوز و برچسب مخصوص بیمار آماده می‎کند.

بیمارانی که بین دو دوز حین فاز متقاطع pk خونریزی داشته باشند با دارویی که قبلا استفاده می کردند (AryoSeven یا Novoseven) تا قطع خونریزی درمان می شوند. دوز/داروی دوم فاز متقاطع PK به 2 هفته بعد از پایان درمان خونریزی موکول می شود.

پاسخ بالینی / فاز ایمیونوژنیستی (فاز B)

بیماران  برای هر اپیزود خونریزی آریوسون دریافت میکنند (به مدت یک یا بیش از یک روز، تا زمانیکه خونریزی قطع گردد؛ این کار بر اساس تصمیم محقق انجام میگیرد) که باید در طول 12 ماه رخ دهد.

مدتِ درمان: فاز PK: دوز واحدی از آریوسون و نووسون

پاسخ بالینی / فاز ایمیونوژنیستی (فاز B)

بیماران برای هر اپیزود خونریزی که در طول دوازه ماه رخ دهد، آریوسونµg/kg  90 دریافت میکند (برای یک یا بیش از یک روز تا زمانیکه خونریزی قطع گردد؛ دوز و طول درمان بسته به نظر محقق است).

برنامه‎ی تجزیه و تحلیل:

پارامترهای اولیه: فارماکوکینتیک و فارمادینامیک

جمعیت:

تحلیل   PK و PD، فقط شامل بیمارانی میشود که هم درمانهای تحقیقی را دریافت میکنند و هم

* دارای غلظتهای IU/mL 1 FVII:C> قبل از دریافت یک دوز واحد نیستند و

* هیچ انحراف عمده‎ای از پروتکل ندارند، از جمله انحراف از زمان نمونه گیری در انتهای انفوزیون.

نقطه‎ی پایانی اولیه: پارامتر PK  ‎

پارامترهای اولیه  PK به طور جداگانه برای داروهای زیر محاسبه خواهد شد:

 AryoSeven 90 µg/kg با NovoSeven 90 µg/kg    و

 AryoSeven 270 µg/kg با NovoSeven 270 µg/kg

با استفاده از یک مدل غیر طبقه بندی شده محاسبه میشوند تا مشخصات بیشتری از منحنی غلظت-زمان برای هر دو کاربرد اپتاکوگ آلفا، با توجه به توزیع و حذف دارو، حاصل گردد

 AUCinf سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از صفر تا بینهایت بر اساس آخرین غلظت مشاهده شده

فاصله اطمینان 90 درصدی (CI) برای اختلاف بین  AUCinf بین هر دو درمان روی مقیاس لاگ-ترانسفور(Log-transformed)، از مدل ANOVA حاصل میشود. این فاصله اطمینان، سپس بک-ترانسفورم (back-transformed) میشود تا فاصله اطمینان 90 درصد برای نسبت مقیاس اصلی بدست آید.

  نقطه‎ی پایانی اولیه:  پارامتر PD

پارامترهای نقطه پایانی  PD زیر به صورت توصیفی بین محصولات آزمون و مرجع با استفاده از مدل غیر طبقه بندی شده ارزیابی خواهند شد:

 Thrombin Generation Assay (TGA) با ارزیابی های زیر:

ارتفاع پیک(nmol/L)

Endogenous thrombin potential (ETP) که با اندازه گیری سطح زیر منحنی محاسبه می شود.

TGA (nmol/L per min) از خط پایه تا آخرین مقدار اندازه گیری شده بعد از تزریق

 D-dimerبا ارزیابی های زیر:

ارتفاع پیک (µg/L)

سطح زیر منحنی  D-Dimer (µg /L per min) که از خط پایه تا آخرین مقدار اندازه گیری شده بعد از تزریق

TGA, D-dimer و F1.2 میان دوزهای زیر مقایسه می شوند.

AryoSeven 90 µg/kg   با NovoSeven 90 µg/kg 

و AryoSeven 270 µg/kg   با NovoSeven 270 µg/kg

فاصله اطمینان 90 درصدی (CI)  برای اختلاف بین ارتفاع پیک و AUC  برای هر دو درمان به صورت قیاسی جهت ارزیابی هم‎ارزیِ زیستی پارامترهای اولیه PK  که در بالا اشاره شد بدست می آیند. اگر CL  کاملا در فاصله (1.25–0.80)  برای هر دو سطح دوز با توجه به ارتفاع پیک و AUC  برای هر دو پارامتر PD  انتخاب شده باشد، گواهی قوی مبنی بر بیوسیمیلار بودن است. آزمون TGA که KIIa (ارتفاع پیک تقسیم بر lag time) را اندازه گیری میکند، مشابه پارامترهای اولیه نقطه پایانی ارزیابی خواهد شد.

و متغیرهای زمانی زیر بر اساس آزمون Wilcoxon signed rank و تخمین گر نقطه Hodges Lehmann  با 90% فاصله اطمینان محاسبه خواهند شد:

Lag time (زمان به  16.7% غلظت پیک، دقیقه(

زمان به پیک (دقیقه(

زمان به دنباله پیک (دقیقه)

پارامترهای ثانویه

فارماکوکینتیک

پارامترهای  PKثانویه که در ادامه ذکر میشوند، با استفاده از یک مدل غیر طبقه بندی شده محاسبه میشوند تا مشخصات بیشتری از منحنی غلظت-زمان برای هر دو کاربرد اپتاکوگ آلفا، با توجه به توزیع و حذف دارو، حاصل گردد:

AryoSeven 90 µg/kg   با NovoSeven 90 µg/kg 

و AryoSeven 270 µg/kg   با NovoSeven 270 µg/kg

•              AUClast : ناحیه‎ی زیر منحنیِ غلظت-زمان از 0 تا آخرین زمان قابل اندازه‎گیری یا tlast

•              : Cmax حداکثرغلظت مشاهده شده‎ی خون

•              Clast:     AUClast+Clast/λz

•              tmax: زمان رسیدن به Cmax

•              AUCextra: کسری از کل AUCinfکه با برونیابی فراتر از tlast استخراج میگردد

•              λz            ثابت مرتبه اولِ مرتبط با بخش پایانیِ منحنی

•              t½           نیمه عمر حذف؛ ln(2)/λz

•              MRT      میانگین زمان توقف

•              CL          پاکسازی کل خون

•              Vss          حجم توزیع

AUC, Cmax , CL  نیز بصورت دوز-نرمال‎شده، بعنوان پارامترهای ثانویه‎ی PK  ارزیابی میشوند. این برای هر بیمار، با تقسیم پارامتر مربوطه از طریق دوز مجزایِ ارائه شده، انجام میشود.

برای محاسبه هم‎ارزیِ زیستی فاصله اطمینان 90 درصدی پارامترهای کینتیک  AUCinf, Cmax, AUClast و دوز-نرمال‎ شده به صورت قیاسی با پارامترهای اولیه فارماکوکینتیک که در بالا اشاره شد ارزیابی می شوند. در اینجا نیز فاصله مساوی 80% تا 125% با توجه به میزان تخمین زده شده هر دو درمان با توجه به پارامترهای فارماکوکینتیک اعمال خواهد شد. پارامترهای پیوسته فارماکوکینتیک زمان-اتفاق MRT و t½ با استفاده از ANOVA مشابه و فاصله اطمینان ذکر شده برای پارامترهای فارماکودینامیک محاسبه خواهند شد ولی بدون تبدیل و بازتبدیل لگاریتمی.

رابطه PD/PK

علاوه بر PK/PD  رابطه میان پارامترهای TGA، D-dimer، F 1,2 و غلظت های  FVII:C به صورت زیر محاسبه خواهد شد:

- جداگانه برای هر 4 درمان

- جداگانه هم برای درمان های آریوسون و هم نووسون صرف نظر از دوز مصرفی و رگرسیون خطی-لگاریتمی

پارامترهای رگرسیون محاسبه شده با هم مقایسه خواهند شد.داده های PK/PD مربوطه ( پارامترهای PD با غلظت)  به صورت نمودار درمان رسم خواهد شد.

اپیزودهای خونریزی- فاز ایمینوژنوسیتی

واکنش درمان به هر اپیزود خونریزی، توسط پزشک درمانگر، 2 و 6 و 12 ساعت بعد از تزریق (آخرین دوزِ آریوسون)، با استفاده از یک مقیاس چهار نقطه‎ای، رتبه‎بندی می‎شود (عالی، خوب، متوسط، تهی). پاسخ درمان در هر دو نقطه‎ی زمانی، ارزیابی میگردد.

- مقیاس اصلی و

-  بصورت پاسخ دوبخشی: پاسخ‎دهنده: عالی/خوب؛ غیر پاسخ دهنده: متوسط/تهی

برای اپیزودهای خونریزیِ چندگانه، با استفاده از مدل خطی تعمیم‎یافته برای دیتای مقوله‎ای با سنجش‎های تکرارشونده در طول زمان. پارامترهای آماری نظیر میانگین کمتری مربعات، از این مدل حاصل میشود.

ارزیابی‎های ایمنی

تمام بیمارانی که در معرض دست‎کم یک دوز دارو قرار میگیرند، در مجموعه‎ی تحلیل ایمنی قرار میگیرند.

رویدادهای نامطلوب و نابهنجاریهای آزمایشگاهی، بصورت توصیفی مورد ارزیابی قرار خواهند گرفت. سمیت درجه ¾ (رویدادهای نامساعد که به داروی تحت مطالعه نسبت داده میشوند)، با فاصله اطمینان 95 درصدیِ نرخ مشاهده‎ شده‎ی رویدادها، ارزیابی میگردد.

نتایجِ ارزیابی‎های ایمینوژنیستی

تغییرات در الگوی ایمنوژنیستی پس از تزریق یک دوز واحد از آریوسون در مقایسه با نوروسون را میتوان با اندازه‎گیری‎هایی که در ویزیت (قبل از تزریق دوره 1)، ویزیت 3 (قبل از تزریق دوره 2) و 3 ماه بعد، اگردفعات خونریزی نیازمند درمان زودتر اتفاق نیافتد، کسب کرد.

در دوره ایمینوژنیستی، تعداد بیمارانی که یک یا بیش از یک خونریزی داشته‎اند و بنابراین درصد بیمارانی که آنتی بادی‎های مرتبط با درمان را برای فاکتور هفت تولید کرده‎اند، برای هر دوره‎ی سه ماهه و 12 ماهه بصورت جدول در می‎آیند. اگر واکنش‎های ایمنی مشاهده گردند، رابطه‎ای با تعداد خونریزی‎ها درمان شده ظرف دوره‎ی مربوط، ارزیابی خواهد شد.

اندازه نمونه

اندازه تخمین زده شده نمونه بر اساس نقطه پایانی اولیه  سطح زیر نمودار غلظت-زمان خون از نقطه صفر تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری خون (AUClast)  و حداکثر غلظت خون (Cmax)  می باشد. طبق تشریحات Villar et al ، برای تخمین ضریب تغییرات (CV%)، CV% بین 21% (بزرگسالان) تا 28% (کودکان بین 2 تا 12 سال) پارامتر AUClast  مطالعات قبلی اندازه گیری غلظت FVII:C  بود. جهت تخمین CV%  مطالعه حاضر برای AUClast  و Cmax ، CV 26  درصدی به دلایل زیر محتمل است:

1- در این مطالعه نوجوانان منظور شده اند، نه کودکان. برای نوجوانان تغییرات کمتری نسبت به کودکان  اما تغییرات بیشتری نسبت به بزرگسالان محتمل است. بنابراین به طور محتاطانه، میزان 26 درصد مفروض شده است.

2- طبق بند 1، انتظار  21% تا 26% CV% برای AUClast داریم. از آنجاییکه Cmax تمایل به تغییرات بیشتری نسبت به AUClast داریم، تصمصم گرفتیم که برای تخمین اندازه نمونه، میزان بالاتر محدوده (26%) را در نظر بگیریم.

3- فرض کردیم که تغییرات مستقل از میزان دوز تزریق شده می باشد.

تنظیم نرخ خطای نوع I روی سطح از پیش تعیین‎شده‎ی یکسویه‎ی 5 درصدی (تستهای دو-یک سویه با 5%) و فرض ضریب تغییرات (CV) 26 درصدی، برای پارامتر AUClast و Cmax. 24 بیمار در شرایط متقاطع، برای نمایش هم‎ارزی کفایت میکنند [1.25-0.8] با توان 80% وقتیکه نسبت صحیح آزمون و رفرنس، برابر با 1 باشد(program PASS 11).

از آنجاکه گروه های هر دو دوز(µg/kg 90, 270 µg/kg)  باید از نظر هم ارزی زیستی مجزا در آزمون های متقاطع 2*2 آزمایش شوند، 24 بیمار در هر مطالعه متقاطع و در مجموع 48 بیمار مورد نیاز می باشد.

دفترچه آزمودنی انسانی

کدهای 1-31

دفترچه کارآزمایی بالینی 

کلیه فصول و کدها 

A

Novoseven - Aryoseven

1. Franchini M, Mannucci PM. Past, present and future of haemophilia: a narrative review. Orphanet J Rare Dis.2012 May 2;7:24.
2. Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. Lancet 2012; 379:1477-56
3. Knight C et al. Systematic Review of Efficacy of rFVIIa and aPCC Treatment for Haemophilia Patients with Inhibitors. Adv Ther 2009; 26(1):68-88
4. Mariani G. Congenital factor VII deficiency: therapy with recombinant activated factor VII – a critical appraisal. Haemophilia 2006; 12(1):19-27
5. Mannucci PM, Tuddenham EGD. The haemophiliac – from royal genes to gene therapy. N Engl J Med 2001; 344:1773-1779.
6. Bolton-Maggs PH, Pasi KJ. Haemophilias A and B. Lancet 2003; 361:1801-9
7. Franchini M, Mannucci PM. Inhibitors of propagation of coagulation (factor VIII. IX and XI): a review of current therapeutic practice. Br J Clin Pharmacol 2011; Oct;72(4):553-62
8. Astermark J et al. Clinical issues in inhibitors. Haemophilia 2010; 16 (Suppl 5): 54-60
9. Van’t Veer C, Golden NJ, Mann KG. Inhibition of thrombin generation by the zymogen factor VII: implications for the treatment of haemophilia A by factor VIIa. Blood. 2000;95:1330–1335.
10. Hedner U. Mechanism of action, development and clinical experience of recombinant FVIIa. J Biotechnol. 2006;124:747–757.
11. Lisman T, de Groot PG. The role of cell surfaces and cellular receptors in the mode of action of recombinant factor VIIa. Blood Reviews 2015; 9: 223-229

12. Monroe DM et al. Platelet activity of high dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99(3): 542-7
13 Margaret V. Ragni. The old and new: PCCs, VIIa, and long-lasting clotting factors for haemophilia and other bleeding disorders. Hematology 2013: 44-51
14. Tanaka KA, Key NS, Levy JH. Blood coagulation: hemostasis and thrombin regulation. Anesth Analg. 2009;108(5):1433-1446
15 van’t Veer C et al. Inhibition of thrombin generation by the zymogen factor VII: implications for the treatment of haemophilia A by factor VIIa. Blood 2000; 95(4):1330-5
16 Butenas S et al. Mechanism of factor VIIa-dependent coagulation in haemophilia blood. Blood 2002; 99(3):923-30
17 Shibeko AM et al. Unifying the mechanism of recombinant FVIIa action: dose dependence is regulated differently by tissue factor and phospholipids. Blood 2012; 120 (4):891-9
18 Chantarangkul V et al. Thrombin generation assessed as endogenous thrombin potential in patients with hyper- or hypo.coagulability. Haematologica 2003;88(5):547-554

19 Mancuso ME, Fasulo Mr. Thrombin Generation Assay as laboratory monitoring tool during bypassing therapy in patients with haemophilia and inhibitors. Semin Thromb Haemost 2016;42:30-35
20 Salvagno GL, Berntorp E. Thrombin generation testingfor monitoring haemophilia treatment: a clinical perspective. Semin Thromb Haemost 2010;36(7):780-90
21 Santagostino E et al. Severe haemophilia with mild bleeding phenotype: molecular characterization and global coagulation profile. J Thromb Haemost 2010;8:737-43.
22 Dargaud Y, Beguin S, Lienhart A, Al Dieri R, Trzeciak C, Bordet JC, et al. Evaluation of thrombin generating capacity in plasma from patients with haemophilia A and B. Thromb Haemost 2005;93:475-80.
23 Dargaud Y, Lienhart A,Meunier S, Hequet O, Chavanne H, Chamouard V, et al. Major surgery in a severe haemophilia A patient with high titre inhibitor: use of the thrombin generation test in the therapeutic decision. Haemophilia 2005;11:552-8.
24 Trossaërt M, Regnault V, Sigaud M, Boisseau P, Fressinaud E, Lecompte T. Mild haemophilia A with factor VIII assay discrepancy: using thrombin generation assay to assess the bleeding phenotype. J Thromb Haemost 2008;6:486-93.
25 Beltran-Miranda CP, Khan A, Jaloma-Cruz AR, Laffan MA. Thrombin generation and phenotypic correlation in haemophilia A. Haemophilia 2005;11:326-34.
26 Besser M, Baglin C, Luddington R, van Hylckama Vlieg A, Baglin T. High rate of unprovoked recurrent venous thrombosis is associated with high thrombin generating potential in a prospective cohort study. J Thromb Haemost 2008;6:1720-5.

27 Lecompte T, Wahl D, Perret-Guillaume C, Hemker HC, Lacolley P, Regnault V. Hypercoagulability resulting from opposite effects of lupus anticoagulants is associated strongly with thrombotic risk. Haematologica 2007;92:714-5.
28 Hron G, Kollars M, Binder BR, Eichinger S, Kyrle PA. Identification of Patients at Low Risk for Recurrent Venous Thromboembolism by Measuring Thrombin Generation. JAMA 2006;296:397-402.
29 Regnault V, Hemker HC, Wahl D, Lecompte T. Phenotyping the haemostatic system by thrombography–-potential for the estimation of thrombotic risk. Thromb Res 2004;114:539-45.
30 Baudo F et al. The Continuous Infusion of Recombinant Activated Factor VIIa (rFVIIa) in Patients with Factor VIII Inhibitors Activates the Coagulation and Fibrinolytic Systems without Clinical Complications. Thrombosis Research 2000;99:21–24
31 Bysted BV et al. A randomized, double-blind trial demonstrating bioequivalence of the current ecombinant activated factor VII formulation and a new robust 25C stable formulation. Haemophilia (2007), 13, 527–532

32 Spira J et al. Safety, pharmacokinetics and efficacy of factor VIIa formulated with PEGylated liposomes in haemophilia A patients with inhibitors to factor VIII – an open label, exploratory, cross-over, phase I/II study. Haemophilia (2010), 16, 910–918
33 Halaby R et al. D-Dimer elevation and adverse outcome. J Thromb Thrombolysis 2015;39:55-9
34 Sadeghi N et al. Comparative Biochemical and Functional Studies on a Branded Human Recombinant Factor VIIa and a Biosimilar Equivalent Product. Clin Appl Thromb Hemost. 2014 Sep;20(6):565-72.
35 Faranoush M et al. A Comparison of Efficacy Between Recombinant Activated Factor VII (Aryoseven) and Novoseven in Patients With Hereditary FVIII Deficiency With Inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost. 2016 Mar;22(2):184-90.
36 Faranoush M et al. A comparison between recombinant activated factor VII (Aryoseven) and Novoseven in patients with congenital factor VII deficiency. Clin Appl Thromb Hemost. 2015 Nov;21(8):724-8.
37 Baglin T, Besser M, Cataneo M, Dargaud Y, Gray E, Key NS, et al. Towards a recommendation for the standardization of the measurement of platelet-dependent thrombin generation. J Thromb Haemost 2011;9:1859-61.
38 Dargaud Y et al. Evaluation of a standardized protocol for thrombin generation measurement using the calibrated automated thrombogram: An international multicentre study. Thrombosis Research 130 (2012) 929–934

39 Yilmaz Ay et al. Feasibility of Using Thrombin Generation Assay (TGA) for Monitoring Bypassing Agent Therapy in Patients With Haemophilia Having Inhibitors. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2013; 19(4) 389-394
40 Villar A et al. Pharmacokinetics of activated recombinant coagulation factor VII (NovoSeven) in children vs. adults with haemophilia A. Haemophilia (2004), 10, 352–359
41 Klitgaard T et al. Overview of the human pharmacokinetics of recombinant activated factor VII. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jan;65(1):3-11
42 Lindley CM et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant factor VIIa . Clin Pharmacol Ther. 1994 Jun;55(6):638-48.

مطالعه بالینی چند مرکزی، تصادفی شده، تک دوز و متقاطع دوسویه مقایسه دو دوز متفاوت ( 90 µg/kg و 270 µg/kg) داروی بیوسیمیالار اپتاکوگ آلفا (فعال) (آریوسون) و نووسون در پارامترهای فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیکی(TGA، D-Dimer، prothrombin fragments) در بیماران بزرگسال و کودکان بالای 12 سال که هموفیلی نوع A و B بازدارنده (titer >5 Bethesda Units [BU]) در آنها تشخیص داده شده است

ندارد

مطالعه بالینی چند مرکزی، تصادفی شده، تک دوز و متقاطع دوسویه مقایسه دو دوز متفاوت ( 90 µg/kg و 270 µg/kg) داروی بیوسیمیالار اپتاکوگ آلفا (فعال) (آریوسون) و نووسون در پارامترهای فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیکی(TGA، D-Dimer، prothrombin fragments) در بیماران بزرگسال و کودکان بالای 12 سال که هموفیلی نوع A و B بازدارنده (titer >5 Bethesda Units [BU]) در آنها تشخیص داده شده است

گزارش نشده

عوارض جانبی گزارش نشده

ندارد

درمان روتین

اطلاعات به صورت محرمانه نگه داشته می شود و صرفا جهت مقاصد پژوهش استفاده می شود. 

دارد

دارد

به صورت کتبی اخذ می گردد

A