مقایسه فراوانی عفونت های اسهالی منجر به بستری در 6 ماه اول زندگی در کودکان مبتلا به بیماری سلیاک با گروه کنترل در استان سیستان و بلوچستان از سال 1395 تا سال 1398

بیماری سلیاک (Coeliac disease) به طور کلاسیک اولین بار در سال ۱۸۸۸ توسط دکتر ساموئیل گی شرح داده شد(1)  و اولین بار دکتر ویلیام کارل دیک در هلند به تاثیر گلوتن در ایجاد این بیماری اشاره نمود.(2) علت سلیاک ناشناخته است، اما عوامل محیطی ، ژنتیکی و ایمونولوژیک نقش مهمی در بروز آن دارند.(3) در افرادی که از نظر ژنتیکی مستعد به بیماری سلیاک هستند، خوردن گلوتن که بخشی از ساختمان بسیاری از غلات است. با پاسخ ایمنی نامناسب منجر به آسیب مخاط روده می شود و در نهایت پرزهای روده ای از بین می روند و قابلیت جذبی روده کاهش می یابد. گلوتن، واژه ای عمومی برای گروهی از پروتئین های غیر محلول در آب می باشد که در غلات گوناگون به نام های مختلف نامیده می شود. به عنوان مثال گلوتن موجود در گندم، گلیادین نامیده می شود. بیماری تظاهرات بالینی گوناگون دارد و در هر سنی ممکن است بروز نماید (4-6).

تظاهرات بیماری سلیاک بسیار متنوع است که تقربیا همه آنها ثانویه به سوء جذب مواد غذایی هستند و

محدوده ای از بیماران بدون علامت تا بیماران با تابلوی سوء تغذیه شدید را در بر می گیرد. بارزترین و

مهم ترین علائم بیماری, علائم گوارشی می باشد که تظاهرات آن در افراد مختلف متفاوت است و شامل اسهال، نفخ، کاهش وزن، استئاتوره (اسهال چرب) می باشد. اسهال چرب، حجیم و رنگ پریده می باشد. از دیگر علائم این بیماری خستگی، آسیب به رشد کودک، آتروفی و ضعف عضلانی است. سوء جذب آهن و ویتامین B12 موجب کم خونی، سوء جذب کلسیم و ویتامین D موجب استئوپنی، شکستگی های پاتولوژیک استخوان و هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه می شود. سایر عوارض بیماری آمنوره، ناباروری، تنگی پیلور، اکیموز و پتشی (کمبود ویتامین K)، ادم و درماتیت هرپتی فورم می باشد. شیوع سرطان های روده در بیماران سلیاکی بالاست. از طرفی برخی از افراد مبتلا به سلیاک هیچ علامتی ندارند، زیرا قسمت سالم روده قادر به جذب مواد مغذی کافی برای پیش گیری از بروز علائم است و برخی از بالغین مبتلا تنها خستگی و کم خونی دارند (7-9).

اتیولوژی بیماری سلیاک در نتیجه تداخل فاکتورهای ژنتیک، ایمونولوژیک و فاکتورهای محیطی است. عامل محرک بیماری سلیاک، پروتئین های گلوتن موجود در گندم، چاودار و جو می باشد. گلوتن، واژه ای عمومی برای گروهی از پروتئین های غیر محلول در آب می باشد که در غلات گوناگون به نام های مختلف نامیده می شود. به عنوان مثال گلوتن موجود در گندم، گلیادین نامیده می شود. در افراد مبتلا به بیماری سلیاک، این پپتیدها در برابر اسید معده و آنزیم های پانکراس، مقاوم می باشد و هضم نمی شود . ظاهرا ورود گلوتن به سلولهای پرزهای روده موجب پاسخ سیستم ایمنی می شود. در این افراد پروتئین گلوتن باند شده به HLA , مورد شناسایی سلول های لنفوسیت T قرار می گیرند که منجر به فعال شدن و افزایش لنفوسیت های B و تولید آنتی بادی ها می شود. سایر سیتوکین های آزاده شده به وسیله لنفوسیت های T فعال شده و مکانیسم های مختلف التهابی را تحریک می کنند. واکنش التهابی ایجاد شده موجب تحلیل پرزهای روده (villous atrophy) و کاهش فعالیت آنزیم های روده می شود. چون بخش عمده ای از جذب مواد غذایی در روده در پرزهای روده انجام می گیرد تخریب پرزها موجب سوء جذب می شود (7-9).

بیماری سلیاک با طیف وسیعی از تظاهرات بالینی، یک پاسخ اتو آنتی بادی سرمی اختصاصی و آسیب های متغیر به مخاط روده باریک مشخص می گردد . این بیماری در هر سنی ممکن است بروز نماید (3,4).

در آسیای میانه و ایران شیوع بیماری سلیاک در افرادی که در معرض خطر بیماری نیستند، مشابه کشورهای غربی است (10-12). شیوع این بیماری در جمعیت در معرض خطر در این نواحی ۳ تا ۲۰ درصد بوده است (13,14)  ، شیوع بیماری در ایران در جمعیت عمومی با در نظر گرفتن مطالعات مختلف ، حدود ۱ درصد است .(11)

در یک مطالعه که به روش نمونه گیری خوشه ای تصادفی از جمعیت سـالم دو شـهر کرمان و ساری در کشورمان انجام شده است و با حجم نمونه قابـل توجـه می باشد (2799نفر).  شیوع این بیماری در کـشور مـا یـک در 700 گزارش شده است که در این صورت میتوان نتیجـه گرفـت کـه در حـال حاضر در کشور ما حداقل 100,000نفر فرد مبتلا به بیمـاری سـلیاک وجود دارد که اکثر قریب به اتفاق آنها هنوز تشخیص داده نـشده انـد.(15)

در مطالعه ی دکتر بهاری و همکاران که در سال 2006 در استان سیستان و بلوچستان به انجام رسید شیوع این بیماری در اهداکنندگان سالم خون در استان 0.88% (1:114) گزارش شده است.(16)

زمینه ژنتیکی نقش کلیدی در استعداد به بیماری بازی می کند. بروز همزمان بیماری تا ۲۵ درصد در دوقلوهای تک تخمکی گزارش گردیده است. (17) ارتباط قوی ژنتیکی برای این بیماری با ژن های human leukocyte antigen (HLA) پیدا شده است.(18)

از مطالعات مختلف آن طور بر می آید که استعداد ژنتیکی برای بیماری سلیاک نقش ضروری دارد اما به تنهایی کافی نمی باشد و فاکتورهای محیطی بسیاری در بروز بیماری نقش ایفا میکنند. ریسک بیماری سلیاک  بر اساس HLA ژنوتیپ، مصرف گلوتن نوزاد، تغذیه با شیر مادر و واکسیناسیون روتاویروس که نشان دهنده تعاملات پیچیده بین عفونت های اسهالی، عوامل ژنتیکی و رژیم غذایی در علل بیماری سلیاک در اوایل دوران کودکی دارد تعریف می شود.(19)

اسهال به عنوان یک تغییر در عادات روده ای برای فرد تعریف شده است که منجر به افزایش دفعات دفع یا شل شدن قوام مدفوع می شود.(20) در کودکان تعریف قطعی تری برای اسهال به صورت بیشتر بودن حجم مدفوع روزانه کودک از 10 g/kg/day تعریف می شود.(21)

اسهال ناشی از عدم تعادل میان ویژگی های جذبی و ترشحی ترکت های روده ای می باشد. و در صورتی که کاهش جذب یا افزایش ترشح بیشتر از حد در روده ها اتفاق بیفتد منجر به اسهال می شود.(22)

تأثیر عمده بیماریهای اسهالی در کشورهای درحال توسعه مـیباشـد کـه بـه طـور متوسط هر کودک سالانه 6-7بار دچار اسـهال مـیشـود درصورتی که در کشورهای توسعه یافته این میزان یک مورد در ســال مــیباشــد .(23)

کمبــود آب و رعایــت نکــردن اصــول بهداشتی، فقـدان آمـوزش و بهداشـت فـردی، سـوءتغذیـه و اختلال سیستم ایمنـی ناشـی از ویـروس HIVعلـل میـزان بالای بروز بیماریهای اسهالی در کشورهای در حال توسـعه میباشد. در ایالات متحده تقریبا 25میلیـون مـورد بیمـاری اسهالی در کودکان زیر 5سال رخ میدهد که 200000نفـر از آنها در بیمارستان بستری میشوند.(23)

در کشـورهای در حـال توسعه خیلی از کودکان ممکن است به طور مکرر دچار بیماری های اسهالی بشوند که همین امر سبب سوء تغذیه آنها شده و بدنبال آن مستعد ابتلا به اسهال های طول کشیده میشوند. براساس مطالعات انجام گرفته علت بیشتر اسهال های طول کشیده در کشورهای در حال توسعه اسهال های با عامل عفونی میباشند.(24)

در واقع سلیاک بعنوان شایعترین علت اسهال مزمن (غیرخونی) در ایران میباشد.(25) و در یک نگاه کلی اصلیترین عامل زمینه ساز اسهال های طول کشیده حملات مکرر اسهال های حاد بعلت عفونتهای روده ای می باشند.(26)

نقش عفونت های دوران کودکی در پیشرفت CD (celiac disease) کنتراورسی می باشد.(27)

اگرچه عفونت های مکرر 18 ماه اول زندگی گزارش شده است که می تواند شانس بروز تاخیری CD در دوران کودکی را افزایش دهد.(28-32) ولی در مطالعه دیگری تاثیر عفونت های حاد در زمان در معرض قرار گرفتن با گلوتن، به عنوان ریسک فاکتور در جمعیت عمومی بدون تاثیر گزارش شده است.(33)

Kemppainen  و همکاران (27) در سال 2017 مقاله ای را باعنوان فاکتورهای افزایش دهنده ریسک بیماری سلیاک پس از یک گاستروانتریتیس در ابتدای زندگی منتشر کردند، که در آن 6327کودک با ژنوتیپ HLA های مستعد سلیاک به صورت دوره ای در هر 3 ماه از نظر عفونت های گوارشی و تنفسی و اتوآنتی بادهای TTG چک می گشتند. نتایج نشان داد که عفونت های گوارشی می توانند ریسک ابتلا به بیماری اتوایمیون سلیاک را تا 33% افزایش دهند.

Cristina Canova  و همکاران(29)  در سال 2014 مقاله ای را باعنوان همراهی آموزش مادران، عفونت زودهنگام و استفاده از آنتی بیوتیک با بیماری سلیاک منتشر کردند، که در این مطالعه کوهورت حدود 203 هزار نوزاد تازه متولد شده در کشور ایتالیا جهت بررسی عفونت های زود هنگام منجر به بستری و استفاده از آنتی بیوتیک در 12 ماه اول زندگی و احتمال ابتلا به بیماری سلیاک بررسی شدند. نتایج نشان داد که عفونت های گوارشی به طور محکم با تشخیص ثانویه بیماری سلیاک همراهی داشتند.( IRR=2.04, 95%confidenceinterval (CI):
1.30, 3.22)

Lars C. Stene و همکاران (34) در مطالعه ای با عنوان فراوانی عفونت های روتاویروسی و ریسک بیماری اتوایمیون سلیاک در اوایل دوران کودکی که در سال 2006 به چاپ رسید، که با بررسی های دوره ای  1931 کودک مستعد به سلیاک از نظر ژنتیکی، 36 کودک از نظر بررسی های اندوسکوپی برای بیماری سلیاک مثبت اعلام شدند. نتایج نشان داد که تکرر عفونت های روتاویروسی می تواند پیش بینی کننده ریسک بالاتر بیماری اتوایمیون سلیاک باشد.

 (compared with zero infections, rate ratio 1.94, 95% confidence interval [CI] 0.39–9.56, for one infection and rate ratio 3.76, 95% CI 0.76–18.7, for ≥2 infections, rate ratio for trend per increase in number of infections = 1.94, 95% CI 1.04–3.61, p = 0.037)

Anna Myléus و همکاران(35) در 2012 مقاله ای با عنوان عفونت های اویل دوران کودکی با افزایش ریسک بیماری سلیاک همراهی دارند: به صورت مطالعه ی کیس-رفرنت منتشر کردند، که در آن از 954 کودک (373 نفر کیس و 581 رفرنت) اطلاعات مربوط به در معرض قرار گرفتن از طریق پرسشنامه (از جمله ویژگی های خانوادگی، تغذیه نوزاد و سلامت عمومی کودک) بدست آمد، نتایج این مطالعه به این صورت گزارش گشتند که داشتن سه  مورد یا بیشتر از دوره های عفونت گزارش شده توسط پدر و مادر، صرف نظر از نوع عفونت، در طول اولین 6 ماه زندگی با افزایش خطر ابتلا به بیماری سلیاک بعد از آن همراه است.

odds ratio [OR] 1.5; 95% confidence interval [CI], 1.1-2.0; P=0.014)

1. فراوانی عفونت های اسهالی منجر به بستری در 6 ماه اول زندگی در گروه مورد وگروه شاهد متفاوت است.
2. میانگین سن زمان تشخیص بیماری سلیاک درگروه مورد چگونه است؟
3. فراونی سابقه خانوادگی مثبت بیماری سلیاک در گروه مورد و شاهد متفاوت است.
4. زمان شروع تغذیه کمکی حاوی گلوتن در گروه مورد و گروه شاهد متفاوت است.
5. فراوانی سطح سرمی Anti-ttg در زمان تشخیص در گروه مورد و گروه شاهد

متفاوت است.

     6. فراوانی سطح پاتولوژی مارچ در زمان تشخیص(سطح 2 و 3) در گروه مورد چگونه است؟

تعیین فراوانی عفونت های اسهالی منجر به بستری در 6 ماه اول زندگی با بروز بیماری سلیاک در استان سیستان و بلوچستان از سال 1395تا سال 1398

1. تعیین و مقایسه فراوانی عفونت های اسهالی منجر به بستری در 6 ماه اول زندگی در گروه مورد و گروه شاهد
2. تعیین میانگین سن زمان تشخیص بیماری سلیاک درگروه مورد
3. تعیین و مقایسه فراونی سابقه خانوادگی مثبت بیماری سلیاک در گروه مورد و شاهد
4. تعیین و مقایسه زمان شروع تغذیه کمکی حاوی گلوتن در گروه مورد و گروه شاهد
5. تعیین و مقایسه سطح سرمی Anti-ttg در زمان تشخیص در گروه مورد و گروه شاهد
6. تعیین فراوانی سطح پاتولوژی مارچ در زمان تشخیص(سطح 2 و 3) در گروه مورد.

موسسات آموزشی، پژوهشی و درمانی مراکز خدمات بهداشتی-درمانی، و مراکز آموزشی تحقیقاتی پزشکی

معیارهای مارچ: تغییرات پاتولوژیک روده باریک در بیماری سلیاک براساس modified Marsh classification به 5 گروه عمده تقسیم دسته بندی می شود:

:Marsh 0 فقط افزایش intraepithelial lymphocyte  وجود دارد اما تعداد انها کمتر از 40 لنفوسیت به ازای هر صد سلول اپیتلیال است.

 : Marsh I لنفوسیتها در داخل لامیناپروپریا ارتشاح می یابند و intraepithelial lymphocyte  بیشتر از  40 لنفوسیت به ازای هر صدسلول اپیتلیال است.

: Marsh II کریپت ها هیپرتروفی می کنند اما villous atrophy وجود ندارد.

Marsh III A: آتروفی ویلوسها به صورت partial مشهوداست.

 : Marsh III B آتروفی ویلوسها به صورت   subtotalمشهوداست.

: Marsh IIIC آتروفی ویلوسها به صورت   totalمشهوداست.(36)

رژیم فاقد گلوتن: رژیم غذایی است که در آن گلوتن (Gluten) وجود نداشته باشد. مبتلایان به سلیاک (نوعی بیماری گوارشی مزمن) به دلیل حساسیت به گلوتن باید این رژیم را رعایت کنند. این بیماران از مصرف گندم، جو، جو دوسر و چاودار در هر صورتی و در هر غذایی باید اجتناب شود. این مواد نیز مجاز نیستند: انواع نانهای معمولی، ماکارونی و اسپاگتی، انواع کیک و بیسکویت‌های معمولی و انواع کلوچه‌ها. همچنین مصرف کلیه محصولات غذایی که در تهیه آن‌ها از این‌گونه غلات استفاده شده است، ممنوع می‌باشد مانند سوسیس، کالباس و سوپهای آماده.(37)

مورد شاهدی

گروه کودکان مبتلا به سلیاک، کودکان مراجعه کننده به کلینیک های گوارش کودکان استان سیستان و بلوچستان (بیمارستان های علی اصغر و علی بن ابی طالب زاهدان) که بر اساس معیار های ورود تشخیص بیماری سلیاک در آن ها مسجل گردیده است.

معیار های ورود: تمامی کودکان سنین 6 ماه تا 6 سال که با انجام تست های سرولوژی و اندوسکوپی تاییدی توسط جواب پاتولوژی بیوپسی های متعدد از روده باریک، بیماری سلیاک در آن ها مسجل شده است (معیارهای II و III مارش) و به عنوان بیمار سلیاکی درسامانه ثبت بیماران سلیاکی DDRI ثبت می گشته اند وارد این مطالعه خواهند شد.

معیار های خروج:

عدم تمایل والدین کودک جهت شرکت در مطالعه

وجود بیماری گوارشی تشخیص داده شده همراه در فرد علاوه بر سلیاک

تغییر شماره تلفن همراه بیماران و عدم امکان برقراری ارتباط با آن ها

گروه کنترل، شامل کودکان سنین 6 ماه تا 6 سالی می باشند که به هر علتی به کلینیک گوارش اطفال بیمارستان علی اصغر زاهدان مراجعه داشته اند و در بررسی های تشخیصی آن ها تست های سرولوژی سلیاک درخواست گردیده و جواب منفی داشته اند.

معیارهای ورود:

سن بین 6 ماه تا 6 سال

داشتن anti ttg  منفی

معیارهای خروج:

 عدم تمایل والدین کودک جهت شرکت در مطالعه

وجود بیماری گوارشی از قبل تشخیص داده شده در فرد

سابقه سلیاک در خانواده

همسان سازی بین گروه مورد و کنترل از نظر سن و جنس انجام خواهد گردید. به طوری که بازای هر کیس  یک شاهد همسن و هم جنس از میان مراجعه کنندگان به کلینیک های اطفال با تظاهرات مختلف که به علت شک به سیلیاک انتی تی جی درخواست شده و منفی گزارش شده انتخاب خواهد شد.و وارد مطالعه خواهد شد.

تمامی کودکان سلیاکی سنین 6 ماه تا 6 سال مراجعه کننده در بازه ی زمانی سال های 1395 تا 1398 به کلینیک های گوارش کودکان استان که پس از تایید بیماری سلیاک در آن ها در سامانه بیماران سلیاکی ثبت گردیده اند بر حسب داشتن معیارهای ورود و نداشتن معیارهای  خروج  به مطالعه وارد خواهند گشت.

گروه کنترل نیز از بین کودکان سنین 6 ماه تا 6 سال که به کلینیک گوارش اطفال بیمارستان علی اصغر (ع) مراجعه داشته اند و جواب anti ttg منفی داشته اند بر حسب معیارهای ورود و خروج این گروه و ضمن همانندسازی از نظر سن و جنس با گروه مورد(کودکان 6 ماه تا 6 سال مبتلا به سلیاک) انتخاب خواهند گشت.

 با استفاده از فرمول محاسبه حجم نمونه جهت مقایسه یک متغیر کیفی در دو گروه،  براساس مطالعات  موجود شیوع عفونت اسهالی در جمعیت عمومی(negative anti tg)   5.92 درصد(38) و در گروه سیلیاکی 11.6 درصد (27) در نظر گرفته شد. براین اساس حجم نمونه مجموعا 390  نفر محاسبه گردید.که در گروه مورد و شاهد هر کدام 195 نفر قرار خواهند گرفت.

Z1-α/2 = 1/96

Z1-β= 0.84

P1=5.92%

P2=11.6% 

α= 0/05

β =0.8 

در دسترس و آسان

استفاده از سامانه ثبت بیماران سلیاکی – مصاحبه تلفنی

فرم جمع آوری اطلاعات

پس از تصویب پروپوزال و کسب مجوز از معاونت محترم تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی زاهدان، و با کسب مجوزهای لازم از ریاست بیمارستان برای استفاده از سیستم اینترنتی ثبت بیماران سلیاکی اطلاعات لازم برای برقراری ارتباط با بیماران کسب می شود.

سیستم ثبت بیماران سلیاکی که مورد استفاده قرار می گیرد تحت عنوان DDRI (Digestive Diseases Research Institute) شناخته می شود که این سیستم توسط پژوهشکده بیماری های کبد و گوارش ایران در تمامی مراکز استان ها برای ثبت مشخصات بیماران سلیاکی و ارتباط و سهولت دسترسی به آن ها راه اندازی شده است.

این سیستم در شهرستان زاهدان مرکز استان سیستان و بلوچستان از سال 1395 راه اندازی شده است و اطلاعات تمامی بیماران سلیاکی استان در این سامانه ثبت گردیده اند.

در این مطالعه هماهنگونه که ذکر گردید پس از کسب مجوزهای لازم از ریاست محترم بیمارستان علی بن ابی طالب (ع) و مسیولین ذیربط، اطلاعات و شماره تلفن بیماران سلیاکی که در زمان تشخیص بین سنین 6 ماه تا 6 سال بوده اند کسب نموده و از طریق مصاحبه ی تلفنی با خانواده کودک و پس از معرفی خود و توضیح دادن هدف خود از جمع آوری  اطلاعات برای والدین،اطلاعات لازم کسب خواهد گردید.

اطلاعات کسب شده در فرم جمع آوری اطلاعات دسته بندی خواهند گشت و برای آنالیز آماری از آن ها استفاده خواهد شد.

همانطور که در فرم جمع آوری اطلاعات که پیوست گردیده است مشخص شده است اطلاعات بیماران سلیاکی از دو طریق استفاده از سامانه و انجام مصاحبه تلفنی با خانواده کودک توسط دانشجوی پزشکی جمع آوری خواهند شد.

اطلاعات کسب شده از سامانه: اطلاعات بیوگرافیک(نام- نام خانوادگی- سن – جنس)-سن بیمار در زمان تشخیص- سطح Anti-ttg سرمی و جواب سطح پاتولوژی برحسب مارش از بیوپسی روده بیمار در زمان تشخیص بیمار

اطلاعات کسب شده از طریق شرح حال از خانواده کودک:وجود سابقه بستری در 6 ماه اول زندگی کودک به علت عفونت گوارشی- وجود سابقه خانوادگی- سن شروع غذاهای کمکی حاوی گلوتن

اطلاعات گروه کنترل شامل اطلاعات بیوگرافیک بیماران (نام- نام خانوادگی– سن– جنس)، سطح Anti-ttg سرمی، وجود سابقه بستری در 6 ماه اول زندگی کودک به علت عفونت گوارشی، وجود سابقه خانوادگی و سن شروع غذاهای کمکی حاوی گلوتن از طریق فرم جمع آوری اطلاعات و در کلینیک توسط اساتید گوارش از بیماران جمع آوری خواهند گشت.

داده ها وارد نرم افزار آماری SPSS ورژن 21 می شوند و در ابتدا از نظر آماره های توصیفی (میانگین ، انحراف معیار و درصد فراوانی ) مورد ارزیابی قرار می گیرند. برای تحلیل ارتباط بین متغیرها از آزمون های کای دو و T test استفاده می گردد. جهت بیان  شدت رابطه بین ابتلا به عفونت های اسهالی در 6 ماه نخست زندگی و بروز بیماری سلیاک از محاسبه نسبت شانس(odds ratio) استفاده خواهد شد. سطح معنی داری 0.05 در نظر گرفته خواهد شد.

نتایج در قالب جداول و نمودارها ارائه می گردند.

پژوهش فوق به نحوی طراحی شده که با کدهای راهنمای عمومی اخلاق در پژوهشهای علوم پزشکی دارای آزمودنیهای انسانی (شماره کد  1 و2و  4 و14و15و و 16و 17و 19و 25 و26و 27و 28و29و30 و31 ) مصوب در پژوهش های علوم پزشکی که مبنای قضاوت اخلاقی در کمیته های منطقه ای اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی می باشد منافات نداشته و مطابق مفاد آن اجرا خواهد شد.

کد 1- هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.

کد 2- در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.

کد 4- مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.

کد 14- اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.

کد 15- پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهش‌های پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده به‌عنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که می‌توانند در تصمیم‌گیری او مؤثر باشند، به‌نحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است به‌کار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروه‌مورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیان‌هایی که انتظار می‌رود مطالعه در بر داشته باشد. هم‌چنین، هر آزمودنی باید بداند که می‌تواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید درباره‌ی خطرات و زیان‌های بالقوه‌ی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر هم‌چنین باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایت‌نامه‌ی آگاهانه منعکس شود.

کد 16- پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.

کد 17- پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.

کد 19- عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.

کد 25- پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.

کد 26- هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوه‌ی تحقق این امر ترجیحاً به‌صورت پوشش بیمه‌ای نامشروط باشد.

کد 27- در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.

کد 28- پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.

کد 29- نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.

کد 30- گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

کد 31- روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

1. عدم امکان دسترسی به والدین تمامی بیماران جهت کسب اطلاعات دقیق از دوره شیرخوارگی کودک

2. تغییر اطلاعات راه های ارتباطی بیماران و عدم درج اطلاعات جدید در پرونده

سلیاک- عفونت های گوارشی –اتوایمیون

Celiac- Gastroenteritis- Autoimmunity

• 1. Gee S. On the celiac affection. St Barthomew's hospital reports 1888; 24: 17-20.
• 2. Dicke, William Karle. Celiac disease. the Netherlands University of Utrecht 1950; 3(1): 43-47
• 3. Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL. Harrison'sprinciples of internal medicine. 18th Ed. New York: McGraw-Hill; 2012,
• 4. James MW, Scott BB. Celiac disease: the cause of the various associated disorders? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 1119-112. the iceberg. Lancet 1994; 343: 200-203.
• 5. Catassi C, Ratsch IM, Fabiani E, et al. Celiac disease in the year 2000: exploring
• 6. Green PH, Jabri B. Celiac disease. Lancet 2003; 362: 383-391.
• 7. Maki M, Collin P. Celiac disease. Lancet 1997; 349(9067): 1755-9.
• 8. Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009; 373(9673): 1480–93.
• 9. Rodrigo L. Celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12(41): 6585-6593.
• 10. Shamir R, Lerner A. hinar E, et al. The use of a single serological marker prevalence of celiac disease in Israel: a study of blood donors. Am J Gastroenterol 2002: 97: 2589-94.
• 11. Shahbazkhani B, Malekzadeh R, Sotoudeh M, Fayaz Moghadam K, Farhadi M ,Ansari R, et al. High prevalence of a blood donors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:4

,& prevalence of celiac disease in apparently healthy Iranian . Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 475-8.

• 12. Qari FA. Clinical presentation of adult celiac disease in Western Saudi Arabia. Saudi Med J 2002; 23: 15147.
• 13. Shahbazkhani B, Forootan M, Merat S, Akbari MR, Nasserimoghadam S, Vahedi H, et al. Coeliac disease presenting with symptoms of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 231-5. 252.
• 14. Shahbazkhani B, Maghari M, Nasseri Moghaddam S, Kamelian N, Sotoudeh M, Minapour M, et al. Prevalence of celiac disease among Iranian patients with chronic diarrhea. Gut 2000; 47(3): 196-9.
• 15. Akbari MR, Mohammadkhani A, Fakheri H, Javad Zahedi M, Shahbazkhani B, Nouraie M, Sotoudeh M, Shakeri R, Malekzadeh R. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006 Nov; 18:1181-6.
• 16. Bahari, A., Karimi, M., Sanei-Moghaddam, I. et al. Prevalence of celiac disease among blood donors in Sistan and Balouchestan Province, Southeastern Iran. Arch Iran Med. 2010; 13: 301–305
• 17. Fasano A, et al. Celiac Disease. New England Journal of Medicine December .20, 2012; 375: 2419-25
• 18. Liu E, Lee HSS, Aronsson CA, et al. Risk of pediatric celiac disease according to HLA haplotype and country. N Engl J Med. 2014; 371:42–49.
• 19. Kemppainen KM, Lynch KF, Liu E, Lönnrot M, Simell V, Briese T, et al. Factors That Increase Risk of Celiac Disease Autoimmunity After a Gastrointestinal Infection in Early Life. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2017;15(5):694-702.e5
• 20.Armon K, Stephenson T, MacFaul R, Eccleston P, Werneke U. An evidence and consensus based guideline for acute diarrhoea management. Arch Dis Child; 2001; 85:132-42.
• 21. Warren PB. Diarrhea in Childhood. Department of Pediatrics. The University of Iowa, USA. 5/2003.
• 22. Gracey M. Diarrhoeal disease and malnutrition. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1985
• 23. Santosham M , Keenan EM , Tulloch J , Broun D , Glass R . Oral rehydration therapy for diarrhea: an example of reverse transfer of technology . Pediatrics 1997 ; 100 (5) : E10 .
• 24. Black RE. Persistent diarrhea in children of developing countries. Pediatr Infect Dis J. 1993;12:751-61.
• 25. فلاحی، غلامحسین؛ قلعه باغی، بابک؛ نجفی،مهری. «بررسی فراوانی علل اسهال طول کشیده (قابل کشف و بررسی در ایران) در بیماران بستری در مرکز طبی کودکان » مجله بیماری های کودکان ایران، دوره 17 (ویژه نامه 2) پاییز 1386: 289-292
• 26. Leung AK, Robson WL. Evaluating the child with chronic diarrhea. Am Family Physician. 1996 53(2):635-43.
• 27. Kemppainen KM, Lynch KF, Liu E, Lonnrot M, Simell V, Briese T, et al. Factors That Increase Risk of Celiac Disease Autoimmunity After a Gastrointestinal Infection in Early Life. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):694-702.e5.
• 28. 1. Myléus A, Hernell O, Gothefors L, et al. Early infections are associated with increased risk for celiac disease: an incident case-referent study. BMC Pediatr. 2012; 12:194. [PubMed: 23249321]
• 29. Canova C, Zabeo V, Pitter G, et al. Association of maternal education, early infections, and antibiotic use with celiac disease: a population-based birth cohort study in northeastern Italy. Am J Epidemiol. 2014; 180:76–85. [PubMed: 24853109]
• 30. Mårild K, Kahrs CR, Tapia G, et al. Infections and risk of celiac disease in childhood: a prospective nationwide cohort study. Am J Gastroenterol. 2015; 110:1475–1484. [PubMed: 26346866]
• 31. Stene LC, Honeyman MC, Hoffenberg EJ, et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study. Am J Gastroenterol. 2006; 101:2333–2340. [PubMed: 17032199]
• 32. Welander A, Tjernberg AR, Montgomery SM, et al. Infectious disease and risk of later celiac disease in childhood. Pediatrics. 2010; 125:e530–e536. [PubMed: 20176673]
• 33. Sandberg-Bennich S, Dahlquist G, Källén B. Coeliac disease is associated with intrauterine growth and neonatal infections. Acta Paediatr. 2002; 91:30–33. [PubMed: 11883814]
• 34. Stene LC, Honeyman MC, Hoffenberg EJ, et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2006;101:2333-40.
• 35. Myle´us A, Hernell O, Gothefors L, et al. (2012) Early infections are associated with increased risk for celiac disease: an incident case-referent study. BMC Pediatr 12, 194.
• 36. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ('celiac sprue'). Gastroenterology 1992; 102(1): 330-54.
• 37. Ciacci C, Iavarone A, Mazzacca G, De Rosa A. Depressive symptoms in adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 247-250
• 38. آیت الهی سیدمحمدتقی; دستوری پریسا; آیت الهی سیدعلیرضا. تعیین میزان بروز و عوامل خطرزای عفونت های تنفسی و اسهال در شیرخواران شیراز. مجله پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تبریز. دوره 38 پاییز 1383: 5-11

در ابتدا مصاحبه نوع طرح و هدف از انجام و مزایای و معایب احتمالی به زبان ساده توسط دانشجوی پزشکی به والدین کودکان توضیح داده خواهد شد.

حذف و کاهش ریسک فاکتورهای احتمالی موثر در ایجاد بیماری سلیاک

طرح تحقیقاتی فوق هیچ گونه هزینه ای برای بیماران نخواهد داشت.

کلیه اطلاعات کسب شده از بیماران و سامانه ddri محرمانه خواهد ماند. و فقط جهت انجام امور تحقیقاتی در این طرح از آن ها استفاده خواهد گردید.

تمامی پرسش های بیماران در حیطه انجامی این طرح به بیماران پاسخ داده خواهد شد.

بیماران در جریان انجام طرح از این حق برخوردار بوده که عدم شرکت یا انصراف خود را اعلام نماییند.

رضایت بیماران برای پاسخ به سوالات و انجام مصاحبه الزامیست.

فرم اطلاعاتی بیماران مبتلا به سلیاک و گروه کنترل

نام:                                نام خانوادگی:                                      سن:                           جنس:

1- آیا بیمار در 6 ماه اول زندگی در بیمارستان بستری گشته است؟ آیا علت بستری عفونت گوارشی بوده یا دلیل دیگر؟

2- شروع غذای کمکی (حاوی گلوتن) برای کودک در چه سنی بوده است؟

الف) قبل از 6 ماهگی                        ب) =<6 ماهگی                       

3- آیا در بستگان درجه اول بیمار سابقه بیماری سلیاک وجود دارد؟

الف) بله  - نسبت:                ب) خیر

4- سن بیمار در زمان تشخیص بیماری چقدر بوده است؟]تکمیل شده از پرونده بیمار[

5- سطح IgA anti TTG: -------- U/ml

]تکمیل شده از پرونده بیمار[

6- بیوپسی دئودنوم بر اساس طبقه بندی مارش چگونه بوده است؟

الف) Marsh II      ب) marsh IIIa         ج) marsh IIIb     د) marsh IIIc

]تکمیل شده از پرونده بیمار[