بررسی تاثیر تجویز پیشگیرانه استامینوفن خوراکی در بستن مجرای شریانی باز(PDA) در نوزادان نارس بستری شده در بخش NICU بیمارستان علی ابن ابیطالب زاهدان در سال 99-1398

مجرای شریانی راه ارتباطی بزرگی است که به طور طبیعی در جنین باز بوده و تنه شریان اصلی ریوی را به آئورت نزولی متصل کرده و سبب می­شود که قسمت اصلی خون قلب راست به علت مقاومت بالای عروق ریوی وارد ریه­ها نشده و به جریان سیستمیک منتقل شود. در نوزاد ترم بسته شدن فونکسیونل (عملکردی) مجرای شریانی در چند ساعت اول تولد اتفاق افتاده و تقریباً در همه نوزادان رسیده، پس از 96 ساعت خونی از مجرا عبور نمی­کند (1). علل بسته شدن مجرا پس از تولد متعدد بوده و نشان داده شده است که افزایش فشار اکسیژن خون شریانی که با تهویه ریه­ها پس از تولد اتفاق می­افتد، منجر به بسته شدن مجرا می­گردد (2). در این میان نقش برخی از پروستاگلاندین­ها نیز شناخته شده و در حقیقت تعادل بین اثرات منقبض کننده اکسیژن و گشاد کننده پروستاگلاندین­ها بر روی باز ماندن شریان نقش اساسی را ایفاء می­کند (2). از طرفی اثرات این مواد بستگی به سن داخل رحمی نوزاد داشته و در نوزادان نارس، حساسیت مجرا به اثرات باز ماندن ناشی از پروستاگلاندین­ها بیشتر است و با افزایش سن کاهش می­یابد (3). مجرای شریانی بازمانده (Patent Ductus Arteriosus) یا به اختصار PDA، در 50 درصد نوزادان دارای سن حاملگی کمتر از 28 هفته روی می‌دهد (4). بیشتر پزشکان ترجیح می‌دهند که این مشکل را در نوزادان درمان کنند، ولی برخی از متخصصان نیز گفته‌اند که در این مورد، درمان، ضروری نیست (7-5). پیامدهای همودینامیک مجرای شریانی بازمانده، شامل موارد زیر است: گردش خون ریوی بیش از حد که به افزایش خطر نارسایی تنفسی، ادم ریوی و کاهش رشد آلوئولار در ارتباط با بیماری مزمن ریوی، منجر می‌شود؛ و هیپوپرفیوژن سیستمی که ممکن است به نارسایی کلیوی و انتروکولیت نکروزان منتهی شود (11-8). مجرای شریانی بازمانده همچنین می‌تواند باعث کاهش اکسیژناسیون مغزی و اکسیژن‌رسانی بافت‌ها شود که این موضوع به نوبه‌ی خود ممکن است نوزاد را در معرض آسیب عصبی قرار دهد (12). بر این اساس، بیشتر متخصصان اعتقاد دارند که تلاش برای درمان مجرای شریانی بازمانده، معقول‌تر از آن است که به دنبال پرسش از ضرورت درمان این مشکل باشیم (6-5).

گزینه‌های درمانی مجرای شریانی بازمانده، عمدتاً شامل انسداد مجرا با جراحی، یا دارو درمانی با مهار کننده‌های سیکلو اکسیژناز است. تحقیقات پیشین، برخی عواقب منفی و وخیم درمان از طریق جراحی را آشکار کرده‌اند، که از آن میان می‌توان به پنوموتوراکس، شیلوتوراکس و عفونت اشاره کرد (13). همچنین در بیشتر از 40 درصد موارد، فلج تارهای صوتی و اثر آن بر تغذیه و اختلالات تنفسی نیز گزارش شده است (14). مطالعات جدیدتر، ارتباط بین انسداد مجرای شریانی بازمانده از طریق جراحی را با ناهنجاری‌های رشدی عصبی، بیماری مزمن ریوی، و رتینوپاتی شدید نوزادان نارس تأیید کرده‌اند (16-15). همچنین، در برخی موارد، انسداد این مجرا از طریق جراحی نتوانسته است وضعیت بالینی نوزادان مبتلا به این بیماری را بهبود بخشد (17). اما در نقطه‌ی مقابل، انسداد این مجرا از طریق دارو درمانی می‌تواند از بروز اختلال در رشد آلوئولار (که در بسیاری از موارد انسداد این مجرا با جراحی روی می‌دهد)، جلوگیری کند (19-18). نبود گزینه‌ی جراحی مناسب برای این مشکل باعث شده است تا نقش دارو درمانی در افزایش موارد موفقیت‌آمیز انسداد مجرای شریانی بازمانده، به تدریج بیشتر شود.

در بیشتر کشورها، دو نوع مهارکننده‌ی سیکلواکسیژناز موجود است که برای بستن مجرای شریانی بازمانده به کار گرفته می‌شود. این دو عبارتند از: ایندومتاسین و ایبوپروفن. هر کدام از این داروها، نقاط قوت و ضعف خاصی دارند و به علت گران بودن هر دو دارو، بیشتر مؤسسات و نهادها ترجیح می‌دهند تا فقط یکی از این دو دارو را در برنامه‌ی درمانی خود بگنجانند.

هنگامی که دوز استاندارد هر دارو اعمال می‌شود، میزان موفقیت بسته شدن مجرای شریانی بازمانده، برای هر دو دارو، در حد مشابهی است (21-2،20). میزان پاسخ واقعی در نوزادان بسیار کم وزن، بین 40 تا 60 درصد تخمین زده می‌شود، در حالی که این رقم در نوزادان با سن بیشتر، بیش از 80 درصد است (23-2،7،20،22) از طرف دیگر، میزان باز شدن دوباره‌ی مجرا ممکن است در 20 درصد نوزادانی که تحت این درمان‌ها قرار می‌گیرند، روی دهد (24). همچنین، افزایش سن نوزادان به بیش از 10 روز، میزان پاسخ آنها را کاهش می‌دهد (25). میزان نسبتاً کم بسته شدن مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کم وزن، نه به علت تفاوت‌های فارماکودینامیک، بلکه بیشتر ناشی از تفاوت‌های فارماکوکینتیک این دو دارو است (25). هر دو داروی مذکور در بستن مجرای شریانی بازمانده، تأثیر چشمگیری دارند و دوز بهینه‌ی آنها می‌تواند انسداد دائمی را در بیش از 90 درصد نوزادان نارس به دنبال داشته باشد.

مسمومیت‌زایی، مهمترین مسئله‌ای است که این دو دارو را متمایز می‌کند. عوارض جانبی این داروها را می‌توان به دو دسته‌ی اثرات کوتاه مدت برگشت‌پذیر (مانند کاهش پرفیوژن اندامی و کاهش عملکرد کلیه‌ها) و اثرات بلندمدت (مانند بیماری مزمن ریوی و تخریب رشد عصبی) تقسیم کرد. مقایسه‌ی عوارض جانبی کوتاه مدت این دو دارو، مزایای ایبوپروفن را بر ایندومتاسین نشان می‌دهد.

اما با توجه به عوارض جانبی بالقوه این دو دارو و همچنین موارد زیاد کنتراندیکاسیون مصرف آنها، یافتن یک داروی جایگزین موثر و ایمن ضروری به نظر می­رسد. برخی مطالعات جدیدی که در سال‌های گذشته انجام شده‌اند، نشان می‌دهند که استامینوفن (پاراستامول) که دارویی رایج از نوع ضد درد و تب‌بر است، می‌تواند به طور مؤثری، برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود، در عین حال که عوارض جانبی چندانی در مورد آن گزارش نشده است (26). با این حال، این دارو هنوز به گستردگی در کارآزمایی‌های کنترل شده‌ی تصادفی شده از نوع آینده‌نگر، بررسی نشده است و بنابراین، هنوز نمی‌توان با قاطعیت نتیجه گرفت که آیا استامینوفن می‌تواند به عنوان دارویی اولیه در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود یا خیر (27). از اینرو مطالعه اخیر به منظور بررسی استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان نارس متولد شده در بیمارستان امام علی (ع) شهرستان زاهدان پایه­ریزی گردید.

در سطح جهان

یانگ و همکاران در مطالعه‌ای گذشته‌نگر با هدف مقایسه‌ی ایبوپروفن خوراکی و ایندومتاسین درون‌وریدی در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کم‌وزن (با وزن کمتر از یک کیلوگرم در هنگام تولد)، داده‌های مربوط به نوزادان بسیار کم‌وزن را که ابتلای آنها به مجرای شریانی بازمانده- بر مبنای اکوکاردیوگرافی- تشخیص داده شده بود، ثبت کردند. به این ترتیب، طبق نتیجه‌گیری محققان، تجویز ایبوپروفن خوراکی، به اندازه‌ی ایندومتاسین درون‌ریدی، برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کم‌وزن، مؤثر است. همچنین، استعمال این دو دارو، از نظر ایمنی، تفاوتی ندارد. بنابراین، ایبوپروفن خوراکی می‌تواند به عنوان دارویی جایگزین برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کم‌وزن تجویز شود (28).

اردیو و همکاران در مطالعه‌ای از نوع گذشته‌نگر، تصادفی‌شده و کنترل‌شده با هدف مقایسه‌ی اثربخشی و ایمنی ایبوپروفن خوراکی و درون‌وریدی برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کم‌وزن، 70 نوزاد نارس را با سن حاملگی کمتر از 28 هفته و وزن تولد کمتر از یک کیلوگرم، که ابتلای آنها به مجرای شریانی بازمانده- از نظر اکوکاردیوگرافی- تأیید شده بود، بررسی کردند. به این ترتیب، پژوهشگران از این مطالعه نتیجه گرفته‌اند که کاربرد ایبوپروفن خوراکی به اندازه‌ی ایبوپروفن درون‌وریدی، در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کم‌وزن، مؤثر است (29).

سیواناندان و همکاران در مطالعه‌ای گذشته‌نگر با موضوع مقایسه‌ی اثربخشی و ایمنی ایندومتاسین در برابر ایبوپروفن برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، 124 نوزاد نارس (کمتر از 32 هفته) را که برای درمان مجرای شریانی بازمانده آنها، ایبوپروفن (گروه اول: 70 نفر) یا ایندومتاسین (گروه دوم: 54 نفر) تجویز شده بود، بررسی کردند. به این ترتیب، محققان از این مطالعه نتیجه گرفته‌اند که ایبوپروفن، به اندازه‌ی ایندومتاسین در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس مؤثر است. این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که هر دو دارو، عوارض جانبی مشابهی دارند و اولویت دادن یکی از این دو دارو بر دیگری، باید بر مبنای در دسترس بودن دارو و ترجیح میزان دوز آنها باشد (30).

آیکیو و همکاران در مقاله‌ای با موضوع درمان زودهنگام مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس با استفاده از استامینوفن، با بیان این که کاربرد ایندومتاسین و ایبوپروفن برای درمان و انسداد مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، عوارض زیادی دارد، به مطالعه‌ای گذشته‌نگر در سال 2009 پرداخته‌اند که تأثیر کاربرد زودهنگام استامینوفن را در کاهش بروز مجرای شریانی بازمانده، بدون عوارض جانبی، بررسی می‌کرده است. به این ترتیب، محققان از این مطالعه چنین نتیجه گرفته‌اند که تجویز زودهنگام استامینوفن برای نوزادان نارس، میزان بروز مجرای شریانی بازمانده را در آنها کاهش می‌دهد. در واقع، این مطالعه، اثربخشی و ایمنی این دارو را در افزایش انسداد زودهنگام مجرای شریانی بازمانده، آشکار می‌کند (31).

دانگ و همکاران در مطالعه‌ای از نوع کارآزمایی کنترل‌شده‌ی تصادفی‌شده که با هدف مقایسه‌ی اثربخشی و ایمنی استامینوفن خوراکی در مقابل ایبوپروفن خوراکی در نوزادان نارس دارای مجرای شریانی بازمانده انجام شد، به این ترتیب، این مطالعه نشان می‌دهد که کاربرد استامینوفن خوراکی، از نظر میزان انسداد مجرا، و کاهش خطر هیپربیلی‌روبینمی یا خونریزی گوارشی، قابل مقایسه با ایبوپروفن خوراکی است. در واقع، آن‌گونه که محققان نتیجه گرفته‌اند، استامینوفن می‌تواند به عنوان داروی اولیه برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود(32).

در سطح ایران

در میان مطالعات ایرانی نیز می‌توان از پژوهش محققی و همکاران با نام ”اثر ایبوبروفن خوراکی در بسته شدن مجرای شریانی نوزادان نارس“ نام برد که در سال 1389 منتشر شده است. در این پژوهش که از نوع کارآزمایی بالینی بوده است،. طبق نتیجه‌گیری پژوهشگران، این مطالعه نشان می‌دهد که دوز کم در مقایسه با دوز استاندارد ایبوپروفن خوراکی، با وجود عوارض کلیوی کمتر، تفاوتی در میزان بسته شدن مجرای شریانی نوزادان نشان نمی‌دهد (33).

در مطالعه‌ای دیگر از نوع کارآزمایی تصادفی شده با موضوع تأثیر دوزهای مختلف ایبوپروفن بر درمان مجرای شریانی باز در نوزادان نارس، جعفری و همکاران، طبق نتیجه‌گیری محققان، استفاده از دوز بالاتر ایبوپروفن، اثربخشی بیشتری در درمان باز ماندن مجرای شریانی در نوزادان دارد و سبب کاهش معناداری در میزان فراوانی موارد نیازمند جراحی می‌شود، و در عین حال، عوارض جانبی چندانی را در مقایسه با دوز معمولی این دارو ایجاد نمی‌کند (34).

در مطالعه ای که توسط اکبری اسبق و همکاران برروی اثربخشی تجویز پیشگیرانه استامینوفن خوراکی در بستن مجرای شریانی باز در نوزادان نارس در مقایسه با گروه کنترل: کارآزمایی بالینی تصادفی صورت گرفته بود نتایج بدین قرار است که: بین دو گروه دریافت‌کننده استامینوفن و گروه شاهد موارد مجرای شریانی بسته معنادار نبود. هر چند اختلاف عددی مهم به نظر می‌رسد اما با توجه به حجم کم نمونه، نتوانستیم نشان دهیم که این اختلاف معنادار است. شاید در مطالعات گسترده‌تر بتوان اثربخشی استامینوفن را نشان داد(35).

هدف: این مطالعه  با هدف بررسی تجویز پیشگیرانه پاراستامول خوراکی در بسته شدن مجرای شریانی باز (PDA) در نوزادان نارس در بیمارستان امام علی(ع) شهرستان زاهدان در سال 99-1398 بر نامه ریزی شده است. ۳۰ تا ۶۰ درصد نوزادان نارس VLBWمجرای شریانی باز دارند که در مطالعات انجام شده دادن استامینوفن به صورت پروفیلاکسی توانسته اکثر موارد مجرای باز را ببندد. اما در این مطالعات حجم نمونه بسیار کم بوده است. ما در این مطالعه با توجه به حجم بالای موالید وپره ترم بودن نوزادان می توان با حجم نمونه بالا این مهم را مورد ارزیابی قرار داد .در این مطالعه تاثیر تجویز این داروی بسیار کم عارضه را در نوزادان نارس در بسته شدنPDA به صورت خوراکی با دوز رایج ضد دردی مجاز آن بررسی خواهیم کرد(با توجه به عوارض دارو های NSAID). این مطالعه ما را در برنامه ریزی درمانی و تغییر روش درمانی کمک بسزایی خواهد کرد.

1. فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی(ع)زاهدان در گروه کنترل چقدر است؟
2. فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی(ع)زاهدان به دنبال مصرف استامینوفن خوراکی در گروه مداخله چقدر است؟
3.  فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی(ع)زاهدان در گروه مداخله وکنترل متفاوت است
4. فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم  متولد شده در بیمارستان امام علی) ع(با سن بارداری  رابطه مستقیم دارد
5. فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی) ع( با قطر مجرای سرخرگی رابطه معکوس دارد.

تعیین اثر تجویز پیشگیرانه استامینوفن خوراکی در بستن مجرای شریانی باز(PDA) در نوزادان نارس بستری شده در بخش NICU بیمارستان علی ابن ابیطالب  زاهدان در سال 99-1398

1. تعیین توزیع فراوانی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی(ع)زاهدان در گروه کنترل
2. تعیین توزیع فراوانی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی(ع)زاهدان به دنبال مصرف استامینوفن خوراکی ( گروه مداخله)
3. مقایسه فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی(ع)زاهدان در گروه مداخله و کنترل
4. تعیین توزیع فراوانی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی)ع(زاهدان بر اساس سن بارداری
5. تعیین توزیع فراوانی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده(PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان امام علی) ع(زاهدان بر اساس قطر مجرای سرخرگی

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان- بیمارستان امام علی(ع)زاهدان

مجرای شریانی باز:^[1] یکی از بیماریهای تکاملی قلب است.

مجرای شریانی، مسیری است که در دوران جنینی شریان ریوی چپ را به آئورت نزولی ارتباط می‌دهد. این مجرا در نوزادان طی چند دقیقه تا چند روز پس از تولد بسته می‌شود. گاه (به خصوص در نوزادان زودرس) این مجرا پس از تولد بسته نمی‌شود که آن را مجرای شریانی باز می‌نامند. بازماندن مجرای شریانی اجازه می‌دهد که خون غنی از اکسیژن آئورت با خون کم اکسیژن شریان ریوی مخلوط شوند لذا هم فشار خون شریان‌های ریه افزایش می‌یابد و از سوی دیگر تحمیل کار بیشتر بر قلب می‌تواند قلب را خسته کند.

استامینوفن:^[2] یا پاراستامول^[3] رده درمانی: داروهای مسکن/اشکال دارویی: قطره، قرص، شربت و شیاف که عمدتاً به صورت قرص هست/استامینوفن دارویی مسکن و تب‌بُر است که بطور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرد.

نوزاد نارس:نوزاد متولد شده زیر 37 هفته را نوزاد نارس تلقی می کنند.

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی مداخله ای// پژوهش اخیر یک کارآزمایی بالینی دو سو کور

Double Blinded Randomized Controlled Clinical Trial می باشد.

کلیه نوزادان پره ترم تازه متولد شده بستری در بیمارستان امام علی(ع) شهرستان زاهدان جامعه پژوهش ما را تشکیل می­ دهند.

معیار ورود: نوزاد پره ترم، با سن بارداری کمتر مساوی 32 هفته، وزن تولد کمتر از 1500 گرم، بستری در بخش NICU، رضایت والدین

معیار خروج: نوزادان در صورت ابتلا به نقایص مادرزادی قلبی که باز بودن مجرای شریانی برای آنها حیات بخش است مانند آنرزی شریان ریوی، وجود ناهنجاری های مادرزادی ماژور یا کروموزومی، سابقه استفاده از ضد التهاب های غیر استروییدی در دوران بارداری توسط مادر،وجود هیدروپس فتالیس با افزایش دایمی فشارخون ریوی نوزادی((PPHN، آپکار دقیقه پنجم5> ، علامت دار شدن PDA و نیاز به درمان با ایبوپروفن، وجود استفراغ یا هماتمز در سه روز اول تولد، نقص آنزیم G6PD در خون بر اساس آزمایش بدو بستری، نوزادانی که در طی مطالعه به هر دلیلی فوت کنند، با رضایت شخصی بیمارستان را ترک کنند، نیاز به درمان با ایبوپروفن پیدا کنند و یا دچار PPHN شوند از مطالعه حذف می شوند.وجود عفونتهای تهدید کننده حیات/خونریزی داخل بطنی اخیر با گرید  4-3 (در طی 24 ساعت گذشته)/برون ده ادراری کمتر از mg/kg/h 1 در طی 8 ساعت گذشته/سطح کراتینین سرم بالاتر از1.8mg /dl  تعداد پلاکت کمتر از/50000هایپربیلی روبینمی که نیازمند تعویض خون می¬باشد./انتروکولیت نکروزان فعال و یا پرفوراسیون روده/اختلال عملکرد کبد/خونریزی گوارشی (اعم از هماچوری، خون موجود در ترشحات داخل تراشه، معده و یا مدفوع)/رتینوپاتی/دیسپلازی برونکوپولموناری/عدم رضایت والدین برای شرکت در مطالعه

حجم نمونه براساس مطالعه انجام شده قبلی(35) براساس فرمول زیر محاسبه گردید.لازم به ذکر است که  حجم نمونه لازم برای شرکت در مطالعه با استفاده از فرمول زیر، در هر گروه53 نفر تعیین گردید.

n= {Z1-α/[2P(1_P)]+Z1_B/[P1(1_P1)+P2(1-P1)+P2(1-P2)]}2/(P1_P2)2 =53

P1=60

P2=85/3

نمونه گیری به صورت اسان و در دسترس با در نظر گرفتن معیارهای ورود خواهد بود. نوزادان بر اساس جدول اعداد تصادفی در دو گروه مداخله وکنترل قرار خواهند گرفت. 

ابزار جمع آوری داده ها شامل: فرم اطلاعاتی

اطلاعات لازم برای اجرای این پژوهش با استفاده از یک چک لیست که شامل سوالاتی در خصوص اطلاعات دموگرافیک، شرح حال بیمار، نتایج اکوکاردیوگرافی و عوارض ناشی از مصرف دارو می باشد جمع آوری می گردد.

مجرای شریانی باز (PDA) به صورت دایمی غیر طبیعی است ولی در ٪۳۰ - ۶۰ نوزادان با وزن تولد بسیار کم (وزن تولد gr<۱۵۰۰) باز می ماند(36و37). بیماران با استفاده از جدول اعداد تصادفی در گروه الف و ب قرار می گیرند. در گروه الف نوزاد در صورت منفی بودن تست سنجش نقص آنزیم G6PD در بدو تولد، در 24 ساعت اول تولد  قطره خوراکی استامینوفن ,

(Acetaminophen - Hakim Oral Drops 100 mg / ml Hakim Pharmaceutical Co.Tehran , Iran)

به میزان  mg/kg15(35) در هر دوز با فواصل شش ساعته به مدت 5 روز به صورت پروفیلاکسی دریافت خواهند کرد در گروه ب نیز نوزادان تحت نظر خواهند بود لازم به ذکر میباشد که زمان درمان PDA در نوزادان روز 7 تا5 تولد میباشد بنابراین زمان طلایی در گروه ب نیز از دست نخواهد رفت. سپس، اکوکاردیوگرافی توسط متخصص قلب کودکان به عمل می آید . کاردیولوژیست مربوطه از گروه بندی نوزادان اطلاع نخواهد داشت در نتیجه مطالعه به صورت کور خواهد بود.روز پنجم تولد نوزادان بررسی و میزان نسبی مجرای شریانی باز در بیماران دریافت کننده پارستامول خوراکی پروفیلاکتیک مورد ارزیابی قرار می گیرد. . در گروه ب نیز نوزاد بدون مداخله (تجویز استامینوفن) در 5 روزگی اکوکاردیوگرافی می گردد معیارهای PDA در اکوکاردیوگرافی عبارتند از: نسبت قطر دهلیز چپ به ریشه آئورت بیشتر از mm3/1 و قطر مجرای داخلی بیشتر از mm5/1 اکوکاردیوگرافی توسط دستگاه اکوکاردیوگرام موجود در بخش مراقبت های ویژه نوزادان با نام ,GE Vivid 3 ultrasound machineGeneral Electric Healthcare انجام می گردد.

در پایان اطلاعات لازم برای اجرای طرح، شامل یافته های اکوکاردیوگرافی، گردآوری می گردد و پس از ورود به رایانه، با استفاده از نرم افزار آماری SPSS و با توجه به اهداف طرح، مورد تجزیه و تحلیل قرار می گیرد.

داده ها در  نرم افزار آماری SPSS 22 و با استفاده از آزمون آماری تی مستقل  و آزمونهای کای دو مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهد گرفت. سطح معنی دار 05/0 در نظر گرفته می شود.

برای توصیف داده‌ها از آمار توصیفی شامل فراوانی ها ودرصد ها و جداول آماری  استفاده خواهد شد. برای مقایسه متغیرهای کمی زمینه ای ومخدوش کننده احتمالی در دو گروه از آزمون Tمستقل استفاده خواهد شد. در وجود مخدوش کنندگی جهت کنترل آن از روش های رگرسیونی استفاده خواهد شد.

براساس راهنمای عمومی اخلاق در پژوهشهای علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران،کد های زیر رعایت میگردند.

1. هدف اصلی پژوهش‌ ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان است.
2. در این پژوهش آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد
3. در این پژوهش منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن می باشد.
4. مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی نمی شود.
5. قبل از آغاز پژوهش پزشکی ، اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام می گیرد.
6. طراحی و اجرای پژوهش‌هایی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرند، منطبق با اصول علمی پذیرفته شده بر اساس دانش روز و مبتنی بر مرور کامل منابع علمی موجود و پژوهش‌های قبلی آزمایشگاهی، می باشد.
7. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته می شود.    
8. انتخاب آزمودنی‌های بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، منصفانه می باشد، به‌نحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینه‌ها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیض‌آمیز نمی باشد.
9. در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.
10. اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده می شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده می شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.

11. پژوهشگر از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل می کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده – داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.
12. پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.
13. در پژوهش‌هایی که از داده‌هایی استفاده می‌شود که هویت صاحبان آن‌ها معلوم یا قابل کشف و ردیابی است، برای جمع‌آوری، تحلیل، ذخیره‎سازی و /یا استفاده‌ی مجدد از آن‌ها رضایت آگاهانه گرفته می شود. در مواردی که اخذ رضایت غیرممکن باشد یا اعتبار پژوهش را خدشه‌دار کند، می‌توان در صورت بررسی مورد و تصویب کمیته‌ی اخلاق ، از داده‌ها ، بدون اخذ رضایت آگاهانه استفاده کرد.
14. برخی از افراد یا گروه‌هایی از مردم، نظیر ناتوانان ذهنی، کودکان، جنین و نوزاد، بیماران اورژانسی، یا زندانیان‌که ممکن است به‌عنوان آزمودنی در پژوهش شرکت کنند، نمی‌توانند برای دادن رضایت، آگاهی یا آزادی لازم را داشته باشند. این افراد یا گروه‌ها آسیب‌پذیر دانسته می‌شوند و مورد حفاظت ویژه قرار  می گیرند.
15. اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامه‌ی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ می شود. 
16. پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.
17. هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده می باشد. نحوه‌ی تحقق این امر ترجیحاً به‌صورت پوشش بیمه‌ای نامشروط می باشد.
18. پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.
19. نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.
20. گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

ملاحظات اخلاقی در این پژوهش براساس راهنمای اخلاقی در پژوهشهای علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران کد های 6و13و17و19و22و23 میباشد.

همچنین راهنمای اخلاقی کار آزمایی های بالینی فصل اول کدهای 3و6 سپس فصل دوم کدهای 5و9 میباشد.

عدم رضایت برخی از والدین از جمله محدودیت های پیش رو در این مطالعه خواهد بود. تلاش می شود با ارائه توضیحات لازم به والدین و توضیح اهداف مطالعه بر میزان مشارکت والدین در این طرح افزوده شود.

استامینوفن خوراکی-مجرای شریانی باز-نوزادان نارس

oral paracetamol - Patent Ductus Arteriosus - premature neonate

1. Swartz EN. Is indomethacin or ibuprofen better for medical closure of the patent ductus arteriosus? Arch Dis Child. 2003; 88(12): 1134-1135.
2. Lago P, Bettiol T, Salvadori S, et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomized controlled trial. Eur J Pediatr. 2002; 161(4): 202-207.
3. Supapannachart S, Limrungsikul A, Khowsathit P. Oral ibuprofen and indomethacin for treatment of patent ductus arteriosus in premature infants: a randomized trial at Ramathibodi Hospital. J Med Assoc Thai. 2002; 85 Suppl 4: S1252-1258.
4. Koch J, Hensley G, Roy L, et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4): 1113-1121.
5. Bose CL, Laughon M. Treatment to prevent patency of the ductus arteriosus: beneficial or harmful? J Pediatr. 2006; 148(6): 713-4.
6. Bose CL, Laughon MM. Patent ductus arteriosus: lack of evidence for common treatments. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007; 92(6): F498-502.
7. Herrman K, Bose CL, Lewis K, Laughon M. Spontaneous closure of the patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following discharge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(1): F48-50.
8. Teixeira LS, McNamara PJ. Enhanced intensive care for the neonatal ductus arteriosus. Acta Paediatr. 2006; 95(4): 394-403.
9. Clyman RI. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neonate. 2006; 89(4): 330-5.
10. Hermes-DeSantis ER, Clyman RI. Patent ductus arteriosus: pathophysiology and management. J Perinatol. 2006; 26 Suppl 1: S14-8.
11. McCurnin D, Clyman RI. Effect of a patent ductus arteriosus on postprandial mesenteric perfusion in premature baboons. Pediatrics. 2008; 122(6): e1262-7.
12. Lemmers PMA, Toet MC, van Bel F. Impact of patent ductus arteriosus and subsequent therapy with indomethacin on cerebral oxygenation in preterm infants. Pediatrics. 2008; 121(1): 142-7.
13. Bose CL, Laughon M. Treatment to prevent patency of the ductus arteriosus: beneficial or harmful? J Pediatr. 2006; 148(6): 713-4.
14. Malcolm WF, Hornik C, Evans A, et al. Vocal fold paralysis following surgical ductal closure in extremely low birth weight infants: a case series of feeding and respiratory complications. J Perinatol. 2008; 28(11): 782-5.
15. Kabra N, Schmidt B, Roberts R, et al. Neurosensory impairment after surgical closure of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. J Pediatr. 2007; 150(3): 229-34.
16. Chorne N, Leonard C, Piecuch R, Clyman RI. Patent ductus arteriosus and its treatment as risk factors for neonatal and neurodevelopmental morbidity. Pediatrics. 2007; 119(6): 1165-74.
17. Raval MV, Laughon MM, Bose CL, Phillips JD. Patent ductus arteriosus ligation in premature infants: who really benefits, and at what cost? J Pediatr Surg. 2007; 42(1): 69-75.
18. Clyman RI, Chorne N. Patent Ductus Arteriosus: Evidence for and against treatment. J Pediatr. 2007; 150(3): 216-9.
19. Chang LY, McCurnin D, Yoder B, et al. Ductus arteriosus ligation and alveolar growth in preterm baboons with a patent ductus arteriosus. Pediatr Res. 2008; 63(3): 299-302.
20. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med. 2000; 343(10): 674-81.
21. Thomas RL, Parker GC, Van Overmeire B, Aranda J. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr. 2005; 164(3): 135-40.
22. Desfrere L, Zohar S, Morville P, et al. Dose-finding study of ibuprofen in patent ductus arteriosus using the continual reassessment method. J Clin Pharm Ther. 2005; 30(2): 121-32.
23. Jegatheesan P, Ianus V, Buchh B, et al. Increased indomethacin dosing for persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: a multicenter, randomized, controlled trial. J Pediatr. 2008; 153(2): 183-9.
24. Weiss H, Cooper B, Brook M, et al. Factors determining reopening of the ductus arteriosus after successful clinical closure with indomethacin. J Pediatr. 1995; 127(3): 466-71.
25. Shaffer CL, Gal P, Ransom JL, et al. Effect of age and birth weight on indomethacin pharmacodynamics in neonates treated for patent ductus arteriosus. Crit Care Med. 2002; 30(2): 343-8.
26. Hammerman C, Bin-Nun A, Markowitz E, et al. Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics. 2011; 128(6): e1618-21.
27. Dang D, Wang D, Zhang C, Zhou W, Zhou Q, Wu H. Comparison of oral paracetamol versus ibuprofen in premature infants with patent ductus arteriosus: a randomized controlled trial. PLoS One. 2013; 8(11): e77888.
28. Yang EM, Song ES, Choi YY. Comparison of oral Ibuprofen and intravenous indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. J Pediatr (Rio J). 2013; 89(1): 33-9.
29. Erdeve O, Yurttutan S, Altug N, Ozdemir R, Gokmen T, Dilmen U, et al. Oral versus intravenous ibuprofen for patent ductus arteriosus closure: a randomised controlled trial in extremely low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; 97(4): F279-83.
30. Sivanandan S, Bali V, Soraisham AS, Harabor A, Kamaluddeen M. Effectiveness and safety of indomethacin versus ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. Am J Perinatol. 2013; 30(9): 745-50.
31. Aikio O, Harkin P, Saarela T, Hallman M. Early paracetamol treatment associated with lowered risk of persistent ductus arteriosus in very preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Oct 31. [Epub ahead of print]
32. Dang D, Wang D, Zhang C, Zhou W, Zhou Q, Wu H. Comparison of oral paracetamol versus ibuprofen in premature infants with patent ductus arteriosus: a randomized controlled trial. PLoS One. 2013; 8(11): e77888.
33. محققی پ، خسروی ن، آزاد کتایون م. اثر ایبوبروفن خوراکی در بسته شدن مجرای شریانی نوزادان نارس. مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی گرگان. 1389؛ 12(2): 14-9.
34. جعفری‌ فشارکی ح، نیری ف، اکبر‌ی‌اسبق پ، امینی ا، صداقت م. تاثیر دوزهای مختلف ایبوپروفن در درمان مجرای شریانی باز در نوزادان نارس. مجله دانشکده پزشکی. 1391؛ 70(8): 488-93.
35. اکبری اسبق, پروین, زرکش, نیلی, فیروزه, نیری, فاطمه سادات, توفیقی نعیم. اثربخشی تجویز پیشگیرانه استامینوفن خوراکی در بستن مجرای شریانی باز در نوزادان نارس در مقایسه با گروه کنترل: کارآزمایی بالینی تصادفی. مجله دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تهران. 2015 May 15;73(2):86-92.‎

36. Zahka KG, Erenberg F. Congenital Defects. In: Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC, editors. Fanaroff and Martin's NeonatalPerinatal Medicine. 9th ed. St. Louis, MO: Elsevier Mosby; 2011. p. 1261-3. 

37. Van Overmeire B, Chemtob S. The pharmacologic closure of the patent ductus arteriosus. Semin Fetal Neonatal Med 2005;10(2):177-84.

بررسی تاثیر تجویز پیشگیرانه استامینوفن خوراکی در بستن مجرای شریانی باز(PDA) در نوزادان نارس بستری شده در بخش NICU بیمارستان علی ابن ابیطالب  زاهدان در سال 99-1398

ندارد

افزایش احتمال بسته مجرای شریانی باز و جلوگیری از عوارض آن

عارضه جانبی خاصی برای استامینوفن ذکر نشده است

شخصی

ایبوپروفن واندومتاسین

رعایت میشود

وجود دارد

رضایت از والدین نوزاد اخذ میگردد.

عنوان طرح:

تاثیر استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم بیمارستان امام علی(ع) زاهدان

1. کد پرسشنامه: ....................
2. شماره پرونده :
3. جنسیت:   دختر   �     پسر   �           
4. سن بارداری: .................... هفته :
5. وزن هنگام تولد: .................... گرم
6. علایم PDA:

وابستگی به اکسیژن   �     افزایش PCO2   �     سوفل قلبی   �     علایم نارسایی قلبی  �

نبض­های باندینگ (Bounding Pulse)   �     سایر   �     نام برده شود: ....................

7. یافته­های اکوکاردیوگرافی:
8. عوارض ناشی از دارو:   دارد   �     ندارد   �          

در صورت مثبت بودن پاسخ، نوع عارضه درویی ذکر شود:

برون ده ادراری کمتر از mg/kg/h 1 در طی 8 ساعت گذشته �  سطح کراتینین سرم بالاتر از 1.8mg/dl �    

تعداد پلاکت کمتر از 50000   �     هایپربیلی روبینمی که نیازمند تعویض خون باشد   �    

انتروکولیت نکروزان فعال   �     پرفوراسیون روده   �     اختلال عملکرد کبد   �     

هر نوع خونریزی گوارشی (اعم از هماچوری، خون موجود در ترشحات داخل تراشه، معده و یا مدفوع)   �   

رتینوپاتی   �     دیسپلازی برونکوپولموناری   �     سایر موارد   �     نام برده شود: ....................         

9. وضعیت بسته شدن مجرای شریانی در پایان دوره  درمانی:   کامل   �     ناقص   �     بدون تغییر   �