بررسی پلی مورفیک ژنهای rs4402960, rs11705701) IGF2BP2)، GRHL3 (rs545809, rs2486668 (rs5219) KCNJ11 , , (rs13266634) SLC30A8 و PPARγ (rs1801282, rs3856806) در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و همینطور ارزیابی فراوانی آللی و ژنوتیپی KIF26B (rs12407427)، MIR143 (rs4705343 rs4705343,) در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 و مقایسه آنها با افراد سالم

اسکیزوفرنی به عنوان یکی از مهمترین اختلالات روانی، بخش عمده ای از تحقیقات روانپزشکی را به خود اختصاص داده است. بیماران مبتلا به این اختلال شامل طیف وسیعی می گردند که از نظر عوامل ایجاد کننده بیماری، علائم و نشانه های وسیع پیش آگهی تفاوت هایی با هم دارند. شیوع اسکیزوفرنی در تمام طول عمر 1-1.5 درصد است علی رغم اینکه شیوع این اختلال در تمام جوامع بشری یکسان است ولی تفاوت های قابل ملاحظه ای از نظر علائم و نشانه های بیماری در اجتماعات و فرهنگ های مختلف دیده می شود . (1) شیوع اسکیزوفرنی در مردان و زنان مساوی است ولی شروع و سیر بیماری در دو جنس تفاوت دارد. حداکثر شیوع در مردان 15-25 سالگی و در زنان 25-35 سالگی است. حدود 90% مبتلایان بین سنین 15-50 سالگی قرار دارند. در برخی مناطق جغرافیای جهان شیوع اسکیزوفرنی به نحو نا معمولی بالا است. در شهرهایی که بیش از یک میلیون سکنه دارند، بین شیوع اسکیزوفرنی و تراکم همبستگی دیده شده است. این همبستگی در شهر های که بین 100000 تا 500000 سکنه دارند ضعیف تر است و در شهرهایی با جمعیت کمتر از 100000 این همبستگی وجود ندارد. ریسک فاکتورهای ابتلا به این بیماری به چند دسته تقسیم می شوند: فاکتورهای دموگرافیک، سن، جنس، نژاد و طبقه اجتماعی، فاکتور های تسریع کننده مثل وقایع زندگی و مهاجرت (که قبل از بروز اسکیزوفرنی ایجاد شوند) و فاکتور های زمینه ساز مثل ژن ها، عفونت . مشکلات قبل از تولد و فاکتور های مثل طبقه اجتماعی، وضعیت زناشویی و گروه خونی وغیره .(2) اسکیزوفرنی با رنج وسیعی از بیماری های خود ایمنی ارتباط دارد بطوری که افراد با تاریخچه بیماری های خودایمنی ریسک ابتلا به اسکیزوفرنی را تا 45% افزایش می هد. شواهد حاکی از آن است که در این بیماری غلظت چندین سایتوکاین التهابی در خون افزایش می یابد (3) .در اسکیزوفرنی مانند دیگر بیماریهای چند عاملی و پیچیده عاملهای ژنتیکی از جمله ژنهای مستعد بیماری، اپی ژنتیک  و عاملهای محیطی مشارکت دارند. همچنین

دیابت ملیتوس نوع 2 (T2DM) یکی از مهمترین بیماری های اپیدمیک قرن اخیر می باشد. در سال 1985 تخمین زده شده که 30 میلیون بزرگسال دیابت دارند در حالی که این مقدار به 135 میلیون در سال 1995 افزایش و به 173 میلیون در سال 2002 رسید.سازمان بهداشت جهانی پیش بینی می کند که این مقدار به 366 بزرگسال در سال 2030 خواهد رسید. دیابت ملیتوس نوع 2 حاصل ناتوانی پانکراس در تولید انسولین کافی جهت حفظ سطح طبیعی گلوکز خون است و یا وقتی که بدن قادر نیست از انسولین تولید شده استفاده کند(4). بر طبق اعلام  فدراسیون بین المللی دیابت حدود 5/4 میلیون مورد دیابت در سال 2014 در ایران وجود داشت و در همین سال در ایران38079 نفر از بزرگسالان به علت این بیماری جان خود را از دست دادند. پروتئین انتقال دهنده ی روی-8 (ZnT-8) توسط این ژن کد می شود که حاوی 360 اسید امینه است. ZnT-8 جهت ذخیره ی عنصر روی و ذخیره ی انسولین در جزایر لانگرهانس بسیار ضروری است(5). همچنین ژن SLC30A8 نقش بسیار مهمی در سنتز و ترشح انسولین دارد(5). در نتیجه می تواند نقش بسیار مهمی در دیابت نوع 2 از طریق اثر بر فعال سازی سلول های بتا داشته باشد(6). در مطالعه ای که در سال 2011 انجام گرفت مشخص گردید که این جایگاه با افزایش خطر دیابت نوع 2 در جمعیت تونس در ارتباط است اما همین گزارش نشان داد که rs13266634 SLC30A8 با خطر دیابت نوع 2 در جمعیت لیبی ارتباط ندارد (7). در مطالعه ی که در جمعیت سعودی در سال 2014 انجام گرفت مشخص گردید که این جایگاه با دیابت نوع 2 ارتباط دارد(8).  طی مطالعه­ی Zhang و همکاران مشخص شد پلی مورفیسم SLC30A8  rs13266634 با ریسک ابتلا به اسکیزوفرنی در جمعیت چینی ازتباطی ندارد.

  مطالعات خانوادگی و به ویژه بررسی دوقلوها، نقش عاملهای ژنتیکی در پیشرفت ای  بیماری و نیز چندین ژن با خطر بالا را که با این بیماری هتروژن همراهی دارند، نشان داده است . پژوهشهای گسترده نشان داده اند  پروتئین IGF2BP2 یا Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2 منجر به تنظیم ترجمه IGF2 با اتصال به محل 5'UTR IGF2mRNA می شود. IGF2 نقش بسیار مهمی در رشد و مسیر سیگنالینگ انسولین ایفا می کند(9). ژن این پروتئین بر روی کروموزوم شماره سه قرار دارد(3q27) .بررسی های پلی مورفیسمی بر روی این ژن نشان داده است که واریانت های rs1470579 IGF2BP2 و rs4402960 IGF2BP2 به طور چشمگیری با دیابت نوع 2 در ارتباط است. افراد دیابتی با ژنوتیپ های مختلف IGF2BP2 سطح ترشح انسولین متفاوتی دارند که این عامل نشان از اهمیت این ژن در ترشح انسولین است(9). در مطالعه ای که در جمعیت یونان انجام گرفت مشخص گردید که جایگاهrs4402960 IGF2BP2 با خطر دیابت نوع 2 در ارتباط است(10). در مطالعه ای که در سال 2012 انجام گرفت مشخص گردید که جایگاه rs1470579 IGF2BP2 با خطر دیابت نوع 2 در جمعیت لیبی در ارتباط است در حالی که  چنین ارتباطی در جمعیت تونس دیده نشد (7) در مطالعه ای که در سال 2014 در جمعیت چین انجام گرفت مشخص گردید که جایگاه rs11705701 از ژن  IGF2BP2 با خطر دیابت نوع 2 ارتباط دارد (11). در مطالعه ی دیگری که در جمعیت چین انجام گرفت مشخص گردید که پلی مورفیسم­های rs4402960 و rs14070579 از این ژن با دیابت در ارتباط نیست (12). El Sayed و همکاران اشتراک ژنی بین دو بیماری اسکیزوفرنی و دیابت را نشان داده و عنوان کردند جهش­های واقع در ژن IGF2BP2 (جایگاه های rs4402960 و rs1470579) در جمعیت مصری ریسک ابتلا به اسکیزوفرنی را افزایش می دهند (13).

ژن های Grainy head خانواده ای هستند که محصولی پروتئینی آنها توالی اسید آمینه­ایی حفظ شده ایی دارند و از عوامل رونویسی هستند و دارای سه عضو GRHL1,2,3 در موش هستند. این عوامل رونویسی در زمان رشد جنین و سلول های پوست بزرگسالان بیان می­شوند. عوامل رونویسی همچنین نقش مهمی در تحریک اولیه و در تمایز اپی­تلیالی اکتودرمال و اندودرمال بازی می کنند. پروتئین عامل رونویسی به توالی  5'-AACCGGTT-3 'به طور مستقیم در DNA متصل می شود و به عنوان عامل فعال و سرکوبگر ژن های هدف مشخص  عمل می کند.  GRHL3در بستن لو له های عصبی، ایجاد سد پوستی و بهبود زخم ضروری است (14). ژن GRHL3 بر روی بازوی کوتاه کروموزوم شماره 1 قرار دارد. در مطالعه ایی در جمعیت اروپایی بر روی جایگاه  rs41266753 از ژن GRHL3 انجام شد، نتایج نشان داد که بین بیماری شکاف لب و دهان غیر سندرومیکی ارتباط مستقیم  وجود دارد (15). همچنین rs545809 A/T در ناحیه اینترون وrs2486668 C/G  در ناحیه کد کننده­ی GRHL3 قرار دارد. در این  مطالعه هیچگونه ارتباط معنی داری بین این  SNP ها  و ریسک ابتلا با شکاف لب و کام پیدا شده است (16)، ولی وجود ارتباط معنی دار بین موتاسیون های ذکر شده و بروز بیماری های روانی از جمله اسکیزوفرنی و انواع سرطان­ها در حال بررسی است.

پروتئینی که توسط ژن  (potassium voltage-gated channel subfamily J member 11)KCNJ11 کد می شود به طور گسترده ای در کانال­های پتاسیمی داخلی سلولی حضور دارد. این کانال­ها از چهار زیر واحد تنظیمی به نام (4Kir.6x)  و چهار زیر واحد تنظیمی تشکیل شده است. پستانداران اساسا فقط انواع Kir6.2 و Kir6.1 را دارند بطوری که نوع Kir6.2 در سلول های بتای پانکراس حضور دارد که مطالعات نشان از ارتباط این ژن با دیابت نوع 2 دارد (17). در مطالعه ی که در سال 2012 انجام گرفت مشخص شد که جایگاه rs5219 از ژن KCNJ11 با خطر دیابت نوع 2 در جمعیت تونس در ارتباط است در حالی که این ارتباط در جمعیت لیبی دیده نشد (7) . همچنین بررسی این پلی مورفیسم در جمعیت ژاپن ارتباط معناداری را با ریسک ابتلا به دیابت نشان داد (18). طی یک مطالعه مبتنی بر آنالیز وسیع ژنومی، ده ژن تازه شناخته شده به عنوان کاندید های بلقوه ی ابتلا به اسکیزوفرنی معرفی شدند و مشخص شد موتاسیون های واقع در نقاط متفاوت از دو ژن KCNJ11 و KCNQ2 با مکانیسمی نا مشخص باعث افزایش ریسک ابتلا به اسکیزوفرنی می شوند (19). از طرفی، KIF26B یک انکوژن از سوپر خانواده ی Kinesin ها (KIFs) می باشد که افزایش بیان آن در بسیاری از تومور های جامد از جمله سرطان پستان، تخمدان و کولون به اثبات رسیده است و مطالعاتی نیز حاکی از ارتباط بیان این ژن و میزان بدخیمی سلولهای توموری منتشر شده است. مطالعات وسیعی که بر روی جایگاه های این ژن انجام شده است، ارتباط پلی مورفیسم این ژن و بروز برخی از تغییرات نورولوژیک را توضیح داده است (21). با مکانیسمی نا معلوم، پیشنهاد شده است که جهش در جایگاه rs12407427 از ژن KIF26B ریسک ابتلا به کراتوکونوس اثر گذار است (22). Hoffman و همکاران در سال جهش تک نوکلئوتیدی در ژن کد کننده­ی KIF6 (تبدیل کننده­ی کدون تریپتوفان به آرژنین) با ریسک ابتلا به دیابت ارتباطی ندارد (20). لازم به ذکر است هیچ مطالعه­ای مبنی بر ارتباط جایگاه rs12407427 KIF26B  و ریسک ابتلا به دیابت تیپ دو انجام نشده است.

miRNA، یک RNA غیرکد شونده که در نماتودها و انسان بسیار محافظت می­باشد و بسته به ظرفیت اتصال آن به توالی غیر ترجمه شونده ناحیه '3 از mRNA هدف، فعالیت های متابولیکی بسیاری را به وسیله خاموش کردن ژن های هدف مربوطه میانجی­گری می­نماید. یک سری  miRNA­ها با ثبات بالا و بیان حفظ شده؛ به عنوان بیومارکرها در پزشکی بالینی شناخته شده اند، آنها همچنین ارتباط گسترده­ای با کنترل هوموستازیس گلوکز و دیابت نوع دو (T2DM) دارند (21). در حال حاضر، miRNA ها به علت عملکرد در شروع و پیشرفت دیابت، برای تحقیق در مورد بیومارکرهای موثر در تشخیص زودهنگام و سریع این بیماری مورد توجه فراوانی قرار گرفته اند و از طرفی اهداف جدید برای درمان دیابت هستند (22). در همین حال، یک سری از miRNAs مرتبط با دیابت، در طی تست­های دیابتی شناسایی شده اند، به عنوان مثال ارتباط کاهش سطح بیان مقادیر سرمی miR-20b، miR-21، miR-24، miR-15a، miR-126، miR-191، miR-197، miR-223، miR-320، و miR-486 و افزایش سطح بیان miR-28-3p و miR-143 با دیابت تایید شده است (23). ژن  MIR143، به عنوان عضو خوشه  miR-143/145یک توالی بسیار محافظت شده داشته و در کروموزوم پنجم قرار دارد. MiR-143 یک عملکرد خاص را در تنظیم و کنترل فعالیت متابولیک انرژی و چربی نشان می دهد (24). علاوه بر این، مطالعات قبلی نیز نشان داده است که بیان بیش از حد miR-143  ممکن است به متابولیسم انرژی سلولی آسیب رسانده، بنابراین منجر به گلیکوژنولیز در کبد و افزایش گلوکز خون گردد. در عین حال، این سطح بالای miR-143  همچنین می تواند فسفریلاسیون AKT را مهار و ظرفیت تنظیمی گلوکز خون را در حضور انسولین مهار کند، در نتیجه باعث ایجاد مقاومت به انسولین و دیابت ناشی از آن می شود (25). علاوه بر این، miR-143 به تمایز آدیپوسیت­های پیش ساز مرتبط است. کاهش معنی­دار تری گلیسیرید بمحض مهار miR-143 دیده می شود ، که پیشنهاد میکند miR-143  می تواند به شدت به چاقی انسانی، مقاومت به انسولین و دیابت مرتبط باشد. بنابراین،miR-143  ممکن است بتواند به عنوان یک بیومارکر احتمالی برای تشخیص، پیشگیری و درمان بیماران مبتلا به دیابت در نظر گرفته شود (26). شواهد رو به افزایش نشان می دهد که miRNA های خاص قادر به تنظیم قند خون از طریق آدیپوسیت ها از جمله مقاومت به انسولین ناشی از چاقی هستند. مطالعات اخیر نشان داده است که بیان miR-143 به طور قابل توجهی در بافت چربی شکم موش های حاوی رژیم غذایی با چربی بالا (HFD) و همچنین در بافت­های کبدی موش ob/ob افزایش می­یابد (25, 27). اگر چه تفاوت معنی داری در بیان miR-143 در سلولهای تک هسته ای محیطی بین مقادیر حالت پیش دیابتی و حالت دیابت مربوط به موش های دیابتی نوع II وجود ندارد (14). نشان داده شده است که متابولیسم گلوکز در موش هایی با بیان بیش از حد miR-143 معیوب است. شواهد بی نظیری پیشنهاد می­نماید که تغییر در بیان miR-143 نیز با برخی از بیماری ها مانند دیابت بارداری، چاقی ناشی از HFD وT2DM  مرتبط است (28, 29).

چندین پلی­مورفیسم تک نوکلئوتید(SNP)، در پروموتر خوشه miR-143/145 کشف شده­اند (17). تحقیقات بعدی بر روی این کلاستر ژنی نشان داد که از میان SNPهای مختلف این ژن، پلی­مورفیسم­های rs4705342 و rs4705343 نقش عملکردی دارند (30, 31). پلی­مورفیسم rs4705342  miR-143/145 ، bp510  بالادست ناحیه شروع رونویسی قرار گرفته، سبب افزایش تمایل اتصال پروتئین­های تنظیمی گردیده و فعالیت پروموتر را کاهش می­دهد (29). از طرف دیگر، پلی­مورفیسم  miR-143/145 rs4705343، bp400  بالادست ناحیه شروع رونویسی قرار گرفته است (32). ارتباط این دو SNP با افزایش خطر بیماری­هایی از قبیل پرفشاری اولیه، سرطان پروستات و کارسینوم سلول سنگفرشی سرویکس به اثبات رسیده است(33). لازم به ذکر استmiR-143  و miR-145 (miR-143/145)، از RNA غیر کد شونده بلندی (long ncRNAs) به نام MIR143HG  (MIR143 host gene)، مشتق گردیده و در خوشه ای در ناحیه کروموزومی 5q32-33  قرار دارند، در بسیاری از انواع سرطان ها کاهش می­یابند (34)

ژن های بسیاری به عنوان کاندید معرفی شده­اند که وقوع چند شکلی تک نوکلئوتیدی در آنها می تواند از نظر آماری ریسک ابتلا به دیابت و اسکیزوفرنی را تغییر دهد. در این مطالعه جایگاه­های ژنی متعددی از مسیر­های سیگنالینگ مختلف مورد ارزیابی قرار خواهند گرفت زیرا تصور می شود دو بیماری اسکیزوفرنی و دیابت منشاً ژنتیکی مشترک داشته باشند(35).  با توجه به شیوع نسبتاً بالای بیماری اسکیزوفرنی و دیابت نوع 2 در بین بیماریهای مرتبط با اعصاب و روان و غدد، بر آن شدیم تا پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی احتمالی در 8 ژن GRHL3 ، , SLC30A8, COLA4A KIF26B، MIR143 ،P2RX4, KCNJ11 و  IGF2BP2 را در جمعیتی از بیماران مراجعه کننده به کلنیک روانپزشکی بهاران و کلنیک دیابت بیمارستان علی اصغر (ع) (در شهر زاهدان) بسنجیم. بدیهی است شناخت جایگاه های ژنی موثر در بروز این بیماری، کمک شایان توجهی به روند درمان و تشخیص به موقع این اختلال روانی تهدید کننده ی سلامت جامعه ، در آینده خواهد نمود.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs11705701ژن IGF2BP2 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs4402960 ژن  IGF2BP2 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs545809 ژن GRHL3 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs2486668 ژن GRHL3 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs5219 ژن  KCNJ11 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs1801282 ژن  PPARγ درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs3856806 ژن  PPARγ درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs13266634 ژن  SLC30A8 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم متفاوت است

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs12407427 ژن  KIF26B درافراد مبتلا به دیابت تیپ 2 و افراد سالم متفاوت است

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs2228557 ژن  COLA4A درافراد مبتلا به دیابت تیپ 2 و افراد سالم متفاوت است

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs4705342 ژن  MIR143 درافراد مبتلا به دیابت تیپ 2 و افراد سالم متفاوت است

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs4705343 ژن  MIR143 درافراد مبتلا به دیابت تیپ 2 و افراد سالم متفاوت است

بررسی پلی مورفیک ژن­های rs4402960, rs11705701) IGF2BP2)، GRHL3 (rs545809, rs2486668 (rs5219) KCNJ11 , , (rs13266634) SLC30A8 و PPARγ (rs1801282, rs3856806) در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و همینطور ارزیابی فراوانی آللی و ژنوتیپی KIF26B (rs12407427)، MIR143 (rs4705343 rs4705343,) در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 و مقایسه آن­ها با افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs11705701ژن IGF2BP2 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs4402960 ژن  IGF2BP2 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs545809 ژن GRHL3 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs2486668 ژن GRHL3 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs5219 ژن  KCNJ11 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs1801282 ژن  PPARγ درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs3856806 ژن  PPARγ درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs13266634 ژن  SLC30A8 درافراد مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs12407427 ژن  KIF26B درافراد مبتلا به دیابت تیپ 2 و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs4705342 ژن  MIR143 درافراد مبتلا به دیابت تیپ 2 و افراد سالم

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs4705343 ژن  MIR143 درافراد مبتلا به دیابت تیپ 2 و افراد سالم

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

اسکیزوفرنی: یک اختلال روانی شایع است که از ویژگی‌های بارز آن فقدان توانایی در اندیشیدن، عاطفه ضعیف، انجام رفتارهای نامعقول و ناتوانی در درک واقعیت است.

دیابت: یک اختلال سوخت و سازی (متابولیک) در بدن است. در این بیماری توانایی تولید هورمون انسولین در بدن از بین می‌رود یا بدن در برابر انسولین مقاوم شده و بنابراین انسولین تولیدی نمی‌تواند عملکرد طبیعی خود را انجام دهد.

پلی‌مورفیسم: اختلاف توالی بازهای DNA در افراد یا گروه­های مختلف

پلی‌مورفیسم تک نوکلئوتیدی (single nucleotide polymorphism: SNP): اختلاف فقط یک باز در DNA. ساده­ترین و شایع­ترین نوع پلی‌مورفیسم می­باشد.

موردی – شاهدی

گروه مورد: افراد بیمار اسکیزوفرنی که به تشخیص پزشک متخصص اعصاب و روان بر پایه معیار های تشخیصی DSM-IV-TR (انجمن روانپزشکی آمریکا،2004) به اسکیزوفرنی مبتلا و در بخش اعصاب و روان بیمارستان روانپزشکی بهاران و مرکز درمان و توانبخشی بیماران روانی مزمن، گلبرگ و یاس شهرزاهدان بستری شده اند. همچنین کلیه بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که هم اکنون تحت درمان بوده و موارد جدیدی که تشخیص داده شده و مراجعه می کنند براساس معیار های  ADA  و فاقد بیماری های سیستماتیک شناخته شده ای باشند و به کلنیک دیابت بیمارستان علی اصغر (ع) مراجعه می کنند.

گروه شاهد: افراد سالم که برای انجام آزمایشات پیش از ازدواج به آزمایشگاه کلینیک رزمجو مقدم زاهدان مراجعه می کنند.

معیار های ورود به مطالعه افراد دیابتی: تآیید تشخیص دیابت توسط اندوکرینولوژیست به واسطه ی بروز تظاهرات بالینی (پلی اوری، پلی دیپسی) و مشاهدات آزمایشگاهی ( اندازه گیری FBS, HbA1C, TG, Chol)

معیار های خروج از مطالعه افراد دیابتی: افراد دارای سابقه ی هر گونه اختلال سیستمیک یا اتوایمیون.

معیار های ورود به مطالعه بیماران سیکیزوفرنیک: تأیید تشخیص اسکیزوفرنی حداقل توسط دو روانپزشک بر اساس معیار های تشخیصی DSM-IV-TR و ADA(انجمن دیابت آمریکا). همچنین این افراد می­باسیتی سابقه ی انواع دیگری از اختلالات از جمله هذیان گویی، توهم، مشکلات رفتاری و ... داشته باشند.

معیار های خروج از مطالعه بیماران سیکیزوفرنیک: در صورت داشتن سابقه ی بیماریهای ژنتیکی یا سابقه ی بیماری های روانی و یا هر بیماری مرتبط با سیستم اعصاب مرکزی در افراد کنترل. همچنین اگر افراد هر دو گروه کیس و کنترل مورد مطالعه دارای سابقه ی بیماری های التهابی یا سرطان باشند، از مطالعه حذف خواهند شد.

برای بررسی پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی از افراد مبتلا به اسکیزوفرنی در زاهدان که هم اکنون تحت درمان می باشند به تعداد ۱۰۰ نفر با توجه به هزینه طرح خون گرفته می شود. نمونه گروه شاهد این پژوهش شامل افراد سالم که برای انجام آزمایشات پیش از ازدواج به آزمایشگاه کلینیک رزمجو مقدم زاهدان مراجعه می کنند که پس از  همسان سازی ۱۰۰ نفر را به روش نمونه گیری در دسترس انتخاب می کنیم. برای بررسی پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی از افراد مبتلا به دیابت نوع 2 در زاهدان که هم اکنون تحت درمان می باشند به تعداد 250 نفر خون گرفته می شود. گروه شاهد از نمونه های خون افراد سالم که مبتلا به بیماری دیابت  نبوده دارای قند خون نرمال می باشند و بیماری سیستمیک شناخته شده ای ندار ند (حداقل 250نفر) انتخاب می شوند.

به صورت سر شماری و آسان در دسترس

مشاهده و بررسی های آزمایشگاهی

بعد از کسب رضایت از بیماران و گروه کنترل برای بررسی  پلی مورفیسم  نمونه خون تام تحت شرایط استریل به مقدار 2 سی سی گرفته و در لوله حاوی ماده ضد انعقاد EDTA ریخته و در 20- درجه سانتیگراد نگهداری می‌شود. DNA نمونه خون افراد گروه شاهد و مورد به روش salting out تخلیص می‌شود. پرایمرهای اختصاصی جهت تعیین پلی مورفیسم ژنی به روش Tetra-ARMS-PCR و همینطور ARMS-PCR طراحی می شود. DNA استخراج شده در حضور پرایمر­های اختصاصی تکثیر دهنده­ی توالی مورد نظر PCR شده و قطعه­ای با طول اختصاصی ایجاد می شود. در مرحله بعد محصول PCR ها در ژل اگارز 2 درصد بررسی می شوند و فراوانی ژنوتیپ های مختلف برای هر 10 جایگاه  ژنی بدین طریق مورد ارزیابی قرار می‌گیرد.

پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته­ها در نرم افزار آماری SPSS 16 وارد شده و داده ها با استفاده از آزمون آماری Chi square ، independent sample T test داده‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت

کد­های اخلاقی شماره ­ی 1، 2، 4، 7، 10، 11، 12، 13، 14، 15، 17، 19، 21، 22، 25، 28 و 31 از دفترچه­ ی ' راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران' در پژوهش فعلی رعایت خواهند شد. همچنین کدهای شماره ­ی 1، 3، 4، 6، 7، 8، 9 از راهنمای عمومی دفترچه­ ی ' ﻋﻀﻮ و ﺑﺎﻓﺖ و ژن ' و کد­های 2 و 3 از فصل چهارم این دفترچه در این مطالعه لحاظ خواهند شد.

- عدم همکاری بیمار

- مشکل تهیه مواد و امکان طولانی شدن زمان دریافت آنها

اسکیزوفرنی، دیابت تیپ 2،IGF2BP2, PPARγ ,GRHL3, KCNJ11

Schizophrenia, Type 2 diabetes, KCNJ11, GRHL3, PPARγ , IGF2BP2

1.       کوروش س, مریم ب. بررسی عوامل موثر در بروز اسکیزوفرنی در بیماران اسکیزوفرن شهرستان ایلام سال 81.

2.       Kaplan HI, Sadock BJ. Synopsis of psychiatry: Behavioral sciences clinical psychiatry: Williams & Wilkins Co; 1988.

3.       Kapelski P, Skibinska M, Maciukiewicz M, Wilkosc M, Frydecka D, Groszewska A, et al. Association study of functional polymorphisms in interleukins and interleukin receptors genes: IL1A, IL1B, IL1RN, IL6, IL6R, IL10, IL10RA and TGFB1 in schizophrenia in Polish population. Schizophrenia research. 2015;169(1-3):1-9.

4.       Saravani R, Irani Z, Galavi HR. Evaluation of transcription factor 7 like 2 polymorphisms and haplotypes in risk of type 2 diabetes. Revista Romana de Medicina de Laborator. 2016;24(4):423-30.

5.       Fan M, Li W, Wang L, Gu S, Dong S, Chen M, et al. Association of SLC30A8 gene polymorphism with type 2 diabetes, evidence from 46 studies: a meta-analysis. Endocrine. 2016;53(2):381-94.

6.       Chimienti F, Devergnas S, Pattou F, Schuit F, Garcia-Cuenca R, Vandewalle B, et al. In vivo expression and functional characterization of the zinc transporter ZnT8 in glucose-induced insulin secretion. Journal of cell science. 2006;119(20):4199-206.

7.       Mtiraoui N, Turki A, Nemr R, Echtay A, Izzidi I, Al-Zaben G, et al. Contribution of common variants of ENPP1, IGF2BP2, KCNJ11, MLXIPL, PPARγ, SLC30A8 and TCF7L2 to the risk of type 2 diabetes in Lebanese and Tunisian Arabs. Diabetes & metabolism. 2012;38(5):444-9.

8.       Bazzi M, Nasr F, Alanazi M, Alamri A, Turjoman A, Moustafa A, et al. Association between FTO, MC4R, SLC30A8, and KCNQ1 gene variants and type 2 diabetes in Saudi population. Genet Mol Res. 2014;13(4):10194-203.

9.       Zhang L-F, Pei Q, Yang G-P, Zhao Y-C, Mu Y-F, Huang Q, et al. The effect of IGF2BP2 gene polymorphisms on pioglitazone response in Chinese type 2 diabetes patients. Pharmacology. 2014;94(3-4):115-22.

10.     Votsi C, Toufexis C, Michailidou K, Antoniades A, Skordis N, Karaolis M, et al. Type 2 Diabetes Susceptibility in the Greek-Cypriot Population: Replication of Associations with TCF7L2, FTO, HHEX, SLC30A8 and IGF2BP2 Polymorphisms. Genes. 2017;8(1):16.

11.     Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and molecular immunology: Elsevier Health Sciences; 2014.

12.     Rao P, Wang H, Fang H, Gao Q, Zhang J, Song M, et al. Association between IGF2BP2 Polymorphisms and Type 2 Diabetes Mellitus: A Case–Control Study and Meta-Analysis. International journal of environmental research and public health. 2016;13(6):574.

13.     El Sayed ET, Abdalla Ali A. Association of the type 2 diabetes mellitus susceptibility gene (IGF2BP2) with schizophrenia in an Egyptian sample. Middle East Current Psychiatry. 2017;24(2):55-62.

14.     Boglev Y, Wilanowski T, Caddy J, Parekh V, Auden A, Darido C, et al. The unique and cooperative roles of the Grainy head-like transcription factors in epidermal development reflect unexpected target gene specificity. Developmental biology. 2011;349(2):512-22.

15.     Leslie EJ, Liu H, Carlson JC, Shaffer JR, Feingold E, Wehby G, et al. A genome-wide association study of nonsyndromic cleft palate identifies an etiologic missense variant in GRHL3. The American Journal of Human Genetics. 2016;98(4):744-54.

16.     Wang Y, Sun Y, Huang Y, Pan Y, Jia Z, Ma L, et al. Association study between Van der Woude Syndrome causative gene GRHL3 and nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in a Chinese cohort. Gene. 2016;588(1):69-73.

17.     Jiang S, Venners SA, Hsu Y-H, Weinstock J, Wang B, Xing H, et al. Interactive Effect of the KCNJ11 Ile337Val Polymorphism and Cigarette Smoking on the Antihypertensive Response to Irbesartan in Chinese Hypertensive Patients. American journal of hypertension. 2016;29(5):553-9.

18.     Omori S, Tanaka Y, Takahashi A, Hirose H, Kashiwagi A, Kaku K, et al. Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. Diabetes. 2008;57(3):791-5.

19.     Lee YH, Kim J-H, Song GG. Pathway analysis of a genome-wide association study in schizophrenia. Gene. 2013;525(1):107-15.

20.     Hoffmann MM, März W, Genser B, Drechsler C, Wanner C. Lack of association between the Trp719Arg polymorphism in kinesin-like protein-6 and cardiovascular risk and efficacy of atorvastatin among subjects with diabetes on dialysis: The 4D study. Atherosclerosis. 2011;219(2):659-62.

21.     Chen X, Ba Y, Ma L, Cai X, Yin Y, Wang K, et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell research. 2008;18(10):997.

22.     Donadel G, Pastore D, Della-Morte D, Capuani B, Lombardo M, Pacifici F, et al. FGF-2b and h-PL transform duct and non-endocrine human pancreatic cells into endocrine insulin secreting cells by modulating differentiating genes. International journal of molecular sciences. 2017;18(11):2234.

23.     Zampetaki A, Kiechl S, Drozdov I, Willeit P, Mayr U, Prokopi M, et al. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes. Circulation research. 2010;107(6):810-7.

24.     Chakraborty C, Doss CGP, Bandyopadhyay S, Agoramoorthy G. Influence of miRNA in insulin signaling pathway and insulin resistance: micro‐molecules with a major role in type‐2 diabetes. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA. 2014;5(5):697-712.

25.     Jordan SD, Krüger M, Willmes DM, Redemann N, Wunderlich FT, Brönneke HS, et al. Obesity-induced overexpression of miRNA-143 inhibits insulin-stimulated AKT activation and impairs glucose metabolism. Nature cell biology. 2011;13(4):434.

26.     Lynn FC. Meta-regulation: microRNA regulation of glucose and lipid metabolism. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2009;20(9):452-9.

27.     Takanabe R, Ono K, Abe Y, Takaya T, Horie T, Wada H, et al. Up-regulated expression of microRNA-143 in association with obesity in adipose tissue of mice fed high-fat diet. Biochemical and biophysical research communications. 2008;376(4):728-32.

28.     Muralimanoharan S, Maloyan A, Myatt L. Mitochondrial function and glucose metabolism in the placenta with gestational diabetes mellitus: role of miR-143. Clinical science. 2016;130(11):931-41.

29.     Zhu L, Shi C, Ji C, Xu G, Chen L, Yang L, et al. FFAs and adipokine-mediated regulation of hsa-miR-143 expression in human adipocytes. Molecular biology reports. 2013;40(10):5669-75.

30.     Chu H, Zhong D, Tang J, Li J, Xue Y, Tong N, et al. A functional variant in miR-143 promoter contributes to prostate cancer risk. Archives of toxicology. 2016;90(2):403-14.

31.     Liang Y, Sun R, Li L, Yuan F, Liang W, Wang L, et al. A Functional Polymorphism in the Promoter of MiR-143/145 Is Associated With the Risk of Cervical Squamous Cell Carcinoma in Chinese Women: A Case–Control Study. Medicine. 2015;94(31).

32.     Li L, Pan X, Li Z, Bai P, Jin H, Wang T, et al. Association between polymorphisms in the promoter region of miR-143/145 and risk of colorectal cancer. Human immunology. 2013;74(8):993-7.

33.     Fu X, Guo L, Jiang Z-M, Zhao L-S, Xu A-G. An miR-143 promoter variant associated with essential hypertension. International journal of clinical and experimental medicine. 2014;7(7):1813.

34.     Iorio MV, Ferracin M, Liu C-G, Veronese A, Spizzo R, Sabbioni S, et al. MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer. Cancer research. 2005;65(16):7065-70.

35.     Lin P, Shuldiner A. Rethinking the genetic basis for comorbidity of schizophrenia and type 2 diabetes. Schizophrenia research. 2010;123(2-3):234-43.

شناخت جهش های ژنتیکی دخیل در بروز بیماری حاضر می تواند به پیش بینی مکانیسم مولکولی بروز این اختلال و انتخاب درمان مناسب کمک کند.

ندارد

ندارد

تمامی هزینه های طرح حاضر توسط مجری طرح پرداخت شده و در هیچ مرحله ای از پژوهش از بیمار هزینه ای اخذ نمیگردد.

ندارد

اطلاعات بیماران به صورت کاملاً محرمانه حفظ شده و در اختیار هیچ شخص ثالثی قرار نخواهد گرفت.

در صورت هر گونه سوال در مورد روند انجام پژوهش با شماره ی زیر تماس حاصل شود:

دکتر رامین سراوانی (مجری طرح): 09155432609

بیمار حق دارد در هر مرحله از خون دادن امتناع کرده و از مطالعه خارج شود.

ندارد