-  مقدمه و بیان مسئله تحقیق (مشتمل بر مرور تحقیقات گذشته داخلی و خارجی مرتبط با موضوع با ذکر منابع و توجیه ضرورت انجام طرح) :

سنگ های ادراری سومین بیماری شایع دستگاه ادراری است و شواهد نشان می دهد که میزان بروز این بیماری در چند دهه گذشته به طور مستمر افزایش یافته است(1). میزان بروز سالانه تشکیل سنگ در کشورهای صنعتی 1500تا 2000 مورد در هر میلیون نفر گزارش شده است که در 25% از مبتلایان سنگ ها باید به طور فعال خارج شوند(2).

میزان مبتلایان سنگ در نقاط مختلف جهان متفاوت گزارش شده است. این میزان در آسیا 5-1%، در اروپا 9-5%، در آمریکای شمالی 3% و در عربستان 20% گزارش شده است(3).

در تحقیقی که در سال 2005 در ایران انجام گرفت میزان شیوع این بیماری 7/5% گزارش شده است(4). علاوه بر میزان بالای تشکیل سنگ های ادراری میزان عود مجدد انها نیز بالاست. میزان متوسط سنگ جدید در بیمارانی که قبلا سنگ داشته اند حدود یک سنگ در هر 2 یا 3 سال است(5).

شکل فعال ویتامین D، 1-25 هیدروکسی ویتامین D است که نقش اساسی در جذب کلسیم از روده دارد(6).

ویتامین D نقش اساسی در رشد عضلات و انقباض عضلات دارد و از طریق انتقال کلسیم و فسفر انقباض عضلات را تنظیم میکند.

مطالعات متعددی در حیوانات و انسان نقش کمبود ویتامین D را بر جنبه های مختلف عملکرد سلول عضلانی نشان داده اند(7، 8).

شواهدی وجود دارد که این اختلالات می تواند با تجویز مکمل ویتامین D بهتر شود(9) .علاوه بر کاهش ویتامین 25(OH)2D و 1، بیماران اورمیک ممکن است کمبود 25 هیدروکسی ویتامین D هم داشته باشند(10). ویتامین D علاوه بر نقشی که در متابولیسم استخوان و مواد معدنی دارد در فیزیولوژی سایر ارگانها نظیر اندوکرین و کاردیووسکولر و سیستم ایمنی نیز تاثیر دارد(11). . گزارش شده که دریافت زیاد ویتامین D از طریق افزایش جذب کلسیم باعث افزایش احتمال تشکیل سنگ می شود(12).

ویتامین D در طول دهه های گذشته به جایگاه مهم و برجسته ای در تحقیقات پزشکی رسیده است. هایپر ویتامینوز D می تواند زمانی رخ دهد که ویتامین D به مقدار زیادی مصرف می شود. تظاهرات بیماری می تواند وابسته به هایپر کلسمی و یا آسیب حاد کلیه باشد(13)

تظاهرات بالینی مسمومیت با ویتامین D شامل: هایپرکلسمی، هایپرکلسیوری، سنگ های کلیوی، هایپرفسفاتمی، پلی دیپسی، کلسیفیکاسیون بافت نرم(مانند کلیه و ریه)، تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، یبوست، سردرد و هایپرتنشن می باشد(14-15).

با وجود آن که ویتامین دی نقش مهمی در حفظ سلامت استخوان و نیز انواع دیگر عملکردهای فیزیولوژیک بدن دارد، بسیاری از پزشکان از درمان کمبود ویتامین دی در افراد مبتلا به سنگ کلیه به علت خطر احتمالی افزایش دفع کلسیم در ادرار این بیماران خودداری می کنند. این رویکرد شاید ناشی از آن است که ویتامین دی اغلب یکی از عوامل ایجاد سنگ کلیه تلقی می شود.  شماری از مطالعات اپیدمیولوژیک که تا کنون انجام شده نشان دهنده رابطه بین سطح سرمی ویتامین D و خطر بروز سنگ کلیه است(11)

 در یک متاآنالیز که در سال 2016 انجام شد ،نتایج   نشان داد که ویتامینD  سرم در بیماران سنگ کلیه نسبت به گروه کنترل بالاتر بود. (16).

متا آنالیزهای اخیر نشان داد که سطح سرمی ویتامین D (25 OH) در بیماران مبتلا به سنگ کلیه بیشتر بوده است(17).

در مطالعه ای که توسط Ferraro و همکاران در سال 2017 بر روی کارکنان بیمارستان و دو گروه پرستار انجام شد ارتباط معناداری بین مصرف ویتامین D و خطر ابتلا به سنگ کلیه در کارکنان بیمارستان و پرستاران گروه یک که شامل جنس مرد بودند، مشاهده نشد در حالی که گروه دوم پرستاران زنان بوده اند که میزان مصرف ویتامین D بیشتر بوده  که باعث افزایش ابتلا به سنگ کلیه در آن ها شده است(18).

مطالعات مختلف نشان دادند که افزایش سطح سرمی  ویتامین D (2 OH D) باعث افزایش دفع کلسیم ادرار و تشکیل سنگ کلیه در افراد مستعد یا گروه خاص میشود(19-20-21-22)

در مطالعه Letavernier در سال 2018 که ارتباط بین ویتامین D و هایپر کلسیوری در بیماران مبتلا به سنگ کلیه را بررسی کردند نتایج نشان داد که ارتباط معناداری بین افزایش سطح سرمی ویتامین D و تشکیل سنگ کلیه وجود دارد(23).

میزان دفع کلسیم در ادرار قبل و بعد از دریافت ویتامین D متفاوت است

میزان دفع کلسیم در ادرار قبل و بعد از مداخله در گروه کنترل متفاوت است

میزان تغییرات دفع کلسیم در دو گروه مورد مطالعه پس از انجام مداخله متفاوت است

 بررسی ارتباط درمان با مکمل ویتامین D بر هایپر کلسیوری در بیماران مبتلا به سنگ کلیه مراجعه کننده به کلینیک نفرولوژی زاهدان 

تعیین و مقایسه میزان دفع کلسیم ادرار در گروه دریافت کننده ویتامین D قبل و بعد از مداخله

تعیین و مقایسه میزان دفغ کلسیم ادرار در گروه کنترل قبل و بعد از مداخله

تعیین و مقایسه تغییرات دفع کلسیم ادرار در دو گروه مورد مطالعه پس از مداخله

ندارد

هایپرکلسیوری: افزایش دفع کلسیم در ادرار

هایپرکلسمی: افزایش کلسیم خون

PTH:هورمون پاراتیروئید

25(OH)vitD:فرم فعال ویتامین D

کاردیووسکولر:سیستم قلبی عروقی

کارازمایی بالینی تصادفی شده دوسوکور

گروه مداخله و گروه کنترل

معیارهای ورود به مطالعه:

- بیماران مبتلا به سنگ کلیه و کمبود ویتامین D

- افراد در محدوده سنی 65-18 سال

- عدم وجود بیماری خاص مثل نارسایی قلب، بیماری نارسایی کلیوی یا کبدی

- پذیرش برای شرکت در طرح

-امضای رضایت نامه کتبی

-عدم وجود بیماریهای التهابی یا عفونی

-عدم مصرف داروهایی مثل دیورتیک ها

-عدم مصرف کورتیکواستروییدها

-عدم مصرف داروهای ایمونوساپرسیو

-عدم مصرف مکمل ویتامین D پیش از مطالعه

-عدم سرطان

-امید به زندگی بیشتر از سه ماه

-عدم مصرف وارفارین و یا سایر داروهای ضد انعقاد

-عدم مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی

-عدم انفارکتوس میوکارد طی سه ماه اخیر

-عدم ابتلا به سندروم های سوءجذب

-عدم جراحی اخیر

-عدم ابتلا به عفونت ادراری طی دو هفته اخیر

-عدم ابتلا به عفونت سیستمیک طی دو هفته اخیر

معیارهای خروج از مطالعه :

- مصرف دارو از جمله داروهایی مثل دیورتیک ها، سیترات پتاسیم

- خانم های حامله

- دفع اخیر سنگ

-سنگ حالب منجر به انسداد

-عفونت ادراری طی دو هفته اخیر

-عفونت سیستمیک طی دو هفته اخیر

-عدم رعایت انجام مداخله

-عدم رضایت به ادامه مطالعه

حجم نمونه با استفاده از فرمول مقایسه میانگین ها و در نظر گرفتن  α : 0.05  و  β : 0.2   و اطلاعات بدست آمده از مطالعه قبلی (24) حجم نمونه در هر گروه 44 نفر بدست آمد که ما در این مطالغه در هر گروه 45 نفر را مورد بررسی قرار خواهیم داد.

n = (Z_α/2+Z_β)² *2*σ² / d²

تمامی بیماران 18-65 سال که به کلینیک نفرولوژی شهر زاهدان مراجعه می نمایند پس از بررسی معیارهای ورود و خروج وارد مطالعه  می گردندو پس از امضای فرم رضایت نامه و گرفتن شرح حال کامل و ثبت اطلاعات در فرم های مربوطه بصورت blocked randomization ثبت می گردد.

شرح حال کامل بیمار  و یافته های آزمایشگاهی در فرم اطلاعاتی ثبت خواهد شد.

فرم جمع آوری اطلاعات ضمیمه می باشد

در این مطالعه تعداد 90 نفر از بیماران(مرد- زن) مبتلا به سنگ ادراری در محدوده سنی 65-18 سال  مراجعه کننده به کلینیک نفرولوژی زاهدان که تشخیص قطعی سنگ برای آن ها داده شده و سطح سرمی ویتامین D کمتر از ng/ml 30 دارند به عنوان گروه مورد مطالعه انتخاب می شوند.

نمونه گیری از خون انجام میشود و از لحاظ سطح سرمی کلسیم، فسفر، قند، لیپید و PTH، اسید اوریک، کراتینین، سدیم، پتاسیم و ویتامین D (25(OH) VitD) بررسی می شود، همچنین در نمونه آزمایش 24 ساعته ادرار میزان حجم،کراتینین،سدیم، پتاسیم، کلسیم، فسفات، اورات، اگزالات و سیترات بررسی میشود.

بیماران به صورت تصادفی به دو گروه 45 نفره تقسیم میشوند.تقسیم بندی دو گروه  به روش بلوک های تصادفی انجام خواهد شد . کورسازی Blinding به روش دوسوکور انجام می شود. آزمایش کننده و پزشک از آزمایشات بیمار اطلاعی ندارند .

برای 45 نفر از بیماران با سطح ویتامین D  کمتر از 30 ( ng/ml) تجویز ویتامین D خوراکی 50000 واحد به صورت هفتگی تا 8 هفته صورت می گیرد.

برای 45 نفر دیگر از بیماران با سطح ویتامین D کمتر از 30 (ng/ml) تجویز پلاسبو خوراکی به صورت هفتگی تا 8 هفته صورت میگیرد.

1 ماه بعد ازپایان  تجویز ویتامین D  و پلاسبو نمونه گیری دوباره از هر دو گروه مورد مطالعه انجام میشود و نمونه خون  از لحاظ سطح سرمی کلسیم، فسفر، قند، لیپید و PTH، اسید اوریک، کراتینین، سدیم، پتاسیم و ویتامین D (25(OH) VitD) بررسی می شود همچنین در  نمونه آزمایش 24 ساعته ادرار میزان سدیم، پتاسیم، کلسیم، فسفات، اورات، اگزالات و سیترات بررسی میشود.

داده‌ها به کمک نرم‌افزار SPSS مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت. از شاخص‌‌های مرکزی(شامل میانگین و در صورت لزوم میانه و مد) و پراکندگی (شامل انحراف معیار و در صورت لزوم دامنه و ضریب تغییرات ) برای توصیف داده‌ها استفاده خواهدشد.از آزمون های آماری Paire_t test,T_test و در صورت نیاز از سایر آزمونهای آماری پارامتری یا ناپارامتری متناسب با ماهیت داده ها استفاده خواهد شد.

 کدهای مرتبط با دفترچه ی  راهنمای اخلاقی  کارآزمایی های بالینی در جمهوری اسلامی ایران

فصل اول  ( ارزیابی سود و زیان)  : 1 -2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15

فصل دوم (رضایت آگاهانه ) : 1 -2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12

فصل چهارم (پرداخت غرامت ) : 1-2-3-4-5

کدهای مرتبط با دفترچه ی راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی  دارای آزمودنی انسانی  در جمهوری اسلامی ایران

کدهای 1 تا 20 و 22 و 24 تا 31

با توجه به اینکه پروژه کارآزمایی بالینی می باشد احتمال ریزش نمونه ها بدلیل انصراف از ادامه طرح، عدم تمایل به قرارگیری در طرح و یا مرگ بیماران وجود دارد که جهت رفع این مورد 20 درصد حجم نمونه محاسبه شده بصورت مازاد در نظر گرفته خواهد شد

-Renal stone- Vit D  -Hypercalciuria

1. Tanagho  EA,  McAninch  JW.  Smith’s  General  Urology.   5th ed. NewYork: McGraw-Hill; 2000.

 2. Tiselius HG. Epidemiology and medical management of

stone disease. BJU Int 2003,91:758-767

.3  Ramello  A,  Vitale  C,  Margella  M.  Epidemiology  of   nephrolithiasis. J Nephrol 2000; 13(3):65-70

.4 Safarinejad MR. Adult urolithiasis in a population-based

study in Iran: prevalence, incidence and associated risk  factors. Urol Res 2007, 35:73-82

. 5 Casper  D,  editor.  Harrison  text  book  of  kidney  and   urinary  diseases.  Translated  by  Arjmand  M.  Tehran:   Nasle Farda; 2005 [in Persian

6. Fleet J.C. The role of vitamin D in the endocrinology controlling calcium homeostasis. Mol. Cell. Endocrinol. 2017;453:36–45. doi: 10.1016/j.mce.2017.04.008.

7.Curry OB , JF B, Francis MJO, Smith R. calcium uptake by sarcoplasmic reticulum of muscle from vitamin D deficient rabbits. S Nature 1974; 249:83

84[ pubmed : 483323

8. Mokkerjee A, Zerwekk JE, Nicor MJ, Mac Coyk, Buja LM. Effect of chronic vitamin D deficiency on chick heat mitochondria J mol cell cardiol 1981; 13:171

183[ pubmed:6115063]

9. Glerup H, Mikkelson K,pulsenLcetal . Hypoui Taminosis D myopathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcify Tissue Int 2000 ; 66:419 424.[pubmed :1082

10. Bunout D, Barrea G, Levival, Gattes V, de la Maza MP , Avendano M, Hirsch S: Effects of vitamin D supplementation and exercise training on physical performance in Chilean vitamin D deficient elderly subjects. Exp Gerontol 2006

; 41:746-752

11. Holick MF vitamin D deficenry, N Engl J med 2007; 357(3) : 2662

81. Doi:10

12. Anderson RA. A complementary approach to  urolithiasis prevention. World J urol 2002; 20:294-301

13. Pandita KK, Razdan S, Kudyar RP, Beigh A, Kuchay S, Banday T. “Excess gooD can be Dangerous”. A case series  of iatrogenic symptomatic hypercalcemia due to hypervitaminosis D. Clin Cases Mineral Bone Metab 2012; 9 :118-120.

14.Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J. Harrison’s principles of internal medicine. 18 ed.  John TP J, Harald J. editor. New York: Mc Graw Hill; 2012

15. Maji D. Vitamin D toxicity. Indian J Endocrinol Metab 2012; 16:295-296

16. Wang H,   Man L,  Li G,  Huang G, and  Liu N. Association between serum vitamin D levels and the risk of kidney stone: evidence from a meta-analysis . Nutr J. 2016; 15: 32.

17. Hu H., Zhang J., Lu Y., Zhang Z., Qin B., Gao H., Wang Y., Zhu J., Wang Q., Zhu Y., et al. Association between Circulating Vitamin D Level and Urolithiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2017;9:301. doi: 10.3390/nu9030301

18. Ferraro P.M., Taylor E.N., Gambaro G., Curhan G.C. Vitamin D Intake and the Risk of Incident Kidney Stones. J. Urol. 2017;197:405–410. doi: 10.1016/j.juro.2016.08.084.

19. Daudon M., Bazin D., Letavernier E. Randall’s plaque as the origin of calcium oxalate kidney stones. Urolithiasis. 2015;43(Suppl. 1):5–11. doi: 10.1007/s00240-014-0703-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Bolland M.J., Grey A., Gamble G.D., Reid I.R. The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: A trial sequential meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:307–320. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70212-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21.Reid I.R., Bolland M.J., Grey A. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: A systematic review and meta-analysis. Lancet Lond. Engl. 2014;383:146–155. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61647-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22-Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Vitamin D status and ill health: A systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:76–89. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Letavernier E and  Daudon M.Vitamin D, Hypercalciuria and Kidney Stones

Nutrients. 2018; 10(3): 366

24.Johri N.,Jaeger PH.,Ferraro  P. Vitamin D  deficiency is prevalent among idiopathic stone formers , but dose correction pose any risk? : clinical trial .cross mark .2017;45:535-543.doi:10.1007/s00240-016-0954-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar

بررسی ارتباط درمان با مکمل ویتامین D بر میزان هایپر کلسیوری در بیماران مبتلا به سنگ کلیه مراجعه کننده به کلینیک نفرولوژی زاهدان در سال 99-98

نمونه گیری از خون انجام میشود و از لحاظ سطح سرمی کلسیم، فسفر، قند، لیپید و PTH، اسید اوریک، کراتینین، سدیم، پتاسیم و ویتامین D (25(OH) VitD) بررسی می شود، همچنین در نمونه آزمایش 24 ساعته ادرار میزان حجم،کراتینین،سدیم، پتاسیم، کلسیم، فسفات، اورات، اگزالات و سیترات بررسی میشود.

 بررسی ارتباط درمان با مکمل ویتامین D بر هایپر کلسیوری در بیماران مبتلا به سنگ کلیه 

ندارد

45000000 ریال

ندارد.

پزشک و پرسنل آزمایشگاه به اطلاعات بیمار دسترسی نخواهند داشت .

به سوالات بیمار در طول انجام طرح پاسخ داده خواهد شد . 

بیماران در هر زمانی از طرح حق انصراف از ادامه همکاری را خواهند داشت.

 کلیه بیماران قبل ورود به مطالعه فرم رضایت نامه  آگاهانه را تکمیل می کنند. 

ضمیمه می باشد .