بررسی فراوانی تغییرات فکی در بیماران دیابتی و غیردیابتی مصرف کننده بیس فسفونات

بیس ­فسفونات ­ها (Bisphosphonates) داروهایی هستند که چرخه استخوانی (Bone turn over) را از طریق مهار فرآیند جذب استخوانی (Bone resorption) وابسته به استئوکلاست­ ها کاهش می ­دهند و در درمان استئوپروز، بیماری پاژت (Paget disease)، درد ناشی از متاستاز استخوانی و هایپرکلسمی مرتبط با بدخیمی به کار می ­روند(1). با وجود مزایای درمانی اخیرا استئونکروز فکین به عنوان یک عارضه جدی در بیماران مصرف­ کننده بیس ­فسفونات مطرح گردیده ­است. استئونکروز استخوان فک ثانویه به مصرف بیس­ فسفونات­ ها (Bisphosphonates related osteonecrosis of the jaws) اولین بار در سال 2003 توسط Marx مطرح گردید(2).

وقوع BRONJ به روش مصرف، مدت درمان و نوع بیس­ فسفونات مورد استفاده بستگی دارد. گزارش شده است که مصرف داخل وریدی بیس ­فسفونات ها ریسک مشکلات را افزایش می ­دهد در حالی که این ریسک در مصرف دهانی نادر است(3).

تشخیص BRONJ بر پایه تاریخچه مصرف بیس­ فسفونات ­ها به همراه بروز علایمی از قبیل استخوان نکروز اکسپوز در دهان به مدت 8 هفته می ­باشد. علایم دیگری که به همراه BRONJ می­ توانند بروز کنند شامل تورم نسج نرم، ترشح چرک، ایجاد سینوس یا فیستول و بروز آبسه و شکستگی ­های پاتولوژیک می­ باشد. البته بیمار نباید تاریخچه رادیوتراپی یا متاستاز ناحیه را داشته ­باشد(2) .تشخیص استئونکروز ناشی از بیس فسفونات به صورت کلینیکی انجاممی ­شود چرا که ترجیح داده­ می­ شود از انجام بیوپسی اجتناب شود. بنابراین رادیولوژی دارای یک نقش در حال افزایش در تایید تشخیص می­ باشد(1).

در سال 2017 مطالعه ای توسط Koth و همکاران درباره ارتباط بین ویژگی های کلینیکی، رادیوگرافیک وهماتولوژیک در بیماران تحت درمان با بیس­فسفونات انجام شد. بر اساس نتایج این مطالعه BRONJ  با مصرف سیگار، کشیدن دندان، آنمی و لکوسیتوز در ارتباط بود. از منظر رادیوگرافیک نیز  باقی ماندن ساکت آلوئولار، تحلیل استخوان، اسکلروز استخوان و باریک شدن کانال مندیبولار به طور معناداری در BRONJ شایع­تر بود(4).

مطالعه­ای در سال 2009 توسط Lazarovici و همکاران روی 101 بیمار با تشخیص BRONJ (85 بیمار با مصرف بیس فسفونات داخل وریدی و 16 بیمار با مصرف بیس فسفونات وریدی) انجام شد. در این مطالعه هیچارتباط معنی داری بین BRONJ و دیابت مشاهده نشد(5).

مطالعه ­ای در سال 2007 توسط Phal و همکاران روی 15 بیمار که تشخیص BRONJ در آن­ها به صورت کلینیکی انجام شده ­بود صورت گرفت. در این مطالعه همه بیماران درجه­ ای از اسکلروز استخوانی (Osseous sclerosis) را نشان دادند که بیشتر مارژین آلوئولار را درگیر می­ کرد اما ضخیم شدن لامینادورا و اسکلروز تمام ضخامت (Full-thickness sclerosis) نیز مشاهده شد. یافته ­های با شیوع کمتر شامل ساکت مربوط به کشیدن دندان با فرآیند بهبود ضعیف یا عدم بهبود، لوسنسی پری اپیکال، گشادشدگی فضای لیگامان پریودنتال، تحلیل استخوان (Osteolysis)، سکستر، فیستول مابین حفره دهان و سینوس ماگزیلاری (Oroantral fistula)، ضخیم شدگی بافت نرم و تشکیل استخوان پریوستئال جدید بودند(1).

مطالعه دیگری که در سال 2007 توسط Khamaisi و همکاران انجام شد نشان داد که دیابت میلیتوس می ­تواند به عنوان یک ریسک فاکتور در ایجاد BRONJ عمل کند و لذا بیماران دارای دیابت میلیتوس که تحت درمان بیس ­فسفونات هستند باید به دقت تحت ارزیابی قرار گیرند. شیوع بالای BRONJ در بیماران دیابتی که در این مطالعه مشاهده شد می ­تواند علل متعددی  از جمله ایسکمی عروق کوچک استخوانی، عملکرد غیرطبیعی سلول­های اندوتلیال، کاهش چرخه استخوانی، القای آپوپتوز در استئوبلاست­ ها و استئوسیت ­ها و تاخیر در بهبود زخم داشته باشد(6).

کنترل ضعیف قند خون به صورت پایدار با وقوع و پیشرفت مشکلات مرتبط با دیابت از جمله ژنژیویت، پریودنتیت و از دست رفتن استخوان آلوئول در ارتباط است. بیماران دارای دیابت از خشکی دهان (Xerostomia) و اختلال در عملکرد غدد بزاقی نیز شکایت دارند. ارتباط بین دیابت و پوسیدگی­ های دندانی مورد بررسی قرار گرفته ­است اما ارتباط واضحی مشاهده نشده است. دیابت با اختلالات مخاطی متعددی نیز در ارتباط می ­باشد. شیوع بالای لیکن ­پلان، آفت و عفونت­های قارچی در این ارتباط گزارش شده ­است. حس چشایی نیز یکی از جنبه­ های مهم سلامت دهانی می­ باشد که به صورت یک عارضه جانبی در بیماران دیابتی تحت تاثیر قرار می­گیرد(7).

BRONJ کیفیت زندگی بیمار را تحت تاثیر قرار می ­دهد و موجب درد، تورم، ترشح چرک، پاراستزی، سختی در بلع و دفورمیتی پس از اعمال جراحی یا شکستگی می ­شود(8). با توجه به افزایش مصرف بیس ­فسفونات­ ها و عوارض ناشی از آن ­ها و نیز نقش احتمالی دیابت میلیتوس به عنوان یک ریسک فاکتور و لذا نیاز به مطالعه در زمینه همراهی نشانه­های بالینی و رادیوگرافیک در بیماران با مصرف بیس ­فسفونات بر آن شدیم تا به بررسی علایم بالینی و رادیوگرافیک ناشی از مصرف بیس ­فسفونات در بیماران دیابتی و غیردیابتی و مقایسه تغییرات ایجاد شده ناشی از مصرف بیس­فسفونات در این دو گروه بپردازیم.

1. فراوانی علایم رادیوگرافیک (شامل تحلیل استخوانی، تغییرات اسکلروتیک، تغییرات غیرطبیعی کورتکس، وجود سکستر، شکستگی های پاتولوژیک، تغییرات PDL و درگیری کانال مندیبولار تحتانی) ناشی از مصرف داروهای بیس­ فسفونات در بیماران دیابتی چه میزان است؟
2. فراوانی علایم رادیوگرافیک (شامل تحلیل استخوانی، تغییرات اسکلروتیک، تغییرات غیرطبیعی کورتکس، وجود سکستر، شکستگی های پاتولوژیک، تغییرات PDL و درگیری کانال مندیبولار تحتانی) ناشی از مصرف داروهای بیس­ فسفونات در بیماران غیردیابتی چه میزان است؟
3. فراوانی علایم رادیوگرافیک (شامل تحلیل استخوانی، تغییرات اسکلروتیک، تغییرات غیرطبیعی کورتکس، وجود سکستر، شکستگی های پاتولوژیک، تغییرات PDL و درگیری کانال مندیبولار تحتانی) ناشی از مصرف داروهای بیس­ فسفونات در بیماران دیابتی و غیردیابتی متفاوت است.

تعیین فراوانی تغییرات فکی در بیماران دیابتی و غیردیابتی مصرف کننده بیس فسفونات.

1. تعیین فراوانی علایم رادیوگرافیک (شامل تحلیل استخوانی، تغییرات اسکلروتیک، تغییرات غیرطبیعی کورتکس، وجود سکستر، شکستگی های پاتولوژیک، تغییرات PDL و درگیری کانال مندیبولار تحتانی) ناشی از مصرف داروهای بیس­ فسفونات در بیماران دیابتی.
2. تعیین فراوانی علایم رادیوگرافیک (شامل تحلیل استخوانی، تغییرات اسکلروتیک، تغییرات غیرطبیعی کورتکس، وجود سکستر، شکستگی های پاتولوژیک، تغییرات PDL و درگیری کانال مندیبولار تحتانی) ناشی از مصرف داروهای بیس­ فسفونات در بیماران غیردیابتی.
3. مقایسه فراوانی علایم رادیوگرافیک (شامل تحلیل استخوانی، تغییرات اسکلروتیک، تغییرات غیرطبیعی کورتکس، وجود سکستر، شکستگی های پاتولوژیک، تغییرات PDL و درگیری کانال مندیبولار تحتانی) ناشی از مصرف داروهای بیس­ فسفونات در بیماران دیابتی و غیردیابتی.

دندان پزشکان – پزشکان – مراکز تحقیقاتی و درمانی دیابت

بیس­ فسفونات­ ها (Bisphosphonates) داروهایی هستند که چرخه استخوانی (Bone turn over) را از طریق مهار فرآیند جذب استخوانی (Bone resorption) وابسته به استئوکلاست­ ها کاهش می ­دهند و در درمان استئوپروز، بیماری پاژت (Paget disease)، درد ناشی از متاستاز استخوانی و هایپرکلسمی مرتبط با بدخیمی به کار می­ روند(1).

توصیفی-تحلیلی.

جامعه مورد مطالعه شامل 62 بیمار از مراجعه کنندگان به دانشکده دندان پزشکی زاهدان با سابقه حداقل یک سال مصرف بیس ­فسفونات در دو گروه دیابتی و غیردیابتی (هر گروه شامل 31 بیمار) می باشد.

الف)معیارهای ورود به مطالعه:

1- بیماران دیابتی و غیردیابتی با سابقه حداقل یک­سال مصرف بیس ­فسفونات.

2- تشخیص بیماران دیابتی از طریق تاریخچه پزشکی قبلی بیمار و یا انجام 2 آزمایش متوالی گلوکز خون ناشتا انجام خواهد شد و افرادی که مقادیر گلوکز خون بالاتر از 126mg/dl داشته باشند به عنوان افراد دیابتی در نظر گرفته خواهندشد.

3- عدم سابقه متاستاز به فکین، شکستگی در فکین و رادیوتراپی در ناحیه سر و گردن.

4- عدم سابقه ترک مصرف بیس ­فسفونات ­ها به مدت طولانی ­تر از 6 ماه(6).

ب) معیارهای خروج از مطالعه:

1- عدم تمایل بیماران به همکاری در مطالعه و تکمیل رضایت نامه آگاهانه (پیوست شماره دو)

با توجه به نتایج مطالعات قبلی (4،5) و با در نظر گرفتن بیشترین واریانس مربوط به شاخص ­های مورد بررسی  و با استفاده  از فرمول زیر، حداقل حجم نمونه 31 نمونه در هر گروه به دست می­ آید.

n==

α=0.05            β=0.2

بیماران از بین مراجعه­ کنندگان به دانشکده دندان پزشکی زاهدان که دارای شرایط ورود به مطالعه باشند به صورت آسان و در دسترس انتخاب خواهندشد.

پیوست شماره یک (فرم اطلاعاتی ثبت داده ها)

این مطالعه روی 62 بیمار دیابتی و غیردیابتی (هر گروه شامل 31 بیمار) با سابقه حداقل یک سال مصرف بیس ­فسفونات و پس از دریافت رضایت­ نامه آگاهانه (پیوست شماره دو) انجام خواهد­شد. این بیماران نباید دارای سابقه متاستاز به فکین، شکستگی در فکین، رادیوتراپی در ناحیه سر و گردن و مشکلات سیستمیک مانند آنمی، تالاسمی و... باشند. تشخیص دیابت نیز از طریق تاریخچه پزشکی قبلی بیمار و یا انجام 2 آزمایش متوالی گلوکز خون ناشتا انجام خواهد شد و افرادی که مقادیر گلوکز خون بالاتر از 126mg/dl داشته باشند به عنوان افراد دیابتی در نظر گرفته خواهندشد. سپس بیمارانی که حائز شرایط فوق باشند توسط دانشجوی آموزش دیده دندان پزشکی از جهت علایم رادیوگرافیک مورد ارزیابی قرار می­گیرند. در ارزیابی رادیوگرافیک ویژگی­ هایی از قبیل تغییرات تحلیل استخوانی، تغییرات اسکلروتیک استخوان، تغییرات غیرطبیعی کورتکس، وجود سکستر، شکستگی ­های پاتولوژیک، تغییرات فضای لیگامان پریودنتال، درگیری کانال مندیبولار تحتانی و ضایعات پری ­اپیکال مورد بررسی قرار می­ گیرند. اطلاعات مربوط به هر یک از بیماران شامل سن، جنس، بیماری زمینه ­ای، داروی مصرفی، روش مصرف، مراحل (Stage) و محل(Location) علایم مورد مشاهده توسط دانشجوی آموزش دیده دندان پزشکی  جمع ­آوری و در جدول اطلاعاتی داده ­ها (پیوست شماره دو) ثبت می ­شوند.

مراحل BRONJ به صورت  At risk(بدون علام - بدون استخوان اکسپوز - سابقه مصرف داخل وریدی یا دهانی بیس فسفونات)، Stage 0 (فاقد استخوان نکروتیک یا اکسپوز نمایان - کاهش حس یا بی حسی لب پایین-فیستول داخل دهانی- پاکت پریودنتال عمیق)،Stage 1  (دارای استخوان نکروتیک یا اکسپوز بدون علامت - بدون عفونت)،  Stage 2(دارای استخوان نکروتیک یا اکسپوز- عفونت دارای درد یا قرمزی - دارا یا فاقد ترشح چرکی) وStage 3 (علایم Stage 2- استخوان نکروتیک یا اکسپوز در حال گسترش- شکستگی پاتولوژیک - فیستول خارج دهانی- تحلیل استخوانی در حال گسترش) می باشد.

جهت تعیین موقعیت فضایی علایم، دهان به 6 سگمنت تقسیم می­ شود که شامل Segment #1 (ماگزیلا از Tuberous تا ناحیه Paramedian در سمت راست)­، Segment #2 (ناحیه قدامی ماگزیلا)، Segment #3 (ماگزیلا از Tuberous تا ناحیه Paramedian در سمت چپ)، Segment #4 (مندیبل از Angle تا ناحیه Paramedian در سمت چپ)، Segment #5 (ناحیه قدامی مندیبل) و Segment #6 (مندیبل از Angle تا ناحیه Paramedian در سمت راست) می­ باشند.

در  پایان علایم بالینی و رادیوگرافیک ثبت­ شده بیماران مورد تحلیل آماری قرار می­ گیرند و دو گروه با هم مقایسه می­ شوند.

برای توصیف  داده­ ها از آمار توصیفی شامل فراوانی ­ها، درصد­ها و جداول آماری استفاده خواهد­شد. جهت تحلیل داده ­ها از آزمون آماری دقیق فیشر یا آزمون مجذور کای با سطح معنی ­داری 0/05 استفاده خواهد­شد. داده ­ها در نرم­ افزار SPSS 019 تحلیل می­شوند.

بر اساس راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران در این مطالعه کدهای 1، 2، 3، 10، 11، 12، 13، 14، 15، 16، 17، 18، 20، 24، 25، .26، 27، 28، 29، 30و 31رعایت شده است.

یافتن بیمارانی که حائز معیارهای ورود به مطالعه باشند و معیارهای خروج از مطالعه را نیز نداشته باشند ممکن است زمان بر و چالش برانگیز باشد که جهت رفع این مشکل باید هماهنگی های لازم با مراکز درمانی انجام شود.

بیس­فسفونات - تغییرات فکی – دیابت

Bisphosphonates - Jaw changes - Diabetes 

1. Phal PM, Myall RW, Assael LA, Weissman JL. Imaging findings of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. AJNR. 2007;28(6):1139-45.

2. Sarkarat F, Mohaseni aghdam HR, Afsar N. Bisphosphonates related osteonecrosis of the jaws : a case report. J research dentistry scineces. 2013;10(2):144-9.

3. Demir A, Pekiner FN. Radiographic findings of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: Comparison with cone-beam computed tomography and panoramic radiography. Nigerian J clinical practice. 2017;20(3):346-54.

4. Koth VS, Figueiredo MA, Salum FG, Cherubini K. Interrelationship of clinical, radiographic and haematological features in patients under bisphosphonate therapy. Dentomaxillofacial Radiology. 2017; 44(4): 215-9.

5. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S,  Elad S , Hardan I, Yarom N. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws: A Single-Center Study of 101 Patients. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2009;  67(4): 850-5.

6. Khamaisi M, Regev E, Yarom N, Avni B, Leitersdorf E, Raz I, et al. Possible association between diabetes and bisphosphonate-related jaw osteonecrosis. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(3):1172–5

7. Ship JA. Diabetes and oral health; An overview. 2003;134(1); 4-10.

8. Obinata K, Shirai S, Ito H, Nakamura M, Carrozzo M, Macleod I, et al. Image findings of bisphosphonate related osteonecrosis of jaws comparing with osteoradionecrosis. Dento maxillo facial radiology. 2017;46(5):1-7.

مقایسه تاثیر مصرف داروهای بیس ­فسفونات بر تغییرات فکی در بیماران دیابتی و غیردیابتی

نمونه گیری عضو و بافت ندارد.

با شرکت در طرح علایم ناشی از مصرف داروهای بیس فسفونات در بیمار مورد شناسایی قرار خواهند گرفت.

عارضه جانبی خاصی تاکنون گزارش نشده است.

جبران عوارض احتمالی بر عهده دانشکده دندانپزشکی زاهدان می باشد.

هزینه های مربوط به انجام طرح تحقیقاتی بر عهده مرکز تحقیقات دانشکده دندانپزشکی وبیمار هزینه ای نخواهد داد.

در صورت عدم پذیرش بیمار برای شرکت در مطالعه، روند معمول درمان برای وی انجام خواهد پذیرفت.

نتایج آزمایش ها و روش­های به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج بصورت کاملا محرمانه و صرفا جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیمار در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند.

زاهدان - خیابان آزادگان - دانشکده دندانپزشکی - بخش رادیولوژی دهان، فک و صورت -  09196033690

شرکت در مطالعه کاملا اختیاری است و در انصراف از آن آزاد خواهید بود.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.

پیوست شماره یک (فرم اطلاعاتی ثبت داده ها)

عنوان مطالعه : مقایسه تاثیر مصرف داروهای بیس ­فسفونات بر تغییرات فکی در بیماران دیابتی و غیردیابتی.

کد بیمار: ......................

سن: ......................

جنس: ......................

بیماری زمینه ­ای: ......................

داروی مصرفی: ...................... 

روش مصرف :    خوراکی              تزریقی

دیابت:              دارد                   ندارد