بررسی پلی مورفیسم های ژنهای Caspase8، Caspase3، Caspase9، SENP1، SENP2 در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین در مقایسه با افراد سالم.

لنفوم گروهی از بدخیمی های مربوط به سیستم ایمنی بدن که درآن لنفوسیت ها به صورت غیر طبیعی رشد کرده و درسیستم لنفاوی قرار گرفته و قدرت دفاعی این لنفوسیت ها از بین رفته است .انواع مختلفی لنفوم وجود دارد که نحوه گسترش و ویژگی های مولکولی وژنتیکی و درمان انها متفاوت است. دونوع اصلی لنفوم عبارتند از لنفوم هوچکین(HL) و لنفوم غیرهوچکین(NHL) (1).لنفوم هوچکین یک بدخیمی مربوط به لنفوسیتB میباشد(2). سن افراد بیمار مشاهده شده بیشتر درجوان های بزرگسال بین 20-30 وافراد70-80 میباشد(3).تخمین زده شده است که  حدود10%از موارد تشخیص داده شده لنفوم درامریکا لنفوم هوچیکن ومابقی لنفوم غیرهوچکین هستند.از21.210نفرمرگ سالیانه لنفوم حدود 5% لنفوم هوچکین هستند.حدود0.5%ازکل سرطان ها را درامریکا شامل میشودوحدود2%ازکل مرگ های ناشی از سرطان ها را شامل میشود(4).

لنفوم غیرهوچکین حدود 90%لنفوم را درمی گیرد که بدخیمی مربوط به سلول B ،سلولTوNK-Cell ،عواملی که میتوان خطر ابتلا به لنفوم غیرهوچکین را بالاببرند عبارتند از:سرکوب سیستم ایمنی،بیماران ایدزی،افرادی با سابقه شیمی درمانی بالا ، بیماران با اختلال اتوایمنی،ویروس اپشتن بار که میتواند مرتبط باشد با سلول TوNK-Cell ولنفوم بورکیت،عفونت هیلوباکترپیلوری ایجاد لنفوم بافت لنفاوی مرتبط بامخاط معده است، ویروس هپاتیتCمرتبط با لنفوم حاشیه ای طحال است(5)

پلی­مورفیسم تک نوکلئوتیدی یا

(Single Nucleotide Polymorphism) SNP

یکی از شایع­ترین تغییرات ژنتیکی در ژنوم انسان پلی­مورفیسم­های تک نوکلئوتیدی می­باشند که سبب ایجاد ژنوتیپ­های مختلف از یک ژن و در نتیجه ایجاد تفاوت­های جمعیت شناختی می­شوند. SNP ها در نواحی مختلف ژن­ها مثل پروموترها، اگزون­ها، اینترون­ها و UTR َ5 وَ3 (untranslated region) ( ناحیه  غیر ترجمه شونده َ3 و َ5) قرار گرفته­اند. در نتیجه تغییر در بیان ژن­ها و تاثیر آن برسرطان­زایی بسته به جایگاه SNP­ها متفاوت است. از SNP­ها میتوان به عنوان بیومارکردر تشخیص ، بررسی پاسخ به درمان و تعیین پیش آگهی در بیماری­ها از جمله سرطان­ها استفاده کرد(6).

Caspase3

 ژن کاسپاز 3 بروی بازوی بلند کروموزوم 4 (4q35.1) قرار داردو دارای 9اگزون میباشد .کاسپاز 3 یک کاسپاز اثرگذار یا عملگر در مسیر مرگ سلولی میباشد که میتواند وابسته یا مستقل از سیتوکروم C  باشد.اگر وابسته باشد از طریق مسیر میتوکندریایی فعال شده،اگر مستقل باشد از طریق کاسپاز های دیگر نظیر کاسپاز 8 فعال میشود. با فعال شدن کاسپاز 3 سلول به سمت اپوپتوزرفته ازطریق تغییراتی نظیر تراکم کروماتین،شکست DNAو تغییری نظیر تجزیه αFodrin- Gelsoline- DFF45-blebbing  که خیلی ضروری نیس برای اپوپتوز.(7) مهم ترین عضو خانواده کاسپازها درسلول اپوپتوتیک کاسپاز3 میباشد که توسط هر دو مسیر داخلی و خارجی فعال میشوند.(8)

rs4647602  (G>T)

این جایگاه برروی اینترون ژن کاسپاز3 قرار دارد.

درسال2018متاانالیزی توسط هاشمی و همکاران برروی چندین سرطان و ارتباط انها با پلی مورفیسم این جایگاه به این نتیجه رسیده اند که ژنوتیپAA  والل Aاین جایگاه نقش حفاظتی در برابر سرطان دارد(9).طبق مطالعه انجام شده بین سالهای 1999 -2003درچین پلی مورفیسم این جایگاه ریسک ابتلا به سرطان اپیتلیال مری (ESCC) را افزایش میدهد(10).طبق مطالعه انجام شده درسال2016 درچین برروی ارتباط بین پلی مورفیسم این جایگاه و ریسک ابتلا به سرطان ریه به این نتیجه رسیده که ژنوتیپACوCCدر مقایسه با AA خطر ابتلا به سرطان ریه را افزایش می دهد(11).

Caspase8

کاسپاز 8 یک کاسپازاغازی که باتحریک گیرنده مرگ شروع به اپوپتوز یا مرگ سلولی برنامه ریزی شده میکند. برای کاسپاز8  تعداد نقش هایی غیراپوپتوز شناسایی شده مثل ترویج فعالیت سیگنالینگ، تنظیم اتوفاژی،افزایش چسبندگی سلول و مهاجرت.بنابراین بسته به بافت سلولی خاص کاسپاز8 ممکن است سبب شدت یاسرکوب بدخیمی تومورشود.(12) کاسپاز8 مانند تمامی کاسپازها یک پروتئین مونومریک در هنگام ترجمه و بصورت پروکاسپاز(زیموژن) میباشد که بعدا توسط دایمریزشن فعال میشود.(13)ژن کاسپاز8 برروی بازوی بلند کروموزوم2 (2q33.1  )  انسان قرارگرفته واین ژن دارای پردازش متناوب میباشد ( یعنی ازژن ان میتوان ایزوفرم های پروتئینی مختلفی ایجاد شود).شایع ترین ایزوفرم های ان پروکاسپاز8a و پروکاسپاز8b میباشند که توسط اسکافیدی و همکارانش شناسایی شد.(14)دارای 15 اگزون میباشد،این کاسپاز بصورت نامحلول در بخشی از قسمت آسیب دیده مغز بیماران هانتینگتون تشخیص داده شده است .

rs1045485  (G>C)

این جایگاه برروی اگزون ژن  کاسپاز8 قرار دارد.

طبق متاانالیزی در سال 2016 به این نتیجه رسیده شده که پلی مورفیسم این جایگاه ریسک بیماری meningioma را بالا میبرد(15). طبق متاانالیزی انجام شده درارتباط با پلی مورفیسم این جایگاه  وریسک ابتلا به سرطان سینه به این نتیجه رسیده که این ارتباط جهانی نیست و در برخی کشورهای اروپایی خاص حساس است. در کشورهایی مثل انگلستان ،لهستان و المان ارتباط معنا داری وجود دارد و این ارتباط حساسیت به سرطان سینه را کاهش میدهد اما در کشوری مثل فنلاند یا امریکا ارتباط معنا داری وجود نداشت(16). طبق مطالعه ای در بارسلوناوآلاوا به این نتیجه رسیده شده که وجود الل C باعث جایگزینی اسپارتیک اسید به هیستیدین شده و این الل ریسک ابتلا به بیماری لوسمی لنفوسیتی مزمن را کاهش میدهد(17).

Caspase9

ژن کاسپاز9 برروی  بازوی کوتاه کروموزوم 1 (1p36.21) قرار دارد و دارای 11اگزون میباشد.این کاسپاز بصورت پروکاسپاز غیر فعال ایجاد شده و تحت پردازش پروتئولیتیک قرارگرفته و به دوقسمت تبدیل شده قسمت قابل فعالیت ان دارای اسپارتیک اسید درجایگاه فعال خود میباشد.این کاسپاز نقش مرکزی در اپوپتوز ایفاکرده و به عنوان سرکوبگر تومور میباشد.

زمانی که سلول محرک های اپوپتوزی رادریافت میکندازمیتوکندری سیتوکروم c رها شده به همراه dATP باعث فعال شدن Apaf1 شده و این فاکتور باعث فعال شدن کاسپازاغازی یا کاسپاز 9 شده و به نوبه خود باعث فعال شدن کاسپازهای اثرگذارهمانند 3،6،7شده که سلول را به سمت اپوپتوز هدایت میکند.عملکرد کاسپاز 9 در رشد طبیعی سیستم عصبی مرکزی برای آپوپتوز ضروری است.(18)در انسان کاسپاز 9 توسط فسفریلاسیون دارای مکانیسم تنظیم منفی است.  AKt(PKB) یک سرین ترئونین کیناز که درمهاراپوپتوزازطریق فسفریلاسیون فاکتورهای اپوپتوزی نظیر Badو فسفریلاسیون کاسپاز 9 در سرین-۱۹۶ و مهار فعال سازی آن و  فعالیت پروتئازی ان میشود.(19)کاسپاز 9 در طیف گسترده ای از بافت های انسانی جنین و بزرگسالان بیان می شود.(20, 21)

rs4646018) T>C)

این جایگاه برروی اینترون ژن کاسپاز 9 قرار دارد.طبق مطالعه انجام شده درسال 2011 درچین ارتباط معنا داری بین پلی مورفیسم این جایگاه و ریسک ابتلا به سرطان معده یافت نشد.(22)طبق متاانالیزی در سال 2012به این نتیجه رسیده ارتباطی بین پلی مورفیسم این جایگاه و ریسک ابتلا ب سرطان وجود ندارد.(23) طبق بررسی انجام شده در سال2010 درنیویورک به این نتیجه رسیده شده پلی مورفیسم این جایگاه ریسک ابتلا به لنفوم غیرهوچکین را کاهش میدهد(24).

rs4233532)C>T(

این جایگاه برروی اینترون ژن کاسپاز 9 قرار دارد.

طبق بررسی انجام شده در چین درسال 2019نشان داده شد بین پلی مورفیسم این جایگاه و بیماری Psoriasis Vulgaris ارتباط معنا داری وجود ندارد(25).طبق مطالعه ای درچین درسال 2012 نشان داده شد بین پلی مورفیسم این جایگاه و سرطان کلورکتال ارتباط معنا داری وجود ندارد(26).

SUMO-specific Cysteine Proteases (SENPS)

Small ubiquitin like modifier (SUMO)

تغییرات پس ازترجمه پروتئین ها نقش مهمی درعملکرد،موقعیت پروتئین دارد.پروتئین ها نه تنها دارای تغییرات پس از ترجمه شیمیایی نظیر استیلاسیون و فسفریلاسیون شده میتوانند دارای تغییرات یوبی کوئیتینه هم شوند که این یوبی کوئیتینه شدن توسط (SUMO)نه تنها گاهی باعث تخریب پروتئین هدف میشود بلکه روی عملکرد پروتئین اثرگذار است.(27, 28) این تغییرات پس از ترجمه برگشت پذیر توسط SUMO نه تنها اثر روی عملکرد پروتئین ،روی موقعیت سلولی و بیان پروتئین دارد. که اینsumoylated  شدن در بسیاری از فرایندهای سلولی ازجمله تنظیم رونویسی ،ترمیم DNA،انتقال هسته ای و کنترل چرخه سلولی اثر گذاراست.درپستانداران 4ایزوفرم مختلف SUMOبیان میشود.(29) بیان SENPS درتعدادی از سرطان ها تغییرمیبابد.(30)

SENP1

ژن SENP1برروی بازوی بلند کروموزوم 12 (  12q13.11)

قرار دارد و دارای 21اگزون میباشد.سطح بالایی از SENP1 در ادنوکارسینوما غده تیروئید،سرطان پروستات و ادنوکارسینوما پانکراس مشاهده شده است(29) نشان داده که  بیانSENP1  بصورت مستقیم باتهاجم و عود سرطان پروستات مرتبط است .(31)SENP1  نیز در بسیاری از بافت های سرطان روده بزرگ بیان شده است. نتایج آزمایش های siRNA در مهار بیان SENP1 در رده سلولی سرطان کولون DLD-1 ، نشان دهنده نقش بالقوه SENP1 در سلول های سرطانی کولون ، شکل گیری تومور و پیشرفت چرخه سلولی است.(32)

rs12297820 (G>A)

این جایگاه  برروی اینترون ژن SENP1 قرار گرفته است.طبق مطالعه انجام شده درسال2016 در لهستان برروی پلی مورفیسم این جایگاه مشاهده شده هیچ ارتباطی بین پلی مورفیسم این جایگاه و ریسک ابتلا به سرطان سینه وجود ندارد. همچنین طی بررسی انجام شده بین ارتباط پلی مورفیسم این جایگاه و ویژگی های بالینی دربیماران با سرطان سینه مثل حالت غده لنفاوی ،حالت درجات تومور،حالت رسپتورهورمون به این نتیجه رسیده اند ریسک بالای متاستاز در زنانی باژنوتیپ CCو الل C  وجود دارد وهمچنین باعث کاهش ریسک متاستاز در زنانی با اللT شده است.(29)

SENP2

ژن SENP2 برروی بازوی بلند کروموزوم3 (3q27.2  )قرار گرفته و دارای 17 اگزون میباشد.گزارش شده است که SENP2نقش مهمی درکنترل هپاتوسلولار کارسینوما، رشد سلول با تعدیل ثبات  β-catenin (33)

  SENP2به عنوان یک سرکوبگر متاستاز توموردر سرطان مثانه  است. اثرات SENP2 بر تهاجم سرطان مثانه تا حدی با مهار بیان MMP13 میباشد(34)    .

rs6762208 (C>A)

این جایگاه برروی اگزون ژن SENP2  قرار دارد.طبق مطالعه انجام شده درسال2016  درلهستان برروی پلی مورفیسم این جایگاه مشاهده شده بین این جایگاه وریسک ابتلا به سرطان سینه ارتباط وجود دارد. و الل A ریسک ابتلا به سرطان سینه را بالا میبرد.همچنین نشان داده شده ژنوتیپ CC والل C ریسک ابتلا به سرطان سینه را کاهش میدهد. وهمچنین طبق بررسی انجام شده بین پلی مورفیسم این جایگاه و ویژگی های بالینی دربیماران با سرطان سینه مثل حالت غده لنفاوی ،حالت درجات تومور،حالت رسپتورهورمون به این نتیجه رسیده شده که ژنوتیپ AA با فقدان رسپتور استروژن مرتبط است.(29)مطالعه ای انجام شده درچین بین سال های 2015تا2017 به این نتیجه رسیده ارتباط معنا داری بین این جایگاه و ریسک ابتلا به سرطان سینه وجود ندارد.وهمچنین  مشاهده شد ریسک بالای متاستاز گره لنفاوی در بیمارانی با الل A وژنوتیپ AA وجود دارد،برخلاف الل A ژنوتیپCCو اللC ریسک متاستاز را کاهش میدهند ونیزمشاهده شده ژنوتیپ AA فاقد رسپتوراستروژن میباشد.(35)

ما به بررسی رابطه بین پلی مورفیسم این جایگاه ها و ابتلا به لنفوم غیرهوچکین در جمعیت زاهدان می پردازیم.

فراوانی پلی مورفیسم  rs4647602ژن Caspase3 در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین و افراد سالم با هم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسمrs1045485  ژن  Caspase8در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین و افراد سالم با هم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم  rs4646018ژن Caspase9در افرادمبتلا به لنفوم غیر هوچکین و افراد سالم با هم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم rs4233532  ژن Caspase9  در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین و افراد سالم با هم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم rs12297820 ژنSENP1  در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین  و افراد سالم با هم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم rs6762208  ژن SENP2  در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین و افراد سالم با هم متفاوت است.

تعیین پلی مورفیسم­های ژن­های  Caspase8، Caspase3، Caspase9، SENP1، SENP2

در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین در مقایسه با افراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم  rs4647602ژن Caspase3 در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین ومقایسه ان باافراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسمrs1045485  ژن  Caspase8در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین و مقایسه ان باافراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم  rs4646018ژن Caspase9در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین  و مقایسه ان باافراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs4233532  ژن Caspase9 در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین ومقایسه ان باافراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs12297820 ژنSENP1 در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین ومقایسه ان باافراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs6762208ژن SENP2 در افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین ومقایسه ان باافراد سالم.

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان-گروه بیوشیمی

SNP(single nucleotide polymorphism) : تغییرات تک نوکلئوتیدی در توالی DNA است که سبب ایجاد ژنوتیپ­های مختلف از یک ژن و در نتیجه ایجاد تفاوت­های جمعیت شناختی می شوند.

موردی – شاهدی (case-control)

کلیه افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین که بیماری در آن ها توسط پاتولوژیست تایید شده است و هیچ گونه سرطان و بیماری زمینه­ای دیگری ندارند.گروه کنترل نیز از افراد مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب وکلینیک خصوصی شهر زاهدان جهت چکاپ مراجعه می­کنند سالم بوده و بیماری شناخته شده­ای ندارند.

برای بررسی پلی مورفیسم ژنی افراد مبتلا به لنفوم غیرهوچکین  در زاهدان که قبلا از آنها خون گرفته شده و موارد جدید که هم اکنون تحت درمان می باشند به تعداد حداقل 170 نفر مورد مطالعه هستند. گروه شاهد از نمونه­های خون افراد سالم که به بیمارستان علی ابن ابیطالب و کلینیک خصوصی شهر زاهدان مراجعه نموده ولی هیچ بیماری زمینه­ای در آن ها مشاهده نشده است انتخاب شده است(حداقل 170 نمونه)

آسان در دسترس

از طریق نتایج آزمایشات پاتولوژی و انجام PCR بر روی DNA و شناسایی الل های مورد نظر

از افراد مورد و سالم 5 سی سی خون تام گرفته می­شود و نمونه­ها در 20- درجه سانتیگراد نگهداری می‌شود. DNA ژنومی از نمونه ها به روش salting out تخلیص می‌شوند.پرایمرهای اختصاصی جهت تعیین پلی مورفیسم ژنی به روش PCR-ARMS یا PCR-RFLP طراحی می­شود.سپس شرایط PCR بهینه سازی می­شود و نمونه ها در شرایط بهینه PCR می­شوند .درروش PCR-RFLP محصول حاصله توسط Restriction Enzyme اختصاصی digest و سپس روی ژل آگارز الکتروفورز می­شوند و ژنوتیپ نمونه­ها تعیین می­شود در حالیکه در روشPCR ARMS- محصول حاصل از PCR مستقیما الکتروفورز شده و ژنوتایپینگ انجام می­شود.

پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته ها در نرم افزار آماری SPSS وارد گشته و داده­ها با استفاده از آزمون­های آماریχ2  و تی تست مستقل و Regression Logistic مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت

کدهای 1، 2، 3، 8، 10، 11، 13، 15، 18، 25، 28، مصوب کمیته کشوری اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی که در دفترچه راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران، دربردارنده‌ی اصول و مقررات اخلاقی‎ مطرح  و در سال 1392 در 31 بند تصویب شده است و همچنین کدهای 1، 2، 3، 4، 7 مربوط به دفترچه راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران از قسمت راهنمای عمومی وکدهای 1، 5، 6، 10، 11، و 13 از دفترچه  راهنمای اخلاقی پژوهشهای ژنتیک پزشکی در جمهوری اسلامی ایران در این طرح رعایت می شود. تمامی بیماران تحت مطالعه آگاهانه و برای مقاصد علمی  اقدام به دادن نمونه خواهند کرد. شرکت در این طرح هیچ گونه هزینه ای برای بیماران ندارد و نام و مشخصات بیماران گزارش نخواهد شد.

- عدم همکاری بیمار

-مشکل تهیه مواد و امکان طولانی شدن زمان دریافت آن­ها

لنفوم غیرهوچکین ، پلی­مورفیسم،SENP ،caspase

1.            Cheson BD. What is new in lymphoma? CA: a cancer journal for clinicians. 2004;54(5):260-72.

2.            Lim SH, Johnson PW. Optimizing therapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;131(15):1679-88.

3.            Bröckelmann PJ, Böll B. Moving things forward in Hodgkin lymphoma. F1000Research. 2018;7.

4.            Shanbhag S, Ambinder RF. Hodgkin lymphoma: a review and update on recent progress. CA: a cancer journal for clinicians. 2018;68(2):116-32.

5.            Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW. Non-hodgkin lymphoma. The Lancet. 2012;380(9844):848-57.

6.            Deng N, Zhou H, Fan H, Yuan Y. Single nucleotide polymorphisms and cancer susceptibility. Oncotarget. 2017;8(66):110635.

7.            Porter AG, Jänicke RU. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell death and differentiation. 1999;6(2):99.

8.            Ghavami S, Hashemi M, Ande SR, Yeganeh B, Xiao W, Eshraghi M, et al. Apoptosis and cancer: mutations within caspase genes. Journal of medical genetics. 2009;46(8):497-510.

9.            Hashemi M, Moazeni‐Roodi A, Ghavami S. Association between CASP3 polymorphisms and overall cancer risk: A meta‐analysis of case‐control studies. Journal of cellular biochemistry. 2019;120(5):7199-210.

10.         Zhang Z, Yu X, Guo Y, Song W, Yu D, Zhang X. Genetic variant in CASP3 affects promoter activity and risk of esophageal squamous cell carcinoma. Cancer science. 2012;103(3):555-60.

11.         Lin J, Zhang Y, Wang H, Chang J, Wei L, Cao L, et al. Genetic polymorphisms in the apoptosis-associated gene CASP3 and the risk of lung cancer in chinese population. PloS one. 2016;11(10):e0164358.

12.         Stupack DG. Caspase-8 as a therapeutic target in cancer. Cancer letters. 2013;332(2):133-40.

13.         Boatright KM, Renatus M, Scott FL, Sperandio S, Shin H, Pedersen IM, et al. A unified model for apical caspase activation. Molecular cell. 2003;11(2):529-41.

14.         Scaffidi C, Medema JP, Krammer PH, Peter ME. FLICE is predominantly expressed as two functionally active isoforms, caspase-8/a and caspase-8/b. Journal of Biological Chemistry. 1997;272(43):26953-8.

15.         Han X-Y, Wang W, Wang L-L, Wang X-R, Li G. Genetic variants and increased risk of meningioma: an updated meta-analysis. OncoTargets and therapy. 2017;10:1875.

16.         Zhang Y, Li W, Hong Y, Wu G, He K, Liu D. A systematic analysis of the association studies between CASP8 D302H polymorphisms and breast cancer risk. Journal of genetics. 2017;96(2):283-9.

17.         Enjuanes A, Benavente Y, Bosch F, Martín-Guerrero I, Colomer D, Pérez-Álvarez S, et al. Genetic variants in apoptosis and immunoregulation-related genes are associated with risk of chronic lymphocytic leukemia. Cancer research. 2008;68(24):10178-86.

18.         Kuida K. Caspase-9. The international journal of biochemistry & cell biology. 2000;32(2):121-4.

19.         Cardone MH, Roy N, Stennicke HR, Salvesen GS, Franke TF, Stanbridge E, et al. Regulation of cell death protease caspase-9 by phosphorylation. Science. 1998;282(5392):1318-21.

20.         Duan H, Orth K, Chinnaiyan AM, Poirier GG, Froelich CJ, He W-W, et al. ICE-LAP6, a novel member of the ICE/Ced-3 gene family, is activated by the cytotoxic T cell protease granzyme B. Journal of Biological Chemistry. 1996;271(28):16720-4.

21.         Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Zangrilli J, Robertson N, Armstrong RC, Wang L, et al. The Ced-3/interleukin 1β converting enzyme-like homolog Mch6 and the lamin-cleaving enzyme Mch2α are substrates for the apoptotic mediator CPP32. Journal of Biological Chemistry. 1996;271(43):27099-106.

22.         Ni Q, Jiang X, Jin M, Liu B, Chen K. Association of CASP3 and CASP9 polymorphisms with genetic susceptibility to stomach cancer. Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi= Zhonghua yixue yichuanxue zazhi= Chinese journal of medical genetics. 2011;28(3):318-22.

23.         Zhang Z, Xuan Y, Jin X, Tian X, Wu R. CASP-9 gene functional polymorphisms and cancer risk: a large-scale association study plus meta-analysis. Genet Mol Res. 2013;12(3):3070-8.

24.         Kelly JL, Novak AJ, Fredericksen ZS, Liebow M, Ansell SM, Dogan A, et al. Germline Variation in Apoptosis Pathway Genes and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma. Am Soc Hematology; 2009.

25.         Yao X, Hao S, Yu P. Association Study of the Caspase Gene Family and Psoriasis Vulgaris Susceptibility in Northeastern China. BioMed research international. 2019;2019.

26.         Liu H, Jiang X, Zhang M-w, Pan Y-f, Yu Y-x, Zhang S-c, et al. Association of CASP9, CASP10 gene polymorphisms and tea drinking with colorectal cancer risk in the Han Chinese population. Journal of Zhejiang University SCIENCE B. 2013;14(1):47-57.

27.         Bailey D, O'Hare P. Characterization of the localization and proteolytic activity of the SUMO-specific protease, SENP1. Journal of Biological Chemistry. 2004;279(1):692-703.

28.         Bialik P, Woźniak K. SUMO proteases as potential targets for cancer therapy. Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej (Online). 2017;71:997-1004.

29.         Mirecka A, Morawiec Z, Wozniak K. Genetic Polymorphism of SUMO-Specific Cysteine Proteases− SENP1 and SENP2 in Breast Cancer. Pathology & Oncology Research. 2016;22(4):817-23.

30.         Bettermann K, Benesch M, Weis S, Haybaeck J. SUMOylation in carcinogenesis. Cancer letters. 2012;316(2):113-25.

31.         Wang Q, Xia N, Li T, Xu Y, Zou Y, Zuo Y, et al. SUMO-specific protease 1 promotes prostate cancer progression and metastasis. Oncogene. 2013;32(19):2493.

32.         Xu Y, Li J, Zuo Y, Deng J, Wang L-S, Chen G-Q. SUMO-specific protease 1 regulates the in vitro and in vivo growth of colon cancer cells with the upregulated expression of CDK inhibitors. Cancer letters. 2011;309(1):78-84.

33.         Jiang Q-F, Tian Y-W, Shen Q, Xue H-Z, Li K. SENP2 regulated the stability of β-catenin through WWOX in hepatocellular carcinoma cell. Tumor Biology. 2014;35(10):9677-82.

34.         Tan M-Y, Mu X-Y, Liu B, Wang Y, Bao E-D, Qiu J-X, et al. SUMO-specific protease 2 suppresses cell migration and invasion through inhibiting the expression of MMP13 in bladder cancer cells. Cellular Physiology and Biochemistry. 2013;32(3):542-8.

35.         Cai J, Wei X, Zhang G, Sui Y, Zhuang J, Liu Z, et al. Association of SENPs single-nucleotide polymorphism and breast cancer in Chinese population. Medicine. 2019;98(6).

طی این طرح پژوهشی رابطه بین پلی مورفیسم ژن وبیماری لنفوم غیرهوچکین بررسی میشود.

نمونه گیری و تخلیصDNAازخون تام وانجام PCR
 

این تحقیق اگر چه فایده فوری نخواهد داشت اما بعلت بررسی  ابتلا به بیماری لنفوم غیرهوچکین برای سایر افراد جامعه مفید خواهد بود.

در این طرح بغیر از خونگیری که توسط پرسنل مجرب صورت میگیرد،نمونه ای از بیمار گرفته نمیشود.تنها عارضه جانبی ممکن در زمان خونگیری خواهد بود که با توجه به خبره بودن پرسنل،بعید بنظر میرسد.

جبران عوارض احتمالی بر عهده پژوهشگران خواهد بود.

کلیه هزینه های تشخیصی به عهده مجریان طرح خواهد بود و بیمار هزینه ای را پرداخت نخواهد کرد.

در این قسمت باید شرح داده شود که در صورت عدم پذیرش روش انتخابی پژوهشگر، بیمار از چه روشهای درمانی یا تشخیصی دیگرتوسط پژوهشگر می تواند استفاده نماید.

نتایج آزمایشها و روشهای به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج بصورت کاملاً محرمانه و صرفاً جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیماری وی در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند

دکتر علیرضا نخعی

زاهدان- پردیس دانشگاه علوم پزشکی- دانشکده پزشکی- گروه بیوشیمی 

تلفن: 09153418077

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان  که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.

ندارد