بررسی ارتباط پلی مورفیسم¬های ژنی MIR137 (rs1625579)،CACNA1C rs10466907) rs10774053) و TCF4 (rs1261084) و ابتلا به سندرم دو قطبی در جمعیت مراجعه کننده به روانپزشکی شهر زاهدان

اختلال دوقطبی (Bipolar Disorder) به عنوان یکی از شایع ترین سندرم­های روانی شناخته می شود . مشخصه منحصر به فرد این بیماری، شیدایی یا خلق بالاست که با سرخوشی ، فعالیت بیش از حد به علاوه کمبود نیاز به خواب و خوشبینی بیش از حد که باعث اختلال در قضاوت می شود همراه بوده و همچنین بروز دوره­ های افسردگی نیز یکی از ویژگی های این اختلال است(1). بیماران مبتلا به این اختلال شامل طیف وسیعی می گردند که از نظر عوامل ایجاد کننده بیماری، علائم و نشانه های وسیع پیش آگهی تفاوت­هایی با هم دارند. دوره Mania یا جنون، دوره­ی مشخصی از خلق بالا، گشاده رویی و تحریک پذیری را شامل شده که مدت این دوره جهت تشخیص گذاری بر اساس معیارهای DSM-V-TR حداقل یک هفته و در صورت نیاز به بستری شدن بیمار کمتر از یک هفته می باشد. اختلال دو قطبی به دو زیر گروه تقسیم می شود که شامل اختلال دو قطبی نوع I و نوع II می شود. اختلال دو قطبی نوعI  عبارت است از داشتن حداقل یک دوره مانیا یا مختلط و گاهی دوره­­های افسردگی اساسی در سیر بالینی. اختلال دو قطبی نوع II عبارت است از داشتن دوره های افسردگی اساسی و هیپومانیا (و نه مانیا) (2). درمان این اختلال شامل درمان مراحل حاد، مستمر و نگه دارنده است و اهداف خاصی طی این پروسه دنبال می­شود (3). شیوع اختلال دو قطبی در مردان و زنان مشابه است و بررسی­های فامیلی به خصوص در دو قلوها شواهد قوی را برای تاثیر ژنتیکی در این بیماری نشان می دهد. موانع روش شناختی برای اندازه­گیری دقیق وجود دارد­، اما ریسک ابتلا به اختلال دوقطبی در بستگان افراد بیمار عبارت است از: دوقلوهای یک تخمکی 40%-70. درجه اول نسبی 5-10٪؛ شخص غیر مرتبط 0.5-1.5٪(4). ممکن است در خانواده­ها یک ژن واحد وجود داشته باشد که در تعیین بیماری نقش اصلی را ایفا می کند، اما اکثر اختلال دو قطبی شامل تعامل ژن­های متعدد (اپیستازیس) یا مکانیسم­های ژنتیکی پیچیده­تر (مانند جهش پویا یا برداشتن) است. نواحی ژنی مورد مطالعه جهت یافتن ژن­های دخیل در ابتلا به سندرم دو قطبی شامل 4p16 ، 12q23-q24,16p13 ، 21q22 و Xq24-q26 بوده است(4). یافتن این نواحی درک ما از پاتوفیزیولوژی بیماری تغییر خواهد داد و فرصت های مهمی برای بررسی تعامل بین عوامل ژنتیکی و محیطی درگیر در پاتوژنز فراهم می کند و منجر به پیشرفت­های اساسی در معالجه و مراقبت از بیمار خواهد شد (5). علاوه بر فاکتور ژنتیکی ریسک فاکتور­های دیگری برای این بیماری وجود دارد از جمله:

1. عوامل زیستی
2. آشفتگی عصب رسانه ها
3. تغییرات تنظیم هورمونی
4. تغییرات فیزیولوژیک خواب
5. اختلال ایمنی و غیره
6. عوامل روانی- اجتماعی (2, 6, 7).

یکی از شایع­ترین تغییرات ژنتیکی در ژنوم انسان، پلی­مورفیسم­های تک نوکلئوتیدی (Single nucleotide polymorphisms  یا SNPs) می­باشند که سبب ایجاد ژنوتیپ­های مختلف از یک ژن و در نتیجه ایجاد تفاوت­های جمعیت شناختی می­شوند. SNPها در نواحی مختلف ژن­ها مثل پروموترها، اگزون­ها، اینترون­ها و UTR َ5 وَ3 (untranslated region) (ناحیه غیر ترجمه شونده َ3 و َ5) قرار گرفته­اند. در نتیجه تغییر در بیان ژن­ها و تاثیر آن بر بیماری­زایی بسته به جایگاه SNP­ها متفاوت است. از SNP­ها می توان به عنوان بیومارکر در تشخیص، بررسی پاسخ به درمان و تعیین پیش آگهی انواع بیماری­ها استفاده کرد(8).

miRNA­ها در فرآیندهای مختلف بیولوژیکی مانند تمایز وتکثیر سلولی، مهاجرت، آپوپتوز ، متابولیسم سلولی، رشد جنین، التهاب، سرطان زایی و رگ­زایی نقش ایفا می­کنند. مطالعات نشان می دهد تغییر در بیان miRNA­ها منجر به بیماری­های مختلفی از جمله بیماری­های قلبی-عروقی، فیبروز، اسکیزوفرنی، چاقی، الکلیسم و سرطان می­شود (9-14). اکثرmiRNA­ها بوسیلهRNA  پلیمرازII به pri-miRNAs رونویسی می­شوند. miRNA ها ابتدا در هسته پردازش می­شوند. در این مرحله pri-miRNA توسط نوعی RNase به نام Drosha  و کوفاکتور پروتئینی آن DGCR8 در ناحیه سنجاق سری برش خورده و یک ساختار حلقه­ای حدودا 70 نوکلئوتیدی را آزاد میکند که pre-miRNA نامیده می­شود. سپسpre-miRNA  برای پردازش بیشتر توسط ناقل اکسپورتین 5 به سیتوپلاسم فرستاده می­شود. مرحله دوم پردازش توسط  DICERانجام می­گیرد وmiRNAs  بالغ تشکیل می­شود(15, 16).

 ژن کد کننده­ی MIR137 در کروموزوم 1 انسانی  قرار دارد و مشاهده شده است که می تواند به عنوان یک Tumor Supressor در انواع مختلف سرطان از جمله سرطان کولورکتال ، سرطان سلول سنگفرشی و ملانوم از طریق کنترل ژنهای دخیل در تنظیم چرخه­ی سلولی ایفای نقش کند. مطالعات اخیر شواهدی را ارائه می دهد که نشان می دهد پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی درون یا در مجاورت ژن MIR137 از نظر آماری با اسکیزوفرنی و سایر اختلالات روانپزشکی همراه است (17-19). rs1625579G>T در ناحیه ی غیر کد کننده از ژنMIR137 (فراوانی آلل G حدود 0.2) قرار گرفته و مطالعات GWAS ارتباط آماری بین این پلی مورفیسم و ابتلا به اسکیزوفرنی) در جمعیتی از هند( و اوتیسم را به اثبات رسانده­اند (20, 21).

 CACNA1C  زیر واحد آلفا 1C  از کانال کلسیمی وابسته به نوع L را کد می کند که به مقدار زیادی در dentate gyrus مغزی و همینطور سیستم قلبی عروقی بیان می شود. تغییر در بیان ژن CACNA1C در چندین مطالعه با ابتلا به اختلال دو قطبی، اسکیزوفرنی و افسردگی حاد همراه بوده است (22-24). همچنین گزارش شده است موتاسیون در این ژن می تواند منجر به اختلال در فرایند یادگیری، اختلال حافظه و کاهش پلاستیسیته سیناپسی شود (25).

rs10466907T>G پلی مورفیسمی در ناحیه ی 3 Prime UTR Variant از ژن CACNA1C بوده که فراوانی آلل مغلوب آن 0.19 گزارش شده است. این پلی مورفیسم ممکن است باعث تغییر جایگاه اتصال miRNA از جملهmiR137 به ناحیه ی غیر ترجمه شونده از ژن CACNA1C  و به طبع، تغییر در بیان ژن شود.  مطالعات محدودی ارتباط آماری بین این پلی مورفیسم ژنی و ریسک ابتلا به آلزایمر و سندرم دو قطبی را در جمعیت­هایی از آسیای شرقی و امریکا نشان داده­اند (26, 27). همینطورrs10774053 A>G   به عنوان SNP missense قرار گرفته در ناحیه­ی کد کننده از ژن CACNA1C و با فراوانی آلل مغلوب0.17، بر روی کروموزوم شماره 12 واقع شده و منجر به تبدیل کدون متیونین  [ATG] به والین [GTG] می شود. مطالعات گذشته بیانگر ارتباط آماری این پلی مورفیسم و ریسک ابتلا به بیماری های روانی و قلبی-عروقی بوده است(28, 29).

TCF4(transcription factor 4) یک فاکتور رونویسی سلول T است که نقش مهمی را در مسیرهای پیام رسانی سلولی از جمله مسیر Wnt ایفا می­کند و لذا نقش مهمی در تنظیم تکثیر و تمایز سلول دارد (30). مطالعات اخیر نشان داده است مسیر سیگنالینگ Wnt برای رشد سیستم اعصاب مرکزی (CNS) در پستانداران و تکامل مغز دخالت دارد و لذا اختلال این سیستم پیام رسانی میتواند زمینه ساز بروز سندرم دو قطبی شود (31). لکوس ژنی TCF4  در موقعیت 18q21.2 واقع شده و به عنوان یکی دیگر از تارگت­های miR137،می باشد. در ناحیه 3’UTR از ژن TCF4، پلی مورفیسمی به نام rs1261084A>G با فراوانی آلل مغلوب 0.44 واقع شده است که هیچ مطالعه ای تا کنون به بررسی ارتباط آماری این جایگاه و ریسک ابتلا به بیماری­ها نپرداخته است. در هر حال، نتایج مطالعات دیگر حاکی از ارتباط معنی داری بین سایر SNP های این ژن و ابتلا به اسکیزوفرنی بوده است (32, 33).

بازنگری متون:

 Guan  و همکاران در سال 2014 نشان دادند ژنMIR137 و ژن هدف آن یعنی CACNA1C دو ژن مستعد جهت ابتلا به اسکیزوفرنی هستند (19).

همچنین رایت و همکاران نیز در مطالعات خود در سال 2016 اثر پلی مورفیسم هایMIR137 را در ابتلا به بیماری اسکیزوفرنی تایید کردند (34).

مطالعات انجام شده توسط ارک و همکاران در سال  2014نشان داد پلی مورفیسم­های تک نوکلئوتیدی واقع شده در ژن  CACNA1C ریسک ابتلا به بیماری های روانی از جمله اسکیزوفرنی و سندرم دوقطبی را افزایش داده است (35).

در سال 2017 Alizadeh و همکاران مطالعه­ای را روی ارتباط سطح ژن mRNA ژن فاکتور رونویسی 4 (TCF4) در خون محیطی با ریسک ابتلا به اسکیزوفرنی و سایر اختلالات روانی و شناختی انجام دادند و ارتباط آماری معنی داری بین تغییرات بیان این ژن و ابتلا به این دو بیماری در هر دو جنس مذکر و مونث مشاهده کردند (36).

مطالعات انجام شده توسط Smedler و همکاران در سال 2019 نشان دهنده ارتباط بین پلی مورفیسم­های ژن CANA1C با بیماری سندرم دو قطبی بوده است(22).

همچنین مطالعه­ی انجام شده توسط Jakobsson و همکاران در سال 2016 نشان داده که ارتباطی بین rs1006737 واقع در ژن CACNA1Cبا بیماری سندرم دو قطبی وجود دارد(37).

 ژن های بسیاری به عنوان کاندید معرفی شده­اند که وقوع چند شکلی تک نوکلئوتیدی در آنها می تواند از نظر آماری ریسک ابتلا به سندرم دو قطبی را تغییر دهد. با توجه به شیوع نسبتاً بالای سندرم دو قطبی در بین بیماریهای مرتبط با اعصاب و روان، بر آن شدیم تا 4 پلی مورفیسم­ تک نوکلئوتیدی واقع در 3 ژنMIR137 ، CACNA1C   و TCF4 را در جمعیتی از بیماران مراجعه کننده به کلنیک روانپزشکی بهاران شهر زاهدان بسنجیم. بدیهی است شناخت جایگاه های ژنی موثر در بروز این بیماری، کمک شایان توجهی به روند درمان و تشخیص به موقع این اختلال روانی تهدید کننده ی سلامت جامعه ، در آینده خواهد نمود.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs1625579 ژن  MIR137 در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم متفاوت است.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs10466907 ژن CACNA1C در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم متفاوت است.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs10774053 ژن CACNA1C در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم متفاوت است.

توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs1261084 ژن  TCF4 در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم متفاوت است.

تعیین ارتباط  پلی مورفیسم­های ژنی MIR137 (rs1625579)،CACNA1C  rs10466907) rs10774053) و TCF4 (rs1261084) و ابتلا به سندرم دو قطبی در جمعیت مراجعه کننده به روانپزشکی شهر زاهدان

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs1625579 ژن  MIR137در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم.

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs10466907 ژن CACNA1C در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم.

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs10774053 ژن CACNA1C در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم.

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs1261084 ژن  TCF4در افراد مبتلا به سندرم دو قطبی و افراد سالم.

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

سندرم دو قطبی: یک اختلال روانی شایع است که از ویژگی‌های بارز آن فقدان توانایی در اندیشیدن، عاطفه ضعیف، انجام رفتارهای نامعقول و ناتوانی در درک واقعیت است.

پلی‌مورفیسم: اختلاف توالی بازهای DNA در افراد یا گروه­های مختلف

پلی‌مورفیسم تک نوکلئوتیدی (single nucleotide polymorphism: SNP): اختلاف فقط یک باز در DNA. ساده­ترین و شایع­ترین نوع پلی‌مورفیسم می­باشد.

 موردی – شاهدی

گروه مورد: افراد مبتلا به سندرم دو قطبی که به تشخیص پزشک متخصص اعصاب و روان بر پایه معیار های تشخیصی DSM-V (انجمن روانپزشکی آمریکا،2013) به این بیماری مبتلا و در بخش اعصاب و روان بیمارستان روانپزشکی بهاران شهر زاهدان بستری شده­اند.

گروه شاهد: افراد سالم که فاقد هر گونه اختلال روانی یا شناختی بوده که توسط پزشک متخصص اعصاب و روان بررسی و معرفی می شود.

معیار های ورود به مطالعه بیماران مبتلا به سندرم دو قطبی: تأیید تشخیص سندرم دو قطبی توسط روانپزشک بر اساس معیار های تشخیصی DSM-V-TR بر اساس مشاهده­ی اختلالاتی از جمله هذیان گویی، توهم، مشکلات رفتاری و غیره.

معیار های خروج از مطالعه برای گروه کنترل: در صورت داشتن سابقه ی بیماریهای ژنتیکی یا سابقه ی بیماری های روانی و یا هر بیماری مرتبط با سیستم اعصاب مرکزی.

برای بررسی پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی از افراد مبتلا به دو قطبی در زاهدان که هم اکنون تحت درمان می باشند به تعداد حداقل ۱5۰ نفر با توجه به هزینه طرح خون گرفته می شود. نمونه گروه شاهد این پژوهش شامل افراد سالم که به تایید متخصص اعصاب و روان رسیده که پس از  همسان سازی از نظر سن و جنسیت، حداقل ۱5۰ نفر را به روش نمونه گیری در دسترس انتخاب می کنیم.

به صورت سر شماری و آسان در دسترس

مشاهده و بررسی های آزمایشگاهی

بعد از کسب رضایت از بیماران و گروه کنترل برای بررسی  پلی مورفیسم  نمونه خون تام تحت شرایط استریل به مقدار 2 سی سی گرفته و در لوله حاوی ماده ضد انعقادEDTA ریخته و  در 20- درجه سانتیگراد نگهداری می‌شود. DNA نمونه خون افراد گروه شاهد و مورد به روش salting out تخلیص می‌شود. پرایمرهای اختصاصی جهت تعیین پلی مورفیسم ژنی به روش Tetra-ARMS-PCR و همینطور PCR-RFLP طراحی می شود. DNA استخراج شده در حضور پرایمر­های اختصاصی تکثیر دهنده­ی توالی مورد نظر PCR شده و قطعه­ای با طول اختصاصی ایجاد می شود. در مرحله بعد، محصولات PCR حدود 16 ساعت توسط آنزیم­های محدود کننده (MaeII  برش دهنده­ی rs10466907 ، MSPI برش دهنده­ی rs10774053 و FokI برش دهنده­ی rs1261084) انکوبه شده و سپس قطعات حاصل از انکوباسیون بر حسب جفت باز (bp) بر روی ژل اگارز 2 درصد بررسی می شود و فراوانی ژنوتیپ­های مختلف برای هر 4 جایگاه  ژنی بدین طریق مورد ارزیابی قرار می‌گیرد. لازم به ذکر است مرحله­ی انکوباسیون برای rs1625579 صورت نمی­گیرد.

پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته­ها در نرم افزار آماری SPSS 16 وارد شده و داده ها با استفاده از آزمون آماری Chi square ، independent sample T test داده‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت

کد­های اخلاقی شماره ­ی 1، 2، 4، 7، 10، 11، 12، 13، 14، 15، 17، 19، 21، 22، 25، 28 و 31 از دفترچه­ ی ' راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران' در پژوهش فعلی رعایت خواهند شد. همچنین کدهای شماره­ ی 1، 3، 4، 6، 7، 8، 9 از راهنمای عمومی دفترچه­ ی ' ﻋﻀﻮ و ﺑﺎﻓﺖ  ' در این مطالعه لحاظ خواهند شد و کد های راهنمای اخلاقی پژوهش‌های ژنتیک پزشکی در جمهوری اسلامی ایران در بخش 1 ( زیر گروه  2-1 ) و رعایت بخش 2 ؛ 3و4  دستور العمل راهنمای اخلاقی پژوهش های ژنتیک پزشکی در این مطالعه رعایت و لحاظ می شود .

- عدم همکاری بیمار

- مشکل تهیه مواد و امکان طولانی شدن زمان دریافت آنها

سندرم دو قطبی، MIR137، CACNA1C، TCF4، پلی مورفیسم ژنی

1.         Belmaker R. Bipolar disorder. New England Journal of Medicine. 2004;351(5):476-86.

2.         Kaplan BJ. Kaplan and sadock’s synopsis of psychiatry. Behavioral sciences/clinical psychiatry. Tijdschrift voor Psychiatrie. 2016;58(1):78-9.

3.         Rush A, Nierenberg A. Mood disorders: Treatment of depression. Sadock BJ, Sadock VA Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins. 2000:1377-85.

4.         Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Kaplan and Sadock's synopsis of psychiatry: Behavioral sciences, clinical psychiatry: Williams & Wilkins Co; 1994.

5.         Craddock N, Jones I. Genetics of bipolar disorder. Journal of medical genetics. 1999;36(8):585-94.

6.         O’Connor RM, Gururajan A, Dinan TG, Kenny PJ, Cryan JF. All roads lead to the miRNome: miRNAs have a central role in the molecular pathophysiology of psychiatric disorders. Trends in pharmacological sciences. 2016;37(12):1029-44.

7.         Bahar M, Noruzinia M, Beyraghi N, Rezaei Z. Association Study of Dysbindin Genotypes with Bipolar I Disorder by Multiple Allele-specific PCR. Modares Journal of Medical Sciences: Pathobiology. 2014;17(2).

8.         Deng N, Zhou H, Fan H, Yuan Y. Single nucleotide polymorphisms and cancer susceptibility. Oncotarget. 2017;8(66):110635.

9.         Graner MW, Schnell S, Olin MR, editors. Tumor-derived exosomes, microRNAs, and cancer immune suppression. Seminars in immunopathology; 2018: Springer.

10.       Hayder H, O'Brien J, Nadeem U, Peng CJR. MicroRNAs: crucial regulators of placental development. 2018:REP-17-0603.

11.       Yang Y, Alderman C, Sehlaoui A, Xiao Y, Wang WJCJoG, Hepatology. MicroRNAs as Immunotherapy Targets for Treating Gastroenterological Cancers. 2018;2018.

12.       Weiner AMJMod. MicroRNAs and the neural crest: From induction to differentiation. 2018.

13.       Chen E, Xu X, Liu R, Liu TJBRI. Small but Heavy Role: MicroRNAs in Hepatocellular Carcinoma Progression. 2018;2018.

14.       Lu J, Zhan Y, Feng J, Luo J, Fan SJIjobs. MicroRNAs associated with therapy of non-small cell lung cancer. 2018;14(4):390.

15.       Tomé-Carneiro J, Fernández-Alonso N, Tomás-Zapico C, Visioli F, Iglesias-Gutierrez E, Dávalos AJPr. Breast milk microRNAs harsh journey towards potential effects in infant development and maturation. Lipid encapsulation can help. 2018.

16.       Gurtner A, Falcone E, Garibaldi F, Piaggio GJJoE, Research CC. Dysregulation of microRNA biogenesis in cancer: the impact of mutant p53 on Drosha complex activity. 2016;35(1):45.

17.       Ripke S, Sanders A, Kendler K, Levinson D, Sklar P, Holmans P, et al. Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Study (GWAS) Consortium Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci. Nature Genetics. 2011;43:969-76.

18.       Kwon E, Wang W, Tsai L. Validation of schizophrenia-associated genes CSMD1, C10orf26, CACNA1C and TCF4 as miR-137 targets. Molecular psychiatry. 2013;18(1):11.

19.       Guan F, Zhang B, Yan T, Li L, Liu F, Li T, et al. MIR137 gene and target gene CACNA1C of miR-137 contribute to schizophrenia susceptibility in Han Chinese. Schizophrenia research. 2014;152(1):97-104.

20.       Wang Z, Zhang J, Lu T, Zhang T, Jia M, Ruan Y, et al. Replication of previous GWAS hits suggests the association between rs4307059 near MSNP1AS and autism in a Chinese Han population. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2019;92:194-8.

21.       Sudesh R, Thalamuthu A, John S, Thara R, Mowry B, Munirajan AK. Replication of GWAS identified miR-137 and its target gene polymorphisms in Schizophrenia of South Indian population and meta-analysis with Psychiatric Genomics Consortium. Schizophrenia research. 2018;199:189-94.

22.       Smedler E, Palsson E, Hashimoto K, Landen M. Association of CACNA1C polymorphisms with serum BDNF levels in bipolar disorder. The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 2019:1-3.

23.       Gershon ES, Grennan K, Busnello J, Badner JA, Ovsiew F, Memon S, et al. A rare mutation of CACNA1C in a patient with bipolar disorder, and decreased gene expression associated with a bipolar-associated common SNP of CACNA1C in brain. Molecular psychiatry. 2014;19(8):890.

24.       Nieratschker V, Brückmann C, Plewnia C. CACNA1C risk variant affects facial emotion recognition in healthy individuals. Scientific reports. 2015;5:17349.

25.       Temme SJ, Bell RZ, Fisher GL, Murphy GG. Deletion of the mouse homolog of CACNA1C disrupts discrete forms of hippocampal-dependent memory and neurogenesis within the dentate gyrus. ENeuro. 2016;3(6).

26.       Murcia JDG, Weber KS, Kauwe J. CHARACTERIZATION OF MUTANT CHEMOKINE RECEPTORS AND THEIR ROLE IN INFLAMMATION AND ALZHEIMER’S DISEASE. Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. 2017;13(7):P653-P4.

27.       Lin K, Xu G, Shi L, Lu W, Guan L, Ouyang H, et al. CACNA1C polymorphisms Impact Cognitive Recovery in Patients with Bipolar Disorder in a Six-week Open-label Trial. Scientific reports. 2017;7(1):7022.

28.       Gassó P, Sánchez-Gistau V, Mas S, Sugranyes G, Rodríguez N, Boloc D, et al. Association of CACNA1C and SYNE1 in offspring of patients with psychiatric disorders. Psychiatry research. 2016;245:427-35.

29.       Beitelshees AL, Navare H, Wang D, Gong Y, Wessel J, Moss JI, et al. CACNA1C gene polymorphisms, cardiovascular disease outcomes, and treatment response. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2009;2(4):362-70.

30.       Eizadi M, Ravasi A, Soori R, Baesi K, Choubineh S. Effect of three months aerobic training on TCF7L2 expression in pancreatic tissue in type 2 diabetes rats induced by streptozotocin-nicotinamide. Feyz Journal of Kashan University of Medical Sciences. 2017;21.

31.       Valvezan AJ, Klein PS. GSK-3 and Wnt signaling in neurogenesis and bipolar disorder. Frontiers in molecular neuroscience. 2012;5:1.

32.       Lennertz L, Quednow BB, Benninghoff J, Wagner M, Maier W, Mossner R. Impact of TCF4 on the genetics of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2011;261 Suppl 2:S161-5.

33.       Quednow BB, Ettinger U, Mössner R, Rujescu D, Giegling I, Collier DA, et al. The schizophrenia risk allele C of the TCF4 rs9960767 polymorphism disrupts sensorimotor gating in schizophrenia spectrum and healthy volunteers. Journal of Neuroscience. 2011;31(18):6684-91.

34.       Wright C, Gupta C, Chen J, Patel V, Calhoun VD, Ehrlich S, et al. Polymorphisms in MIR137HG and microRNA-137-regulated genes influence gray matter structure in schizophrenia. Translational psychiatry. 2016;6(2):e724.

35.       Erk S, Meyer-Lindenberg A, Schmierer P, Mohnke S, Grimm O, Garbusow M, et al. Hippocampal and frontolimbic function as intermediate phenotype for psychosis: evidence from healthy relatives and a common risk variant in CACNA1C. Biological psychiatry. 2014;76(6):466-75.

36.       Alizadeh F, Tavakkoly-Bazzaz J, Bozorgmehr A, Azarnezhad Aa, Tabrizi M, Shahsavand Ananloo E. Association of transcription factor 4 (TCF4) gene mRNA level with schizophrenia, its psychopathology, intelligence and cognitive impairments. Journal of neurogenetics. 2017;31(4):344-51.

37.       Jakobsson J, Palsson E, Sellgren C, Rydberg F, Ekman A, Zetterberg H, et al. CACNA1C polymorphism and altered phosphorylation of tau in bipolar disorder. The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 2016;208(2):195-6.

از هر بیمار در طی این طرح تحقیقاتی حدود 5 سی سی خونگیری بعمل آمده و نمونه­ها درون لوله های CBC جمع آوری می شوند.

شناخت جهش های ژنتیکی دخیل در بروز بیماری حاضر می تواند به پیش بینی مکانیسم مولکولی بروز این اختلال و انتخاب درمان مناسب کمک کند

خون گیری از بیمار عوارض جانبی ندارد مگر اینکه خون مردگی  جزیی در محل خون گیری ایجاد شود

در صورت اسیب به رگ  در زمان خون گیری که منجر به خون مردگی در محل گردد قدامات  فشار در محل خون گیری و مشورت  با پزشک  انجام می شود.

تمامی هزینه های طرح حاضر توسط مجری طرح  پس از قرارداد با معاونت محترم تحقیقات و فن اوری دانشگاه پرداخت شده و در هیچ مرحله ای از پژوهش از بیمار هزینه ای اخذ نمیگردد

در صورت نیاز به افزایش هزینه طرح با ارائه مدارک و لیست خرید درخواست بیست درصد افزایش به معاونت محترم تحقیقات ارائه خواهد شد .

اطلاعات بیماران به صورت کاملاً محرمانه حفظ شده و در اختیار هیچ شخص ثالثی قرار نخواهد گرفت

در صورت هر گونه سوال در مورد روند انجام پژوهش با شماره ی زیر تماس حاصل شود:

دکتر رامین سراوانی (استاد راهنمای اول): 09155432609

بیمار حق دارد در هر مرحله از خون دادن امتناع کرده و از مطالعه خارج شود

توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح بابت موافقت بیمار در جهت شرکت در این مطالعه اعلان می شود. و پس از موافقت شفاهی بیمار یک نسخه از این فرم به وی  داده شده و فرصت خواندن آن را دارد

فرم پرسشنامه طرح تحقیقاتی بر روی بیماران دارای اختلال دو قطبی (Bipolar Disorder)

نام و نام خانوادگی:

شماره تماس:                                                                             گروه:  مورد □            شاهد □