بررسی سطح سرمی FGF21 در بیماران دیابتی مبتلا و غیر مبتلا به رتینوپاتی در مقایسه با گروه کنترل

دیابــت شــایع ترین بیمــاری غــددی در جهــان و مســئول حــدود 4 میلیـون مـرگ در سـال اسـت(1). بیمـاری دیابـت فقط به عنـوان یک بیمـاری شـناخته نمی شـود بلکـه شـامل یـک سـری از بیماری هـای متابولیـک اسـت کـه ناشـی از اختـلال در ترشـح انسـولین یـا عملکرد انسـولین یـا هـر دو می باشـد و بـا بـالا رفتـن قنـد خـون مشـخص می شـود(2). دیابـت یـک نگرانـی فزاینـده مهـم بهداشـت عمومـی اسـت(3 ,4). بیشـتر اهمیـت بیمـاری دیابـت بـه شـیوع بـالای آن و عــوارض متعــددی مربوط می شود کــه متعاقــب آن ایجــاد می گردد. امــروزه دیابــت بــه عنــوان یکــی از مهمتریــن مشــکلات بهداشــتی - درمانـی و اجتماعی - اقتصـادی جهان محسـوب می شـود(5). سـازمان جهانـی بهداشـت بـا توجـه به آمـار و رونـد رو بـه تزاید بیمـاری دیابت در جهـان، آن را بـه عنـوان یـک اپیدمـی نهفتـه اعـلام کـرده است. شـیوع جهانـی دیابـت در سـال 2010 در بزرگسـالان 4/6 درصد معـادل 285 میلیــون نفــر و در ســال 2012 حــدود 371 میلیــون نفــر بــود کــه تخمیـن زده می شـود تـا سـال 2030 بـه حـدود 552 میلیـون نفـر برسـد(1،3،4). ایـن افزایـش میـزان شـیوع بـا پیـر شـدن جمعیـت، تغییــرات ســبک زندگــی همــراه بــا توســعه اقتصــادی و افزایــش میـزان چاقـی متناسـب اسـت(6). در مطالعـه ای کـه در سـال 2010 منتشـر شـد نشـان داد کـه شـیوع دیابـت در منطقـه خـاور میانـه بـه طـور قابـل توجهـی تـا سـال 2030 افزایـش خواهـد یافـت و بـرآورد می شـود نـرخ رشـد سـالانه دیابـت تـا سـال 2030 در ایـران بعـد از پاکسـتان بـه رتبـه دوم منطقـه برسـد(1).

 دیابـت عـوارض عمـده ای در اغلـب سیسـتم ها و ارگان هـای بـدن ایجـاد می کنـد و سـبب بـروز عــوارض زودرس و یــا دیــررس بیمــاری می شــود، کــه بــه دنبــال آن موجـب ناتوانـی، از کار افتادگـی، هزینه هـای بـالای درمانـی و مـرگ و میـر می گردد(7). دیابـت باعـث بـروز عوارضـی مثـل عـوارض قلبـی عروقــی، نفروپاتــی، نوروپاتــی، رتینوپاتــی ، کاتاراکــت و یــک ســری عـوارض دیگـر می شـود(8،9). علی رغم بهبود بسیار زیاد در کنترل دیابت ، شیوع نابینایی در بیماران دیابتی رو به افزایش است(10،11).

 رتینوپاتی دیابتی(Diabetic retinopathy: DR)  علت اصلی نابینایی قابل اجتناب در سراسر جهان است(12) . از دست دادن بینایی در DR می تواند ثانویه به ادم ماکولا(ME) ، خونریزی از عروق جدید ، جداشدگی شبکیه یا گلوکوم باشد. رتینوپاتی دیابتی را می توان به انواع پرولیفراتیو و نان پرولیفراتیو طبقه بندی کرد.

 ویژگی های (NPDR) non-proliferative DR  شامل میکروآنوریسم عروق شبکیه و خونریزی های نقطه ای blot hemorrhages and bleeding spots) ) در شبکیه است. در این بیماران ، نفوذپذیری دیواره مویرگی افزایش می یابد و ممکن است باعث خونریزی در سطوح مختلف شبکیه شود.

 DR پرولیفراتیو proliferative DR (PDR) باعث عوارض شدید چشمی دیابت می شود (13). در این نوع از رتینوپاتی تشکیل عروق جدید در vitreous  و شبکیه به علت ایسکمی دیده می شود. تشکیل عروق جدید و کنترکشن بافت فیبروز میتواند منجر به بد شکلی و کنده شدن شبکیه و در نتیجه کاهش بینایی شدید و غیر قابل بازگشت شود. ادم ماکولا (افزایش ضخامت شبکیه به علت نشت از عروق خونی) در هر مرحله ای از رتینوپاتی می تواند ایجاد شود.

بطور کلی، بروز DR با سن و مدت بیماری دیابت افزایش می یابد ، اما در صورت عدم کنترل کافی قند خون، سرعت ظهور و پیشرفت آن به طرز شگفت انگیزی تسریع می شود(14). گذشته از کنترل قند خون ضعیف ، همچنین تعدادی از عوامل خطر قابل درمان ، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2(T2DM)، در پیشرفت DR نقش دارند. این عوامل خطر قابل درمان شامل اضافه وزن / چاقی ، فشار خون بالا ، کلسترول بالا، تری گلیسیرید بالا و وجود سایر عوارض میکروواسکولار (به عنوان مثال نفروپاتی دیابتی) است(15،16). بسیاری از فاکتورهای رشد در ایجاد DR نقش دارند، از جمله فاکتور رشد اندوتلیال عروقی(VEGF) ، فاکتور رشد مشتق از پلاکت(PDGF) ، فاکتور رشد شبه انسولین  (IGF) و فاکتورهای رشد فیبروبلاست (FGF) (17،18). نقش این عوامل در پاتوفیزیولوژی DR بسیار پیچیده است. خانواده فاکتور رشد فیبروبلاست شامل 22 عضو با طیف گسترده ای از عملکردهای بیولوژیکی از جمله رشد سلول ، توسعه ، تولید و تکثیر سلول های خونی در بهبود زخم ها نقش دارد(19). به تازگی، فاکتور رشد فیبروبلاست 21  (FGF21)به عنوان یک درمان بالقوه دیابت نوع دو شناخته شده است(20،21). فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 به عنوان یک عضو از خانواده فاکتورهای رشد فیبروبلاستی شناخته شده و به طور عمده در کبد -بافت چربی وپانکراس بیان می شود واز طرفی در تنظیم متابولیسم گلوکز وچربی نقش دارد(22،23). فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 بازجذب گلوکز را در چربی به وسیله گلوکز ترانسپورتر1 افزایش می دهد که این عمل مستقل از اعمال انسولین است(24). فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 باعث مهار سنتز اسیدهای چرب وتری گلیسرید در کبد می شود(25،26). علاوه بر نقش ذکر شده برای فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 ,نقش فیزیولوژیک آن به شکل دخالت در ساخت انسولین , مهار ترشح گلوکاگون, القای بیان سلولهای بتا ی پانکراس شناخته شده است و بنابراین نقش مهم در حفظ عملکرد سلولهای بتا واثرات انسولین در حالت های افزایش قند خون به همراه خواهد داشت(27). در چندین مطالعه حیوانی فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 به عنوان درمان جدید دیابت ,مقاومت به انسولین و هیپرلپیدمی در نظر گرفته شده است(28-30). در مطالعات انسانی نیز سطح سرمی فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 با اجزای سندرم متابولیک مانند قند خون ناشتا, اندکس مقاومت به انسولین, چاقی, بالا بودن تری گلیسرید وکلسترول مرتبط بوده است(31). افزایش سطوح سرمی فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 در موارد کبد چرب غیر الکلی وبیماری عروق کرونر نیز دیده شده است (32،33). افزایش این فاکتور تنظیم کننده می تواند نشان دهنده جبران حالت های متابولیک غیر معمول ویا مقاومت به فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 باشد(34).

مطالعه موسوی و همکاران در سال 2017 با عنوان بررسی ارتباط بین سطوح سرمی فاکتور رشد 21 فیبروبلاست و رتینوپاتی دیابتی انجام شد که در این مطالعه مقطعی ، 61 فرد (14 فرد سالم ، 22 بیمار دیابتی بدون رتینوپاتی و 25 بیمار مبتلا به رتینوپاتی دیابتی) مورد بررسی قرار گرفتند.تمام بیماران در مطالعه از نظر وجود رتینوپاتی دیابتی بررسی شدند.پارامترهای مختلف بالینی و بیوشیمیایی از جمله FGF21 ارزیابی و تجزیه و تحلیل و مقایسه شده بین گروههای مطالعه انجام شده. سطح سرمی FGF21 بین سه گروه تفاوت معنی داری نشان داد (P = 0.003) اما تفاوت بین بیماران دیابتی با و بدون رتینوپاتی معنی دار نبود (P=0.122). از مدل رگرسیون برای ارزیابی نقش FGF21 در پیش بینی رتینوپاتی دیابتی استفاده شد. در مدل رگرسیون لجستیک چند متغیره پس از تعدیل فشار خون سیستولیک و قند خون ناشتا ، سطح FGF21 با رتینوپاتی دیابتی همراه نبود.در مدل چند متغیره ، تنها قند خون ناشتا با رتینوپاتی دیابتی همراه بود (P = 0.009).براساس نتایج این مطالعه ، سطح سرمی FGF21 در بیماران دیابتی بالاتر از گروه کنترل بود ، اما این میزان افزایش نمی تواند وجود رتینوپاتی دیابتی را پیش بینی کند(35).

مطالعه Jung و همکاران در سال 2017 با عنوان رابطه U شکل بین فاکتور رشد فیبروبلاست 21 و عارضه میکروواسکولار در دیابت نوع  2 (T2DM) انجام شد که در مجموع 227 بیمار T2DM وارد مطالعه شدند و سطح سرمی FGF21 مورد ارزیابی قرار گرفت. رتینوپاتی دیابتی، نفروپاتی، نوروپاتی محیطی (DPN) و CAN  مورد بررسی قرار گرفت. شیوع رتینوپاتی و نفروپاتی در افراد FGF21 به طور قابل توجهی متفاوت بود(به ترتیب P= 0.006 ,P= 0.001)، در حالی که هیچ تفاوتی در شیوع DPN و CAN مشاهده نشد. در تجزیه و تحلیل چند متغیره، نسبت شانس (OR) برای حضور رتینوپاتی 0.08 برای ثلث دوم  FGF21 بود که  با ثلث اول مقایسه شده است (P = 0.029). OR از رتینوپاتی در گروه ثلث سوم پایین تر از ثلث اول و بالاتر ازثلث دوم بود ، اما از نظر آماری ناچیز بود.  در این مطالعه یک رابطه U شکل بین سطح سرمی پایین و بالاتر FGF21 و رتینوپاتی دیابتی مشاهده شد. این نتیجه نشان می دهد که سطح سرمی بسیار پایین FGF21 ممکن است با رتینوپاتی دیابتی همراه باشد و همچنین سطح سرمی نسبتاً بالا FGF21 ممکن است یک افزایش جبرانی برای محافظت در برابر صدمات میکروواسکولار  باشد(36).

مطالعه Lin و همکاران در سال 2014 با انجام شد که 117 بیمار دیابتی با 68 بیمار گروه شاهد سالم مقایسه شدند. قند خون ناشتا ، کلسترول تام سرم ، تری گلیسیرید سرم ، انسولین سرم و سطح سرمی FGF21 اندازه گیری شد. غلظت FGF21 در بیماران به طور قابل توجهی بالاتر از گروه شاهد بود. در گروه بیمار همبستگی مثبت و معنی داری بین FGF21 ، سطح انسولین و شاخص ارزیابی مدل هموستاز وجود داشت. غلظت سرمی FGF21 در بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی پرولیفراتیو یا رتینوپاتی دیابتی غیر پرولیفراتیو به طور معنی داری بالاتر از بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی بود. این مطالعه نشان می دهد که افزایش غلظت سرمی FGF21 با شدت رتینوپاتی دیابتی همراه بوده و نشان می دهد که FGF21 ممکن است در پاتوژنز رتینوپاتی دیابتی و میزان آن نقش داشته باشد(37).

با توجه به تعداد محدود مطالعات انجام شده در مورد ارتباط FGF21 و بروز رتینوپاتی دیابتی و نتایج متضاد آنها این مطالعه با هدف بررسی سطح سرمی FGF21 در بیماران با و بدون رتینوپاتی دیابتی در مقایسه با گروه کنترل انجام خواهد شد.

1. میانگین سطح سرمی FGF21  در بیماران دیابتی مبتلا به رتینوپاتی چقدر است؟
2. میانگین سطح سرمی FGF21  در بیماران دیابتی غیر مبتلا به رتینوپاتی چقدر است؟
3. میانگین سطح سرمی FGF21  در گروه کنترل چقدر است؟
4. آیا بین سطح سرمی FGF21 در بیماران دیابتی غیر مبتلا به رتینوپاتی، بیماران دیابتی مبتلا به رتینوپاتی و گروه کنترل اختلاف وجود دارد؟

تعیین سطح سرمی FGF21 در بیماران دیابتی مبتلا و غیر مبتلا به رتینوپاتی دیابتی در مقایسه با گروه کنترل

1. تعیین میانگین سطح سرمی FGF21  در بیماران دیابتی غیر مبتلا به رتینوپاتی
2. تعیین میانگین سطح سرمی FGF21  در بیماران دیابتی مبتلا به رتینوپاتی
3. تعیین میانگین سطح سرمی FGF21  درگروه کنترل
4. مقایسه میانگین سطح سرمی FGF21  دربیماران رتینوپاتی و غیر رتینوپاتی دیابتی با گروه کنترل

• کلیه دانشگاه های علوم پزشکی کشور

دیابـت: قند ناشتای بیشتر یا مساوی 126 دو نوبت و یا قند دو ساعته بیشتر یا مساوی 200 طی تست تحمل خوراکی دو ساعته گلوکز دو نوبت ویا وجود علائم دیابت درحضور قند خون رندوم بیشتر یا مساوی 200و یا Hb A1C بیشتر یا مساوی 5/6%. (2).

شاخص توده­ی بدنی (body mass index: BMI): اندازه­ی توده­ی بدن فرد که به­صورت وزن (برحسب کیلوگرم) تقسیم بر مجذور قد (برحسب متر) تعریف می­شود و واحد آن کیلوگرم بر متر مربع (Kg/m2) می­باشد.

رتینوپاتی دیابتی(Diabetic retinopathy: DR) : عارضه‌ای ناشی از دیابت است که به دلیل تغییرات ایجاد شده در رگ‌های خونی رخ می‌دهد و به دو نوع پرولیفراتیو و نان پرولیفراتیو طبقه بندی می شود.

:non-proliferative DR  میکروآنوریسم عروق شبکیه و خونریزی های نقطه ای blot در شبکیه

 proliferative DR  : تشکیل عروق جدید در vitreous  و شبکیه به علت ایسکمی  ، تشکیل عروق جدید ، کنترکشن بافت فیبروزو کنده شدن شبکیه و در نتیجه کاهش بینایی شدید و غیر قابل بازگشت (13).

فاکتور رشد فیبروبلاستی 21: به عنوان یک عضو از خانواده فاکتورهای رشد فیبروبلاستی شناخته شده و به طور عمده در کبد -بافت چربی وپانکراس بیان می شود واز طرفی در تنظیم متابولیسم گلوکز وچربی نقش دارد(22،23).

مورد- شاهدی

بیماران مراجعه کننده به کلینیک غدد و چشم بیمارستان علی ابن ابی طالب در سال 1400-1399

معیار های ورود :

1. بیماران دیابتی با سن بیشتر مساوی25 سال

معیار های خروج:

1. بیماران با سابقه بیماری های حاد- بیماری های کبدی و کلیوی مزمن، حاملگی، شیردهی، سابقه سرطان، سوءتغذیه و مصرف داروهای موثر برسطح انسولین وگلوکزشامل ضد تشنج ها وگلوکوکورتیکویید ها از مطالعه حذف خواهند شد.

با استفاده از مطالعه موسوی و همکاران(35) و در نظر گرفتن مقادیر زیر

    ®      

     ®     

 Χ₁=259                 s₁=215

 Χ₂=123                s₂=68

 = 30

پس از انجام محاسبات تعداد 90 نمونه لازم است.60  نفر در هر گروه مورد(30 نفر رتینوپاتی دیابتی و 30 نفر غیر رتینوپاتی دیابتی) و کنترل(30 نفر سالم) لازم است.

روش نمونه گیری در این مطالعه آسان و در دسترس تا رسیدن به حجم نمونه مورد نظر است.

ابزار گرد آوری داده ها در این مطالعه، فرم اطلاعاتی ، معاینه تخصصی توسط افتالمولوژیست، و اندازه گیری سطح سرمی FGF21 با کیت اختصاصی و به روش الیزا

این مطالعه بر روی  بیماران دیابتی با سن حداقل 25 سال مراجعه کننده به کلینیک غدد بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) زاهدان در سال 1399 انجام می شود. دیابت طبق معیارهای انجمن دیابت آمریکا تشخیص داده می شود.{دیابـت: قند ناشتای بیشتر یا مساوی 126 دو نوبت و یا قند دو ساعته بیشتر یا مساوی 200 طی تست تحمل خوراکی دو ساعته گلوکز دو نوبت ویا وجود علائم دیابت درحضور قند خون رندوم بیشتر یا مساوی 200و یا Hb A1C بیشتر یا مساوی 5/6%. (2).}

در ابتدای مطالعه پس از کسب رضایت آگاهانه از شرکت کنندگان، پرسشنامه ای جهت ثبت اطلاعات دموگرافیک شامل سن، جنس، قد ، وزن و گروه، تکمیل و ndexBody Mass I آنها محاسبه می گردد. بیماران توسط افتالمولوژیست معاینه و رتینوپاتی آنان بررسی و نوع آن تعیین خواهد شد{ رتینوپاتی دیابتی(Diabetic retinopathy: DR) : عارضه‌ای ناشی از دیابت است که به دلیل تغییرات ایجاد شده در رگ‌های خونی رخ می‌دهد و به دو نوع پرولیفراتیو و نان پرولیفراتیو طبقه بندی می شود.

:non-proliferative DR  میکروآنوریسم عروق شبکیه و خونریزی های نقطه ای blot در شبکیه

 proliferative DR  : تشکیل عروق جدید در vitreous  و شبکیه به علت ایسکمی  ، تشکیل عروق جدید ، کنترکشن بافت فیبروزو کنده شدن شبکیه و در نتیجه کاهش بینایی شدید و غیر قابل بازگشت (13)}.

از بیماران، 5 سی سی نمونه خون محیطی جهت سنجش سطح سرمی FGF21گرفته می شود و پس از سانتریفیوژ و جداسازی سرم به فریزر 70- منتقل میشود و تا روز انجام آزمایش نگهداری می شود.

گروه کنترل از بین افراد سالم غیر دیابتی که برای آزمایشات بررسی سلامت به بیمارستان امام علی (ع) زاهدان مراجعه کرده اند و  براساس سن، جنس و BMI با گروه موردMatch  شده اند، پس از اعمال کرایتریاهای ورود و خروج انتخاب خواهد شد. عدم ابتلاء به دیابت با آزمایش قند خون ناشتا در گروه کنترل تایید می شود.

FGF21 در سه گروه به روش الیزا و با کیت

Human FGF21 ELISA Kit (ZellBio GmbH, Germany)

اندازه گیری می شود.

برای متغیرهای کمی میانگین و انحراف معیار و برای متغیرهای کیفی فراوانی و درصد فراوانی ثبت خواهد شد و برای مقایسه میانگینها بین دو گروه از آزمون T_test و برای مقایسه میانگین بین سه گروه از ANOVA استفاده خواهد شد. سطح معناداری 05/0 محسوب گردید.

بر اساس راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی 

دارای آزمودنی انسانی  در جمهوری اسلامی ایران کدهای زیر رعایت می گردند.

1- هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.

2- در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.  

3- پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیه‌پذیر است که منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن باشد. در پژوهش‌های دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار می‌گیرد نباید بیش‌تر از آن‌چه باشد که مردم عادی در زندگی روزمره‌ی خود با آن مواجه می‌شوند. حصول اطمینان از این امر برعهده‌ی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایش‌کننده‌ی پژوهش از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش‌ است.

4- مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.  

5- قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام گیرد.  

7- اگر در حین اجرای پژوهش مشخص شود که خطرات شرکت در این پژوهش برای آزمودنی‌ها بیش از فواید بالقوه‌ی آن است، باید آن پژوهش بلافاصله متوقف شود.    

8- طراحی و اجرای پژوهش‌هایی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرند، باید منطبق با اصول علمی پذیرفته شده بر اساس دانش روز و مبتنی بر مرور کامل منابع علمی موجود و پژوهش‌های قبلی آزمایشگاهی، و  در صورت لزوم،  حیوانی مناسب باشد. مطالعات حیوانی باید با رعایت کامل اصول اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی انجام شوند.   

10- هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح‌نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی‌های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح‌نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده‌ها، وابستگی‌های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوه‌ی دیگر، مشوق‌های شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش .در مواردی که لازم است رضایت‌نامه‌ی آگاهانه به‌صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت‌نامه باید تدوین و به طرح‌نامه پیوست شده باشد. پیش از تصویب یا تأیید طرح‌نامه از سوی کمیته‌ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.            

11- کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.

12- انتخاب آزمودنی‌های بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، به‌نحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینه‌ها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیض‌آمیز نباشد.               

13- کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا می‌شود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه‌ی کتبی غیر ممکن یا قابل صرف‌نظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیته‌ی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.                       

14- اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.                                                          

15- پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهش‌های پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده به‌عنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که می‌توانند در تصمیم‌گیری او مؤثر باشند، به‌نحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است به‌کار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروه‌مورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیان‌هایی که انتظار می‌رود مطالعه در بر داشته باشد. هم‌چنین، هر آزمودنی باید بداند که می‌تواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید درباره‌ی خطرات و زیان‌های بالقوه‌ی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر هم‌چنین باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایت‌نامه‌ی آگاهانه منعکس شود. 

16- پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.            

17- پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.

18- در پژوهش‌هایی که از مواد بدنی (شامل بافت‌ها و مایعات بدن انسان)  یا داده‌هایی استفاده می‌شود که هویت صاحبان آن‌ها معلوم یا قابل کشف و ردیابی است، باید برای جمع‌آوری، تحلیل، ذخیره‎سازی و /یا استفاده‌ی مجدد از آن‌ها رضایت آگاهانه گرفته شود. در مواردی که اخذ رضایت غیرممکن باشد یا اعتبار پژوهش را خدشه‌دار کند، می‌توان در صورت بررسی مورد و تصویب کمیته‌ی اخلاق ، از داده‌ها یا مواد بدنی ذخیره شده، بدون اخذ رضایت آگاهانه استفاده کرد.

19- عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.

20- در مواردی که آگاه کردن آزمودنی درباره‌ی جنبه‌ای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاع‌رسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیته‌ی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاع‌رسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.

21- برخی از افراد یا گروه‌هایی از مردم، نظیر ناتوانان ذهنی، کودکان، جنین و نوزاد، بیماران اورژانسی، یا زندانیان‌که ممکن است به‌عنوان آزمودنی در پژوهش شرکت کنند، نمی‌توانند برای دادن رضایت، آگاهی یا آزادی لازم را داشته باشند. این افراد یا گروه‌ها آسیب‌پذیر دانسته می‌شوند و باید مورد حفاظت ویژه قرار گیرند.

22- از گروه‌های آسیب‌پذیر هیچ‌گاه نباید (به دلایلی چون سهولت دسترسی ) به عناون آزمودنی ترجیحی استفاده شود. پژوهش پزشکی با استفاده از گروه‌ها یا جوامع آسیب‌پذیر تنها در صورتی موجه است که با هدف پاسخگویی به نیازهای سلامت و اولویت‌های همان گروه یا جامعه طراحی و اجرا شود و احتمال معقولی وجود داشته باشد که همان گروه یا جامعه از نتایج آن پژوهش سود خواهد برد.

23- در پژوهش بر روی گروه‌های آسیب‌پذیر، وظیفه‌ی اخذ رضایت آگاهانه مرتفع نمی‌شود. در مورد افرادی که سرپرست قانونی دارند، پژوهشگر موظف است که علاوه بر اخذ رضایت آگاهانه از سرپرست قانونی، متناسب با ظرفیت خود فرد، از وی رضایت آگاهانه اخذ کند. در هر حال، باید به امتناع این افراد از شرکت در پژوهش احترام گذاشته شود.

24- اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، باید با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامه‌ی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ شود.

25- پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.

26- هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوه‌ی تحقق این امر ترجیحاً به‌صورت پوشش بیمه‌ای نامشروط باشد.

27- در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.

28- پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.

29- نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.

30- گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

31- روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

بر اساس راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی

در جمهوری اسلامی ایران کدهای زیر رعایت می گردند.

راهنمای عمومی

1- پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافت‌ها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهش‌هایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال می‌کنند.

3- تمامی پژوهش‌ها بر روی عضو و بافت انسانی، پیش از اجرا، باید مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار گیرد. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق دارد که در تمامی مراحل پژوهش بر آن نظارت داشته باشد. پژوهشگران باید در این زمینه با کمیته‌ی اخلاق در پژوهش همکاری کنند.

4- رضایت آگاهانه‌ی فرد دهنده‌ی عضو یا بافت، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی است. رضایت‌نامه باید با رعایت تمامی اصول مرتبط تهیه و هنگام ارسال طرح‌نامه برای تصویب، به آن پیوست شده باشد.

5- در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه از دهنده‌ی نمونه‌ی ذخیره‌شده یا جانشین قانونی او امکان‌پذیر نباشد، به‌شرط وجود رضایت کلی اولیه بر استفاده‌ی پژوهشی، در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش می‌توان از آن نمونه برای پژوهش استفاده کرد. در چنین مواردی باید از نمونه‌هایی استفاده شود که به ‌نحو برگشت‌ناپذیر بی‌نام ‌شده باشد.

6- تمامی اطلاعاتی که از صاحبان عضو یا بافت مورد پژوهش، جمع‌آوری و ثبت می‌شود، راز حرفه‌ای تلقی می‌‌شود؛ از این ‌رو، تمامی اصول و ملاحظات مربوط به رازداری و حفظ حریم شخصی، باید در مورد آن‌ها مراعات شود.

7- مرکز انجام دهنده‌ی پژوهش بر روی عضو و بافت باید مهارت و امکانات لازم برای حفظ رازداری را داشته باشد؛ در غیر این صورت، اطلاعات باید به شکل بی‌نام و غیرقابل ردیابی ثبت و ذخیره شود.

8- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه کرده، از هدر رفتن آن‌ها جلوگیری کند.

9- پژوهشگر موظف است که تمهیدات لازم ایمنی، از جمله آزمون‌های غربالگری و وسایل محافظت‌کننده را برای جلوگیری از انتقال آلودگی از اجزای بدنی مورد استفاده به هر فرد دیگر، اعم از پژوهشگران، آزمودنی‌ها یا سایر افرادی که در فرایند پژوهش با این مواد سروکار خواهند داشت، پیش‌بینی و تأمین کند.

10- پژوهش بر روی عضو و بافت ممکن است به ایجاد روش‌ها و محصولاتی منجر شود که به استفاده‌ی تجاری از آن‌ها بینجامد. حقوق مالکیت معنوی نتایج حاصل از این‌گونه پژوهش‌ها باید مورد تأیید و حمایت قرار گیرد. احتمال استفاده‌ی تجاری از نتایج پژوهش و اشخاصی که احتمالاً از آن منتفع خواهند شد باید در رضایت‌نامه‌آورده شود.

11- زمان، نحوه و میزان اطلاع آزمودنی‌ها از نتایج پژوهش باید در رضایت‌نامه آورده شود. در هر حال، آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او باید به تمامی اطلاعاتی که در طول پژوهش درباره‌ی او به‌دست می‌آید، دسترسی داشته باشد.

12- در صورت کمبود بافت یا عضو، باید استفاده‌های درمانی بر استفاده‌های پژوهشی اولویت داده شود. 

1. با توجه به تعداد زیاد بیماران دیابتی با محدودیت خاصی مواجه نیستیم. برای افزایش دقت انجام تست نیز کلیه نمونه در فریز 70- ذخیره می شود و در یک روز و توسط یک نفر و یک نوع کیت انجام خواهد شد.

دیابت- رتینوپاتی دیابتی- فاکتور رشد فیبروبلاست 21 

1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2010;87(1):4-14. DOI: 10.1016/j.diabres.2009.10.007 PMID: 19896746
2. American Diabetes A. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:S62-7. DOI: 10.2337/ dc09-S062 PMID: 19118289
3. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(3):311-21. DOI: 10.1016/j.diabres.2011.10.029 PMID: 22079683
4. Guariguata L. By the numbers: new estimates from the IDF Diabetes Atlas Update for 2012. Diabetes Res Clin Pract. 2012;98(3):524-5. DOI: 10.1016/j.diabres.2012.11.006 PMID: 23217268
5. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27(5):1047-53. PMID: 15111519
6. American Diabetes A. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2012. Diabetes Care. 2013;36(4):1033-46. DOI: 10.2337/dc12- 2625 PMID: 23468086
7. Azizi F, Hatami H, Janghorbani M. [Epidemiology and control of common disorders in Iran]. 2nd ed. Tehran: Khosravi; 2000.
8. Park K. Prark’s Textbook Preventive & Social Medicine. 21st ed. Tehran: Ilia; 2002.
9. Ahmadi A, Hasanzadeh J, Rahimi M, Lashgari L. [Factors af -fecting the quality of life in patients with type 2 diabetes Chahar Mahal Bakhtiari]. J North Khorasan Univ Med Sci. 2011;3(1):13-7.
10. Gunduz K, Bakri SJ. Management of proliferative diabetic retinopathy. Compr Ophthalmol Update. 2007; 8:245-56.
11. Abbate M, Cravedi P, Iliev I, Remuzzi G, Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic retinopathy: evidence from clinical trials and perspectives. Curr Diabetes Rev. 2011;7:190-200.
12. Zavrelova H, Hoekstra T, Alssema M, Welschen LM, Nijpels G, Moll AC, et al. Progression and regression: distinct developmental patterns of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes treated in the diabetes care system west-friesland, the Netherlands. Diabetes Care 2011;34: 867–72.
13. Frank RN. Diabetic retinopathy. N Engl J Med. 2004; 350:48-58.
14. Lamoke F, Shaw S, Yuan J, Ananth S, Duncan M, Martin P, et al. Increased oxidative and nitrative stress accelerates aging of the retinal vasculature in the diabetic retina. PloS One 2015;10:e0139664.
15. S Tan G, Kamran Ikram M, Y Wong T. Traditional and novel risk factors of diabetic retinopathy and research challenges. Curr Med Chem 2013;20:3189–99.
16.  Li X, Wang Z. Prevalence and incidence of retinopathy in elderly diabetic patients receiving early diagnosis and treatment. Exp Ther Med 2013;5:1393–6.
17. Zakareia FA, Alderees AA, Al Regaiy KA, Alrouq FA. Correlation of electroretinography b-wave absolute latency, plasma levels of human basic fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor, soluble fatty acid synthase, and adrenomedullin in diabetic retinopathy. J Diabetes Complications. 2010;24: 179-85.
18. Praidou A, Papakonstantinou E, Androudi S, Georgiadis N, Karakiulakis G, Dimitrakos S. Vitreous and serum levels of vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor and their correlation in patients with non-proliferative diabetic retinopathy and clinically significant macula oedema. Acta Ophthalmol. 2011;89:248-54.
19. Belov AA, Mohammadi M. Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5: a015958.
20. 2. Dostálová I1 , Haluzíková D, Haluzík M. Fibroblast growth factor 21: a novelmetabolicregulator with potential therapeutic properties in obesity/type 2 diabetes mellitus. Physiol Res. 2009;58(1):1-7.
21. 3. Woo Y, Xu A, Wang Y, Lam KS. Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator: clinical perspectives. Clin Endocrin 2013;78(4):489-496.
22. 4.Dutchak PA, Katafuchi T, Bookout AL, Choi JH, Ruth TY, Mangelsdorf DJ, et al. Fibroblast growth factor-21 regulates PPARγ activity and the antidiabetic actions of thiazolidinediones. Cell 2012;148(3):556-567.
23.  5. Nishimura T, Nakatake Y, Konishi M, Itoh N. Identification of a novel FGF, FGF-21, preferentially expressed in the liver. Biochim Biophys Acta 2000;1492(1):203-206.
24.  6. Wente W, Efanov AM, Brenner M, Kharitonenkov A, Köster A, Sandusky GE, et al. Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic β-cell function and survival by activation of extracellular signal–regulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways. Diabetes 2006;55(9):2470-2478.
25. 7. Badman MK, Pissios P, Kennedy AR, Koukos G, Flier JS, Maratos-Flier E. Hepatic fibroblast growth factor 21 is regulated by PPARα and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotic states. Cell Metab 2007;5(6):426-437.
26.  8. Hotta Y, Nakamura H, Konishi M, Murata Y, Takagi H, Matsumura S, et al. Fibroblast growth factor 21 regulates lipolysis in white adipose tissue but is not required for ketogenesis and triglyceride clearance in liver. Endocrinology 2009;150(10):4625-4633.
27. 9. Zhang X, Yeung DC, Karpisek M, Stejskal D, Zhou Z-G, Liu F, et al. Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans. Diabetes 2008;57(5):1246-1253.
28. 10.Li K, Li L, Yang M, Liu H, Boden G, Yang G. The effects of fibroblast growth factor-21 knockdown and overexpression on its signaling pathway and glucose–lipid metabolism in vitro. Molecul cell Endocrinol 2012;348(1):21-26.
29. 11. Berglund ED, Li CY, Bina HA, Lynes SE, Michael MD, Shanafelt AB, et al. Fibroblast growth factor 21 controls glycemia via regulation of hepatic glucose flux and insulin sensitivity. Endocrinology 2009;150(9):4084-4093.
30. 12. Mashili FL, Austin RL, Deshmukh AS, Fritz T, Caidahl K, Bergdahl K, et al. Direct effects of FGF21 on glucose uptake in human skeletal muscle: implications for type 2 diabetes and obesity. Diabetes/Metab Res Rev 2011;27(3):286-297.
31. 13. Chui PC, Antonellis PJ, Bina HA, Kharitonenkov A, Flier JS, Maratos-Flier E. Obesity is a fibroblast growth factor 21 (FGF21)-resistant state. Diabetes 2010;59(11):2781-2789.
32. 14. Yang M, Dong J, Liu H, Li L, Yang G. Effects of short-term continuous subcutaneous insulin infusion on fasting plasma fibroblast growth factor-21 levels in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. PloS One 2011;6(10):e26359.
33. 15. Xu J, Lloyd DJ, Hale C, Stanislaus S, Chen M, Sivits G, et al. Fibroblast growth factor 21 reverses hepatic steatosis, increases energy expenditure, and improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice. Diabetes 2009;58(1):250- 259.
34. 16. Chavez AO, Molina-Carrion M, Abdul-Ghani MA, Folli F, DeFronzo RA, Tripathy D. Circulating fibroblast growth factor-21 is elevated in impaired glucose tolerance and type 2 diabetes and correlates with muscle and hepatic insulin resistance. Diabetes Care 2009;32(8):1542-1546.
35. Mousavi Z, Bonakdaran S, Sahebkar A, Yaghoubi G, Yaghoubi MA, Davoudian N and et al. THE RELATIONSHIP BETWEEN SERUM LEVELS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 21 AND DIABETIC RETINOPATHY. EXCLI Journal 2017;16:1249-1256.
36. Jung CH, Jung SH, Kim BY, Kim CH, Kang SK, Mok JO. The U-shaped relationship between fibroblast growth factor 21 and microvascular complication in type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2017 Jan;31(1):134-140.
37. Lin Y, Xiao YC, Zhu H, Xu QY, Qi L, Wang Yb and et al. Serum Fibroblast Growth Factor 21 Levels Are Correlated with the Severity of Diabetic Retinopathy. Journal of Diabetes Research Volume 2014, Article ID 929756, 6 pages.

بررسی ارتباط بین یک فاکتور خونی و عارضه چشمی بیماری دیابت

خون گیری دارد

پیشگیری و کنترل بهتر عوارض دیابت

ندارد

عارضه ای به دنبال ندارد

برای بیمار هزینه بر نمی باشد

روش جایگزین ندارد

اطلاعات بیمار محرمانه باقی خواهد ماند

به هر سوال در مورد این طرح پاسخ داده میشود

در هر زمان که خطری احساس کردید قادر به انصراف از مشارکت در این طرح هستید

اینجانب.............با آگاهی کامل به همه جوانب رضایت خود را برای مشارکت در این طرح اعلام میکنم

فرم اطلاعاتی: بررسی سطح سرمی FGF21 در بیماران دیابتی مبتلا و غیر مبتلا به رتینوپاتی در مقایسه با گروه کنترل

نام بیمار:

سن:

جنس:

بیماران دیابتی مبتلا به رتینوپاتی دیابتی(دارد- ندارد)

بیماران دیابتی غیر مبتلا به رتینوپاتی دیابتی (دارد- ندارد)

سطح سرمی FGF21:           پیکوگرم/سی سی