سرطان در واقع تکثیر کنترل نشده‌ی سلول است. تکثیر بی رویه سلول‌ها باعث تشکیل توده‌ای می‌شود که تومور نامیده می‌شود. تشکیل تومور از رسیدن مواد غذایی و اکسیژن به سلول­های سالم جلوگیری کرده و می تواند با عملکرد سیستم‌های نورونی، گوارشی و گردش خون تداخل ایجاد کند. تومور‌ها حتی می‌توانند با ترشح هورمون عملکرد بدن را تغییر دهند. بررسی­ها نشان داده است که کمپلکس‌های معدنی گزینه‌ی مناسبی برای استفاده در ساخت داروهای شیمی ‌درمانی می باشند. داروهای ضد سرطان، با مکانیسم های متفاوتی می توانند با سلول های سرطانی مبارزه کنند. داروهای شیمی درمانی که از کمپلکس‌های معدنی تهیه شد­ه­اند، عمدتا به DNA سلول‌های سرطانی آسیب می‌رسانند و مانع تقسیم سلولی، تکثیر و در نتیجه نابودی سلول سرطانی می‌شوند. روزنبرگ^[1] حین انجام آزمایش تقسیم سلولی در باکتری اشرشیاکلی متوجه مهارتقسیم سلولی بوسیله­ی کمپلکس سیس پلاتین شد. از آن پس تصمیم گرفت که تحقیقاتش را روی این کمپلکس معدنی به عنوان  داروهای ضد سرطان انجام دهد(1). از آن به بعد تعداد زیادی از کمپلکس‌های معدنی با خاصیت ضدسرطانی سنتز شد و خواص آن‌ها مورد مطالعه و بررسی قرار گرفت (2).

سیستم‌های هتروسیکل:

وقتی حلقه کربنی دارای یک یاچند اتم ناجور باشد، سیستم هتروسیکل به وجود می‌آید. شیمی کوئوردیناسیون ترکیبات هتروسیکل به موازات سایرشاخه‌ها‌ی شیمی درقرن حاضر از توسعه قابل ملاحظه‌ای برخوردار است و سالانه تعداد بسیار زیادی مقاله‌های علمی وراجع به این ترکیبات منتشر می‌گردد. گستردگی و اهمیت بالای این ترکیبات هتروسیکل باعث شده تا اکثر تحقیقات انجام شده درشیمی و زیست شیمی به نحوی با آن­ها در ارتباط باشد. درساختار ترکیبات هتروسیکل معمولی بیشتر، اکسیژن وگوگرد به عنوان اتم ناجور وجود دارند و همان­طورکه می‌دانیم این عناصر به خوبی می‌توانند به عنوان باز لوئیس عمل­کرده و زوج الکترون غیر پیوندی خود را در اختیار اسید لوئیس(مثل یون‌های فلزات واسطه) قرار دهند. اگر اسید لوئیس یک فلز واسطه باشد، محصول واکنش یک کمپلکس خواهد بود. نمونه‌های ازاین کمپلکس‌ها در طبیعت وجود دارند که هریک نقش بسزایی درحیات موجودات زنده ایفا می‌کنند. هتروسیکل‌هایی که دارای چند موضع برای کوئوردیناسیون به فلز می‌باشند به صورت لیگاندهای چند دندانه‌ای عمل می­کنند دراین هتروسیکل‌ها بسته به فلز مرکزی، به لحاظ تامین پایداری لازم برای کمپلکس، موضع کوئوردیناسیون می‌توانند تغییرکند (3و4).

شیمی4، 5- دی آزافلورن-9- اون( دافو-دافون)[2]

4،5- دی آزافلورن -9- اون (دافون) یکی از مشتقات  1،10- فنانترولین می‌باشد. اگر چه در مقابل 1،10- فنانترولین، ترکیبات دافون کمتر با کمپلکس‌های فلزات واسطه مورد مطالعه قرار گرفته اند. کاربرد‌های بالقوه کمپلکس‌های(ІІ) Ruو Eu(ІІІ) در زمینه نوری به خوبی مطالعه شده‌اند (6و5). دانشمندان مطالعات بیشتری روی کمپلکس‌های دافون انجام داده‌اند که نشان داده دافون اغلب کوئوردیناسیون دو دندانه یا کی‌لیت نامتقارن در کمپلکس‌های مس(ІІ)، نیکل(ІІ) وکبالت(ІІ) تشکیل می دهد (9-7). کمپلکس‌های غیر مشابه 1،10- فنانترولین معمولا به صورت لیگاند کی‌لیت‌ شونده متقارن رفتار می‌کنند. سیندو‌منون [3]و راجاسخاران [4]اولین بار دو مدل کوئوردیناسیون متفاوت از دافون را در یک کمپلکس مس گزارش کردند و توضیح منطقی دادند که زاویه کی‌لیت بزرگ‌تر برای لیگاند دافون ( N…N دافوÅ00/3 ، بای پیریدینÅ 62/2 ، فنانترولینÅ 64/2 ) نتیجه حضور محدودیت‌های حلقه پنج عضوی می‌باشد و به طور متقارن دافون توانایی کی‌لیت شدن را دارد (10).

شکل(1- 8) ساختاری از لیگاند دافون

دافون یک گروه عاملی کتونی خارج حلقه‌ای[5] دارد که توجه محققان را به خودش جلب کرده است، که می تواند دلیل خواص واکنشی با DNA (11)،کاتالیزوری (12) و بیولوژیکی‌اش (13) باشد. به منظور سنتز کمپلکس‌های ابر مولکولی دارای گروه عاملی بیولوژیکی و اجزای کاتالیزوری و مغناطیسی، یک تیم تحقیقاتی تعدادی از داده‌ها را در این زمینه آنالیز کردند. از سال1999، یکسری از کمپلکس‌های فلزات واسطه دافون توسط روش‌های مختلفی سنتز شد. این کمپلکس‌ها توسط آنالیز عنصری و  UV ,IRو طیف‌های فلورسانس شناسایی شدند. انرژی‌های تعدادی از اوربیتال‌های مولکولی مرزی و جمعیت‌های بار خالص اتمی این کمپلکس‌ها بررسی شد و یک ساختار منطقی از یک کمپلکس در این نظریه استنباط شد (14). فعالیت گروه عاملی کتو خارج حلقه‌ای دافون مزایای متمایزی برای بیشتر مشتقات ارائه می‌دهد، عملکرد کمپلکس‌های فلزی چند هسته‌ای خواص بیولوژیکی و کاتالیزوری جالبی دارد. دو نیتروژن کوئوردینه شده در دافون فاصله زاویه‌ای بزرگتر (Å 99/2( در مقایسه با فنانترولین (Å65/2 (دارد که باعث ایجاد اشکال کوئوردیناسیون غیر معمول و خواص بیولوژیکی و متفاوت می‌شود (17-15).

برهم‌کنش DNA با کمپلکس

تعامل و برهم‌کنش کمپلکس‌های فلزات واسطه با DNA بسیار مورد مطالعه و بررسی قرار گرفته است. مطالعه این برهم‌کنش‌ها بیش‌تر در زمینه‌های زیست شناسی مولکولی، بیوتکنولوژی و پزشکی کاربرد دارد. طبق مقالات، کاربرد وسیع فلزات در پزشکی بسیارمهم و تاثیرگذار است به گونه‌ایی که ترکیباتی با خواص ضدمیکروبی، ضدسرطانی و همچنین خواص ضدالتهابی و نیز مهارکننده‌های آنزیمی بسیارمورد توجه بوده‌اند. بنابراین طراحی کمپلکس_­های مبتنی برفلز مورد توجه زیادی قرار گرفته است، به خصوص کمپلکس­های فلزات سری اول واسطه که به­DNA  متصل می­شوند. مثلا ترکیبات فلزی نقره در درمان عفونت­های باکتریایی، سوختگی­ها و دندانپزشکی استفاده می­شود و ترکیبات پلاتینی درتولید ترکیبات ضد سرطانی کاربرد وسیعی دارند.

برخی از کمپلکس­های عنصرهای واسطه می­توانند با DNA سلول برهمکنش نموده و تغییرهایی در ساختار آن بوجود آورد. در نتیجه این ترکیبات می­توانند نقش دارو، ضدباکتری، ضدویروس و ضدآفت­های گیاهی را داشته باشند. در بین این ترکیبات آنهایی که دارای لیگاندهای مسطح و آروماتیک هستند به صورت برهمکنش اینترکیلیشن با DNA وارد واکنش می­شوند و این سبب می­شود که به صورت موثرتری عمل کنند. اینترکیلیشن نوعی اتصال مطلوب است، که مستقیما روی عملکرد DNA تاثیر می­گذارد و منجر به نابودی سلول می­شود. این اتصال بوسیله­ی برهم کنش π-π بین مولکول و بازهای هتروسیکل^[6] DNA رخ می­دهد. و باعث زیاد شدن فاصله­ی بین بازهایDNA  می­شود. این برهمکنش π-stacking نیازمند لیگاند آروماتیک و مسطح است. در برهم­کنش بین فلز و DNA، تغییرات کنفورماسیونی ایجاد شده در DNA باعث می­شود آنزیم‌هایی که فرایند همانند­سازیDNA  را برعهده دارند زمانیکه به نقطه­ی کنفورماسیون تغییر یافته می­رسند، نتوانند آن را تشخیص داده و همانند سازی DNA متوقف شده و به طور برگشت ناپذیری باعث زوال سلولی^[7] می­شود. لیگاندهایی مانند پلی­پیریدین، فنانترولین، متیل فنانترولین­ها و مشتقات آن از جمله لیگاندهای آروماتیک مسطحی هستند که کمپلکس­های فلزی حاوی این لیگاندها چنین بر همکنش­هایی را ایجاد می­کند. در این برهمکنش ابتدا بخش آروماتیک مولکول در بین زوج بازهای  DNAقرار گرفته و سپس ابر الکترونی این ترکیبات با ابر الکترونی بازهای DNA هم پوشانی می­کنند که در نهایت باعث پایداری DNA می­گردد (18).

در سال 1969 با آزمایش روی مدل حیوانی پی بردند که سیس پلاتین دارای خاصیت ضد تومور می باشد. داروی ضد سرطان سیس پلاتین علاوه بر ازبین بردن سلول های سرطانی در بافت های سالم نیز اثرات تخریبی اعمال میکند. القا مرگ سلولی یکی از مکانیسم های اصلی عملکرد داروهای ضد سرطان است.

اگر چه مدت طولانی است که فلزات برای مقاصد پزشکی مورد استفاده قرار میگیرند(19). اما پتانسل ضد سرطانی این ترکیبات تنها پس از کشف سیس پلاتین به طور کامل مورد بررسی قرار گرفت (20). تا به امروز این داروی ضد سرطان یکی از موثرترین عوامل شیمی درمانی بوده است. با این حال استفاده بالینی از آن به شدت توسط عوارض جانبی، سمیت سیستمیک بالا و مقاومت به دارو محدود میشود. (21). بررسی اثرات سمیت سلولی کمپلکس های فلزی روی رده های سلول سرطانی بخش مهمی از این تحقیقات را تشکیل می‌دهد. فنانترولین ها یک کلاس از لیگاندهای بسیار مهم از لحاظ زیستی هستند. اثبات شده است که اتصال مناسب لیگاندها در کمپلکس می‌تواند در حلالیت، انتقال سلولی، فعالیت ضد سرطانی و آنتی اکسیدانی کمپلکس موثر باشد. در مقالات مختلف به اثر سمیت سلولی مشتقات کروم اشاره شده است. فتوح و همکاران کمپلکس هایی از کروم و سایر فلزات را سنتز کرده و به مقایسه اثر سمیت سلولی آنها پرداختند. (24-22)  همچنین در مطالعات دیف و رحمان نیز به اثرات سمیت سلولی مشتقات کروم اشاره شده است.

لیگاندهای هتروسیکل دو دندانه ای حاوی نیتروژن مانند 1و10-فنانترولین و مشتقات آن مانند 1و10-فنانترولین-5و6-دی اون و مشتقات سنتزی آن مانند 4و5-دی آزافلورن-9-اون (دافون) نقش مهمی به عنوان عوامل کی لیت کننده در شیمی کوئوردیناسیون دارند.

کمپلکس های مورد نظر بر اساس طراحی منطقی و در ادامه مطالعات قبلی ما که هنوز به چاپ نرسیده است، مطرح شد. مطالعات ما نشان داده است که حضور لیگاندهای دافون و فنانترولن دی اون در کنار اتیلن دی اون منجر به ترکیباتی با سمیت بالاتر از سیس پلاتین خواهد شد. در این مطالعه بر آن شدیم که کمپلکس هایی از کروم با لیگاندهای فوق سنتز کرده و به بررسی اثر آنها بپردازیم. (3-1)

مطالعات داکینگ ملکولی

یکی از روش‌هایی که به طور گسترده در زمینه کشف داروهای جدید به کار می‌رود داکینگ مولکولی است. اساس روش داکینگ بر پایه ساختار 3-بعدی رسپتور و لیگاند و در جهت پیش­بینی ساختار کمپلکس رسپتور-لیگاند است(25) یکی از متداول‌ترین کاربردهای داکینگ در زمینه کشف داروهای جدید جستجوی مجازی بانک‌های ساختاری برای یافتن ترکیباتی است که احتمال زیست‌فعال بودن آنها زیاد است. به این صورت که تمایل لیگاند به رسپتور، که غالبا به صورت انرژی آزاد پیوند شدن بیان می‌شود، بوسیله ارزیابی تابع امتیازدهی تخمین‌ زده می‌شود. این تابع برهم‌کنش رسپتور-لیگاند در کمپلکس را به صورت کمی بیان می‌کند(26)

با توجه به اینکه هدف قراردادن DNA در راس درمان‌های ضدسرطان قرار دارد، داروهای متصل شونده به DNA (drugs binding-DNA) در مرکز توجه قرار دارند. این دسته از ملکول های اثر ضدسرطانی خود را با آسیب سیستم رونویسی DNA از طریق اتصال‌های کووالان یا غیرکووالان اعمال می‌کنند. اتصالات غیرکووالان به دو صورت درج‌شدن در. DNA و اتصال به شیار DNA برقرارمی‌شوند. متصل شونده ها به شیار DNA نقش اساسی در طراحی دارو و درمان سرطان ایفا می کنند. تفاوتهای ظریف بین شیارهای کوچک و بزرگ DNA همچون موقعیت فضایی، ویژگیهای پیوند هیدروژنی، محیط الکتروستاتیک و قطبیت ریزمحیط موجب می‌شوند مولکول‌ها تمایل و ارجحیت متفاوتی برای برهمکنش با DNAداشته باشند. با استفاده از مطالعات داکینگ ملکولی می توان به نحوه برهمکنش کمپلکس های سنتز شده با ملکول DNA پی برد.

با توجه به اثر سمیت سلولی که از لیگاندهای دافون و 1و10-فنانترولین گزارش شده است به سنتز کمپلکس هایی از این دسته پرداخته خواهد شد. میزان برهمکنش این ترکیبات با DNA به عنوان یک ملکول هدف ترکیبات ضدسرطان بررسی خواهد شد. میزان سمیت سلولی کمپلکس های سنتز شده بررسی خواهد شد. مطالعات داکینگ ملکولی به منظور تعیین نحوه برهمکنش این ترکیبات با DNA انجام خواهد شد.

• ساختار کمپکلس های سنتز شده با تغییر  در شرایط واکنش با یکدیگر متفاوت است.
• درصد القا مرگ سلولی در رده سلول های MCF-7، A549 وKB تیمار شده با کمپلکس های سنتز شده در مقایسه با سلول های تیمار نشده متفاوت است.
•  سمیت کمپلکس های سنتز شده بر روی سلول‌های MCF-7، A549 وKB در مقایسه با سیس پلاتین به عنوان داروهای مرجع متفاوت است.
• ترکیبات سنتز شده اثرات سمیت سلولی کمتری روی سلولهای نرمال HUVEC در مقایسه با سلول های سرطانی نشان می دهند.
• قابلیت کمپلکس های سنتز شده در اتصال به DNA بر اساس روش تیتراسیون جذبی متفاوت است.
• میزان پایداری کمپلکس های سنتز شده در برهمکنش با DNA بر اساس مطالعات داکینگ ملکولی متفاوت است.

سنتز، تعیین ساختار، ارزیابی اتصال به DNA، ارزیابی برون تنی سمیت سلولی و شبیه سازی داکینگ ملکولی کمپلکس های جدید کروم (III) با لیگاند-4, 5 دی فلوئورو-9-اون

• تعیین ساختار کمپلکس های سنتز شده با استفاده از تکنیک های 1H-NMR, FT-IR  و طیف سنجی جرمی
• تعیین مقایسه درصد القا مرگ سلولی توسط کمپلکس های سنتز شده بر رده های MCF-7، KB و A549 در غلظت های غلظت های (100 ، 50 ، 25 و 10 میکرومولار)
• مقایسه سمیت کمپلکس های سنتز شده نسبت به سیس پلاتین
• مقایسه سمیت سلولی ترکیبات روی سلول نرمال HUVEC با سلول های سرطانی
• اندازه گیری قابلیت اتصال کمپکلس های سنتز شده به DNA بر اساس روش تیتراسیون جذبی
• تعیین مکانیسم برهمکنش کمپلکس های فوق با DNA به روش داکینگ ملکولی

صنایع دارویی، شیمیایی، مراکز تحقیقاتی

سرطان: تکثیر بیش از حد و غیر طبیعی سلول ها

دافون: ،5- دی آزافلورن -9- اون (دافو) یکی از مشتقات لیگاند 1،10- فنانترولین

سیتوتوکسیسیتی:اثر سمیت سلولی

داکینگ مولکولی: تکنیک پیش بینی تمایل برهم کنش مولکول و گیرنده

آزمایشگاهی

• تعداد سه ترکیب جدید سنتز شده از کروم سه ظرفیتی ومشتقات لیگاند فنانترولین و دافون سنتز شده و اثر سمیت سلولی آنها بر سه رده سرطانی شامل سلول های KB و A549 و MCF-7 سلولی نرمال HUVEC بررسی خواهد شد. هیچ کدام از داده های به دست امده از مطالعه خارج نخواهد شد.

• تعداد سه کمپلکس سنتز شده

ندارد

-تعداد 3 ترکیب جدید با استفاده از کروم سه ظرفیتی ومشتقات لیگاند فنانترولین و دافون سنتز خواهد شد.

-برای آنالیز ساختاری ترکیبات از روشهای مختلفی مانند طیف سنجی جرمی، آنالیز عنصری، FT-IR و کریستالوگرافی استفاده می شود.

-ولتامتری چرخه ای، رنگ نمایی دورانی و مطالعات ویسکومتری برای تایید نتایج طیف سنجی و داکینگ برای نشان دادن نحوه اتصال ترکیبات سنتز شده به DNA استفاده می شود.

 -برای بررسی کردن میزان پیشرفت واکنش انجام شده از کروماتوگرافی لایه نازک TLCاستفاده می شود.

الف- سنتز: در این طرح ابتدا لیگاند دافون طبق شمای زیر سنتز خواهد شد.

Fig.1 Synthesis of dafone

در ادامه کمپلکس هایی از کروم، طبق شمای زیر سنتز خواهد شد:

Scheme 1. Structure of [Cr(dafone)₂(H₂O)₂](NO₃)₃ (1)

Scheme 2. Structure of [Cr(opd)(dafone)₂](NO₃)₃ (2)

Scheme 3. Structure of [Cr(phen-dione)(dafone)(H₂O)₂](NO₃)₃(3)

برای سنتز این کمپلکس ابتدا نمک فلزی در آب و لیگاند در حلال متانول حل شده و  در شرایط رفلاکس با یکدیگر واکنش می دهند تا محصول نهایی تشکیل شود. شناسایی ترکیبات سنتز شده با استفاده از تکنیک‌های مختلف طیف‌سنجی FT-IR،UV-Vis ، CV و آنالیز عنصری صورت گرفته و نقطه ذوب آن نیز اندازه‌گیری خواهد شد.

ب- ارزیابی بیولوژیک:

سمیت سلولی ترکیبات فوق روی رده های سرطانی KB ، A549 و MCF-7  و سلول های نرمال HUVEC به روش MTT  به شرح زیر مورد بررسی قرار خواهد گرفت:

- افزایش 100 میکرولیتر از محلول حاوی سلول‌های مورد نظر با دانسیته مناسب به هر چاهک میکروپلیت 96 چاهکی.

- مقدار 100 میکرولیتر از محلول X2 نمونه مورد آزمایش به چاهک واکنش ارزیابی افزوده خواهد شد. ارزیابی در پنج غلظت200، 100 ، 50 ، 25 و 10 میکرومولار انجام خواهد گرفت.

- میکروپلیت به مدت 72 ساعت در دمای C37 انکوبه خواهدشد.

- میکروپلیت به مدت 72 ساعت در دمای C37 انکوبه خواهدشد. پس از این مدت 180 میکرولیتر از محلول هر چاهک برداشته و 180 میکرولیتر از محلولMTT  mg/ml 0.5 ، به آن اضافه خواهد شد.

- میکروپلیت به مدت 4 ساعت در دمایC37 انکوبه می شود.

- در این مرحله 80 میکرولیتر از محلول هر چاهک برداشته و به ازای آن 200  میکرولیتر DMSO به هر چاهک افزوده خواهد شد.

- در نهایت جذب هر چاهک در طول موج nm570 نسبت به فیلتر مرجع nm655 ثبت می شود.

مراحل فوق سه بار تکرار شده و نتیجه نهایی به صورت IC₅₀ گزارش خواهد شد.

ج- فرآیند داکینگ ملکولی

به منظور بررسی تاثیر ترکیب سنتز شده بر رشته های DNA و ارزیابی میزان مهار این رشته ها، فرایند داکینگ ملکولی انجام خواهد شد. داده های کریستالوگرافی که نشان دهنده موقعیت فضایی اتم های تشکیل دهنده کمپلکس نسبت به یکدیگر است، به عنوان ورودی برای این مطالعه مورد استفاده قرار خواهند گرفت. این داده ها با استفاده از نرم افزار Mercury از فرمت cif به فرمت pdb و mol  تبدیل می شود تا برای فرایند داکینگ آماده شود. بر اساس میزان انرژی به دست آمده در پایان مراحل داکینگ به میزان پایداری کمپلکس - DNA پی خواهیم برد. این مطالعات بر روی ساختار های مختلف DNA با کدهای 1K2J, 1BNA, 1D32,1DNE و 104D که از آدرس زیر دانلود شده، انجام خواهد شد.

https://www.rcsb.org/

فرایند داکینگ ملکولی با استفاده از نرم افزار اتو‌داک 4 انجام خواهد شد. اتوداک 4 از الگوریتم ژنتیک لامارکی (LGA) برای پیش‌بینی کانفورماسیون‌های متصل که ترکیبی از ژنتیک روش الگوریتم و روش جستجوی محلی تطبیقی است، استفاده می‌کند. اکتیو‌سایت مورد نظر به صورت شبکه‌ای از نقاط پتانسیل در نظر گرفته می‌شود و برهمکنش اتم‌های لیگاند و بازهای DNA اکتیو‌سایت با استفاده از پتانسیل تعبیه شده در نرم افزار محاسبه شده و ساختارهای با پایین‌ترین انرژی به عنوان حالت اتصال لیگاند به DNA در نظر گرفته خواهند شد.

به منظور تجزیه و تحلیل داده ها، از آزمون واریانس دو طرفه  ANOVA  و Post Hoc Tukey استفاده خواهد شد. نتایج به صورت Mean ± SEM گزارش می شود و p<0.05 معنی دار در نظر گرفته میشود.

راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران (کدهای 1 و 2و 3و 8)

1- پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافت‌ها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهش‌هایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال می‌کنند.

3- تمامی پژوهش‌ها بر روی عضو و بافت انسانی، پیش از اجرا، باید مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار گیرد. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق دارد که در تمامی مراحل پژوهش بر آن نظارت داشته باشد. پژوهشگران باید در این زمینه با کمیته‌ی اخلاق در پژوهش همکاری کنند.

8- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه کرده، از هدر رفتن آن‌ها جلوگیری کند

راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی  در جمهوری اسلامی ایران (کدهای 1و 3و 4 و 5 و 9 و 11 و 28 و 29و 30 و 31)

1-هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.

3-پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیه‌پذیر است که منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن باشد. در پژوهش‌های دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار می‌گیرد نباید بیش‌تر از آن‌چه باشد که مردم عادی در زندگی روزمره‌ی خود با آن مواجه می‌شوند. حصول اطمینان از این امر برعهده‌ی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایش‌کننده‌ی پژوهش از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش‌ است.

4-مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.

5-قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام گیرد.

9-در پژوهش‌های پزشکی که ممکن است به محیط زیست آسیب برسانند، باید احتیاط‌های لازم در جهت حفظ و نگهداری و عدم آسیب رسانی به محیط ریست انجام گیرد.

11-کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.    

28- پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.

29-نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.

30-گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

31-روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

-هزینه بالای مواد مورد نیاز برای سنتز و ارزیابی ترکیبات

- طولانی بودن زمان دریافت سفارشات

-راندمان کم در مراحل سنتز: راه حل: تغییر روش سنتز 

کمپلکس، داکینگ مولکولی، دافون، سمیت سلولی، کروم (III)

1.        Cohen SM, Lippard SJ. Cisplatin: from DNA damage to cancer chemotherapy. 2001;

2.        Liu Z, Tan S, Zu Y, Fu Y, Meng R, Xing Z. The interactions of cisplatin and DNA studied by atomic force microscopy. Micron. 2010;41(7):833–9.

3. Sharp, A. G. Inorganic Chemistry, Third Edition, Longman, 1992.

4. Fabretti, A. C., Franchini, G,c., Pcytone, G., Copper(I) and silver(I) complexes of 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole and 2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazole, Spectrochimca Acta, Vol 36A, PP. 689, 1980

5. Barigelletti. F.; Flamigni, L.; Balzani, V.; Collin, J. P.;  Sauvage.; Constable, E. C.; Cargill Thompson, A. M. W.; Dithiocarbamate and CuO promoted one-pot synthesis of 2-(N-substituted)-aminobenzimidazoles and related heterocycles., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 116, 1692

6. Henderson, L.J., Fronezek, F.R., Cherry, W.R.Selective perturbation of ligand field excited states in polypyridine ruthenium(II) complexes. J. Am. Chem. Soc. ,Vol. 106, PP.5876–5879, 1984.

7.Wu,B.L.,Zhang*,H.Y.,Wu,Q.A.,Hou,H.W.,Zh,Y.,Complex [Cd(dafo)2(tphpo)(CH3COO)]ClO4 (dafo= 4,5-diazafluoren-9-one, tphpo=triphenylphosphine oxide) with chiral metal centers. Helical packing induced by п-п stacking interactions of dafo rings., Journal of Molecular Structure., Vol. 665, PP. 467-472, 2003.

8. Menon, S.,Rajasekharan, M.V. Bis chelate Cu(II) complexes of dafone synthesis, structural, EPR and optical spectral studies. Polyhedron. , Vol. 17, Pp. 2463–2476, 1998.

9. Lu, Z. L., Duan, Ch.Y., Tian, Y.P., You, X. Z., Synthesis, Characterization, and Crystal Structure of a Novel Copper(II) Complex with an Asymmetric Coordinated 2,2‘-Bipyridine Derivative:  A Model for the Associative Complex in the Ligand-Substitution Reactions of [Cu(tren)L]2+.Inorg. Chem. Vol. 35, P. 2253–2258, 1996.

10. Menon, S., Rajasekharan, M.V. A Channel-Forming Polyiodide Network in [Cu(dafone)3]I12. A Tris Chelate of Dafone and a New Planar Structure for the I122- Ion (Dafone = 4,5-Diazafluoren-9-one). Inorg. Chem. Vol. 36, P. 4983–4987, 1997.

11. Zhang. R. L., Zhao. J. Xi. Yang. P., Shi. Z. Q. Crystal Structure and Theoretical Calculation of Copper Complexes With 4,5-Diazafluoren-9-one. Russian  Journal of  Coordination Chemistry., Vol.35.pp.19-24, 2009.

12. Pyle,A. M., Rehmann, J.P., Meshoyrer, R., et al., Mixed-ligand complexes of ruthenium(II): factors governing binding to DNA. J. Am. Chem. Soc., Vol.111, PP. 3051–3058. 1989.

13. Beer, R.H., Jimenez, J., and Drago, R.S., Syntheses of 2,9-bis(halomethyl-1,10-phenanthrolines: potential robust ligands for metal oxidation catalysts. J. Org. Chem. Soc., Vol.58, P.1746. 1993.

14. Michael, J.P., and Pattenden, G., Marine Metabolites and Metal Ion Chelation: The Facts and the Fantasies.Angew. Chem., Int. Ed., Vol.32, Pp.1-23. 1993.

15. Machura. B., Wolff. M., Palion. J., Switlicka. A.,Nawrot. I., Michalik. K., Cu(II), Ni(II),and Hg(II), thiocyanate complexes incorporating 4,5-diazafluoren-9-ine:synthesis, spectroscopic characterization, X-ray studies, and magnetic properties. Struct Chem. Vol.22. Pp.1053-1064. 2011.

16. Machura. M., Wolff. J. Palion., Cu (II), Ni(II)  , and Hg (II) thiocyanate complex incorporating 4,5- diazafluoren-9-one: synthesis, spectroscopic characterization, X-ray studies, and magnetic properties. Struct chem.,Vol. 22, PP. 1053-1046, 2011.

17. Grove. H. Julve. M, Lloret F, Kruger PE, Tornroos. KW, Sletten. J. Inorg Chim Acta . Vol. 115, PP. 325, 2001.

18. Hendry LB, Mahesh VB, Bransome ED, Ewing DE. Small molecule intercalation with double stranded DNA: implications for normal gene regulation and for predicting the biological efficacy and genotoxicity of drugs and other chemicals. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2007;623(1):53–71.

19.      Thompson KH, Orvig C. Metal complexes in medicinal chemistry: new vistas and challenges in drug design. Dalton Transactions. 2006;(6):761–4.

20.      Jung Y, Lippard SJ. Direct cellular responses to platinum-induced DNA damage. Chemical reviews. 2007;107(5):1387–407.

21.      Marzano C, Pellei M, Tisato F, Santini C. Copper complexes as anticancer agents. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). 2009;9(2):185–211.

22.      Abdel-Rahman LH, Abu-Dief AM, Newair EF, Hamdan SK. Some new nano-sized Cr (III), Fe (II), Co (II), and Ni (II) complexes incorporating 2-((E)-(pyridine-2-ylimino) methyl) napthalen-1-ol ligand: Structural characterization, electrochemical, antioxidant, antimicrobial, antiviral assessment and DNA interaction. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2016;160:18-31.

23.      Abu‐Dief AM, El‐Sagher HM, Shehata MR. Fabrication, spectroscopic characterization, calf thymus DNA binding investigation, antioxidant and anticancer activities of some antibiotic azomethine Cu (II), Pd (II), Zn (II) and Cr (III) complexes. Applied Organometallic Chemistry. 2019;33(8):e4943.     24.  Fetoh A, El-Gammal OA, El-Reash GMA. Antioxidant and antitumor activities of Cr (III), Mn (II), Fe (III), Cd (II), Zn (II) and Hg (II) complexes containing a carbohydrazone ligand ending by 4-pyridyl ring. Journal of Molecular Structure. 2018;1173:100-10.

25.      Clark DE, Pickett SD. Computational methods for the prediction of ‘drug-likeness’. Drug discovery today. 2000;5(2):49-58.

26.      Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced drug delivery reviews. 1997;23(1-3):3-25.

ندارد