بررسی تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب در مقایسه با گروه کنترل در بیمارستان علی اصغر (ع) زاهدان در سال 1400

بیماری کبد چرب غیر الکلی یک علت بسیار شایع بیماری های کبدی مزمن در جمعیت کودکان است(1) این بیماری به رسوب و تجمع چربی مخصوصا تری گلیسیرید در هپاتوسیت ها بیش از 5 % از کل وزن کبد اطلاق می شود که در غیاب سایر اتیولوژی های تخریب کبد شامل هپاتیت های ویروسی ،مصرف الکل و بیماری متابولیک باشد(2)

این بیماری شامل طیفی است که از استئاتوز (نفوذ چربی به کبد) به استئاتوهپاتیت (التهاب و آسیب سلولهای کبدی) می رسد که در ادامه کبد فیبروز و در نهایت سیروز کبدی اتفاق خواهد افتاد.

کبد چرب غیر الکلی درحال حاضر به عنوان یکی از شایعترین علل بیماری مزمن کبدی در افراد جوان جامعه هم در کشورهای توسعه یافته و هم در کشورهای در حال توسعه است. شیوع کبد چرب غیرالکلی به موازات چاقی در حال افزایش است ،تغییرات در سبک زندگی در دهه اخیر باعث افزایش میان چاقی در کل جمعیت جامعه شده است که کودکان و نوجوانان نیز از این تغییر مستثنی نبوده اند.(3)

در واقع شیوع کبد چرب غیرالکلی بالاست مخصوصا در کشورهایی که چاقی کودکان به صورت گسترده می باشد(4) میزان شیوع این بیماری در ایران 9/2 % تخمین زده شده است. این بیماری اغلب خاموش می باشد اما گاهی اوقات خودش را به صورت افزایش آنزیمهای کبدی نشان می دهد(5،6)

کبد چرب غیرالکلی می تواند روی کودکان جوان تاثیر بگذارد اما شیوعش در نوجوانان (ادولسنس) بسیار بیشتر است. در واقع علت این است که هورمونهای جنسی و مقاومت به انسولین در سن بلوغ بیشتر است و همچنین در این سن افزایش انتخاب غذاهای ناسالم و نوع روش زندگی (لایف استایل) می تواند موجب شیوع بالاتر کبد چرب غیر الکلی در نوجوانان شود. از لحاظ جنسیت کبد چرب غیرالکلی در پسرها بیشتر از دخترها می باشد(2:1) که نشاندهنده اثر محافظتی استروژن برای کبد در مقابل اثر منفی اندروژن است(4)

اپیدمیولوژی و شیوع این بیماری در کاشان طبق مطالعه انجام شده در کودکان چاق 59% می باشد.(5) در مطالعاتی که انجام شده است در مورد تاثیر چاقی و اضافه وزن روی کبد چرب غیرالکلی نتایج به دست آمده بیان میکند که شیوع کبد چرب غیر الکلی در کودکان چاق بیشتر از اضافه وزن و هردو بیشتر از کودکان لاغر است.(5،6)

مطالعه ها نشان داده اند که بیماری کبد باعث تشدید تحلیل توده ی استخوان و ابتلا به پوکی استخوان می شود. علت این اختلال، متعدد و پیچیده است. کبد در متابولیسم هورمون ها و پروتئین های مؤثر در نوسازی استخوان مانند هورمونهای جنسی، ١IGF- و استئوپروتگرین نقش دارد و عدم ساخت آنها و احتباس موادی مانند بیلیروبین می تواند در نو سازی استخوان اختلال ایجاد کند. همچنین در بیماری مزمن کبد، تغذیه ی فرد مانند سایر بیماری های مزمن مختل می شود که می تواند باعث تسریع پوکی استخوان شود. بعضی داروهای مورد استفاده در بیماری های مزمن کبد نیز ممکن است در فرایند پوکی استخوان مؤثر باشند(7،8).

پوکی استخوان (استئوپروزیس) یک بیماری رایج با مشخصات کاهش توده استخوانی با تخریب سـاختارهای ریز استخوان و شکنندگی اسـکلتی و منتهـی بـه افـزایش ریســک شکســتگی مــی باشــد. مارکرهــای اســتخوان در استئوپروز طبیعی هسـتند و بهتـرین وسـیله تشـخیص آن سنجش تراکم استخوان (Bone Mineral density) مـی باشد. با توجه به اینکه رسیدن به حداکثر تـوده اسـتخوانی در سنین کودکی و نوجوانی بهترین راه پیشگیری از پوکی استخوان در سنین بالامی باشد، لذا ارزیـابی بیماری های مزمن شایع از جمله کبد چرب کودکان بـر تـراکم اســتخوان، می تواند بر سلامت استخوان ها در سال های بعد تـاثیر بسـزایی داشته باشـد. از آنجـایی کـه بررسـی تـراکم اسـتخوان در کودکان مبتلا به کبد چرب تا به حال در زاهدان انجـام نشده است، مطالعه حاضر با این هدف طرح ریزی گردیده است(9،10).

بررسی متون:

پاردی و همکاران در مطالعه ای در سال 2011 با عنوان بیماری کبد چرب غیر الکلی با تراکم کم مواد معدنی استخوان در کودکان چاق همراه است، 38 کودک مبتلا به NAFLD ثابت شده توسط بیوپسی را پس از، همسان سازی از نظر سن ، جنس ، نژاد ، قومیت ، قد و وزن با 38 کودک سالم بدون شواهدی از بیماری کبد، مورد مطالعه قرار دادند. تراکم مواد معدنی استخوان در این کودکان با روش DEXA اندازه گیری شد. کودکان چاق با NAFLD به طور معنی داری(P <0.0001) از تراکم مواد معدنی استخوان کمتریZ-scores=-1.98)) نسبت به کودکان چاق بدون کبد چرب(0.48) دارا بودند. 45 درصد از کودکان مبتلا به NAFLD، تراکم مواد معدنی استخوان کمتری نسبت به سن خود داشتند، که در مقایسه با آن هیچ یک از کودکان بدون NAFLD  چنین مشکلی نداشتند(P <0.0001). طبق نتایج این مطالعه NAFLD با سلامت ضعیف استخوان در کودکان چاق همراه بود و بیماری شدیدتر با مینرالیزاسیون کمتر استخوان ها همراه بوده است(11).

Jae Chang و همکاران در مطالعه ای در کشور کره جنوبی با عنوان وضعیت ویتامین D و تراکم استخوانی در کودکان چاق مبتلا به کبد چرب غیر الکلی، که در سال 2015 منتشر گردید، داده های آنتروپومتریک، آزمایشگاهی و سونوگرافی شکم مربوط به 94 کودک چاق را جمع آوری کردند. افراد در این مطالعه براساس طیف NAFLD به سه گروه تقسیم شدند: کبد طبیعی ، استئاتوز ساده و استئوهپاتیت غیر الکلی (NASH). اگرچه هیچ تفاوتی در سطح ویتامین D بین این سه گروه وجود نداشت، اما این گروه ها در سطح CRP، ارزیابی مدل هموستاز مقاومت به انسولین(HOMA-IR) ، نمرات فیبروز کبدی و درصد چربی تنه تفاوت معنی داری نشان دادند. اگرچه در BMD اختلاف معنی داری وجود داشت، اما نمرات BMD همسان سازی شده با سن، تفاوت معنی داری بین سه گروه نشان نداد. مطابق نتایج این مطالعه نشانگرهای التهابی، نمرات فیبروز کبدی، چربی تنه و مقاومت به انسولین ممکن است طیف NAFLD را در کودکان چاق منعکس کند، در حالی که ممکن است با سطح ویتامین D و BMD همراه نباشد. اما در بیماران مبتلا به NASH، کمبود ویتامین D سرم با فیبروز کبدی و مقاومت به انسولین همراه است، اما با وضعیت سلامتی استخوان همراه نیست(12).

ذاکری و همکاران در مطالعه ای که در سال 1389 تحت عنوان مقایسه میزان تراکم استخوان در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی با گروه کنترل که در شهرستان زاهدان انجام گردید، ٣٠ بیمار مبتلا به بیماری مزمن کبدی و ٢٧ فرد غیر مبتلا را به صورت غیر احتمالی آسان یا در دسترس مورد مطالعه قرار دادند. میانگین توده استخوانی (Z.Score) در بیماران مزمن کبدی پایین تر و فراوانی استئوپروز در بیماران مزمن کبدی بالاتر از گروه شاهد بود(٠٥/ ٠>P). همچنین Z.Score از  Child-A بهChild-C  که شدت سیروز زیادتر می شود، کاهش پیدا می کرد(٠٥/ ٠>P). نتایج این مطالعه ثابت کرد که بیماری مزمن کبدی می تواند باعث کاهش میزان تراکم استخوان و افزایش شیوع استئوپروز در بیماران منطقه مورد مطالعه شود و این ریسک با افزایش شدت سیروز بالاتر می رود (بدون اختلاف معنی دار) و ارزیابی فردی بیماران با توجه به سن و جنس و درجه بندی سیروز بیمار و داشتن فاکتورهای خطر جهت انجام تراکم سنجی استخوان به جای توصیه کلی این تست به همه بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی، مناسب می باشد(13).

1. میزان تراکم استخوان در کودکان سالم(گروه کنترل) چگونه است؟
2. میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب (گروه مورد) چگونه است؟
3. میزان تراکم استخوان در کودکان سالم و کودکان با کبد چرب متفاوت است.
4. میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب در مقایسه با گروه کنترل بر حسب سن متفاوت است.
5. میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب در مقایسه با گروه کنترل بر حسب جنس متفاوت است.
6. میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب در مقایسه با گروه کنترل بر حسب BMI متفاوت است.
7. میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب در مقایسه با گروه کنترل بر حسب سطح آنزیم های کبدی متفاوت است.
8. میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب در مقایسه با گروه کنترل بر حسب پروفایل لیپید متفاوت است.

تعیین تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب در مقایسه با گروه کنترل در بیمارستان علی اصغر (ع) زاهدان در سال 1400

1. تعیین میزان تراکم استخوان در کودکان سالم(گروه کنترل)
2. تعیین میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب (گروه مورد)
3. مقایسه میزان تراکم استخوان در کودکان سالم و کودکان با کبد چرب
4. تعیین و مقایسه میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب و گروه کنترل بر حسب سن
5. تعیین و مقایسه میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب و گروه کنترل بر حسب جنس
6. تعیین و مقایسه میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب و گروه کنترل بر حسب BMI
7. تعیین و مقایسه میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب وگروه کنترل بر حسب سطح آنزیم های کبدی
8. تعیین و مقایسه میزان تراکم استخوان در کودکان با کبد چرب و گروه کنترل بر حسب پروفایل لیپید

موسسات آموزشی، پژوهشی و درمانی مراکز خدمات بهداشتی-درمانی، و مراکز آموزشی تحقیقاتی پزشکی، متخصصین اطفال و پزشکان عمومی

1. کبد چرب غیر الکلی (NAFLD):

الف) تعریف مفهومی: NAFLD بیانگر طیف وسیعی از حالات بالینی و آسیب شناختی است که با استئاتوز ماکرووزیکولر در غیاب مصرف الکل مشخص می‌شود و در بر گیرنده طیف وسیعی از استئاتوز ساده تا بیماری‌های کبدی مثل استئاتوهپاتیت الکلی (NASH)، فیبروز، سیروز و در نهایت کانسرهپاتوسلور است.

ب) تعریف عملیاتی: در مطالعه حاضر NAFLD بر اساس اکوی افزایش یافته ابعاد کبد (grading) در سونوگرافی تشخیص داده شده است.

2. :Z-Score

روشی برای تعیین تراکم استخوانی می باشد که به صورت استئوپنی و استئوپوروز بیان می شود. کاهش  1تا  2/5انحراف معیار نسبت به عدد نرمال برای سن و جنس(-1≤z.score≤-2/5) به عنوان استئوپنی و کاهش بیش از  2/5انحراف معیار به عنوان استئوپوروز در نظر گرفته خواهد شود.

مورد-شاهدی

تمام کودکان 12-5 سال (پیش دبستانی و ابتدایی) مراجعه کننده به کلینیک بیمارستان علی اصغر (ع) در سال 1400، جامعه مورد مطالعه در این پژوهش می باشند.

معیار ورود: 

گروه مورد: تشخیص قطعی NAFLD در کودک توسط سونوگرافی

گروه شاهد: عدم ابتلا به بیماری های کبدی

معیار های خروج: شرایط خروج از مطالعه عبارت خواهند بود از:

1. بیمار تحت درمان با داروی ضد پوکی استخوان باشد.
2. بیماران با سایر علل درگیری کبدی و صفراوی مانند بیماری ویلسون، کمبود آلفا آنتی تریپسین، انواع هپاتیت ها، بیماری های ژنتیک، بیماری های متابولیک، یا سایر بیماری مزمنی که منجر به پوکی استخوان در کودک شود؛ از جمله سوء تغذیه، کوشینگ، هیپرپاراتیروئیدیسم، روماتیسم مفصلی.
3.  وجود سابقه مصرف داروهایی که باعث پوکی استخوان می شود؛ از جمله استروئید طولانی مدت،  داروهای سایتوتوکسیک و ضد تشنج.
4. همچنین در صورت عدم رضایت والدین کودکان از مطالعه خارج می شوند.

لازم به ذکر است افراد هر دو گروه مورد و شاهد از مراجعین به بیمارستان علی اصغر (ع) انتخاب خواهند شد.

محاسبه حجم نمونه بر اساس خطای 5 درصد و توان 80 درصد و بر اساس مطالعه Pacifica() و توسط فرمول زیر انجام گرفت

مورد 0.05 ± 0.89
کنترل 0.06 ± 0.93

که حجم نمونه در هر گروه 38 نفر بدست آمد.

آسان و در دسترس

فرم جمع آوری اطلاعات

پس از تصویب پروپوزال و کسب مجوز از معاونت محترم تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی زاهدان و ریاست بیمارستان علی اصغر (ع) زاهدان، افراد در صورت دارا بودن معیارهای ورود و عدم داشتن معیارهای خروج در دو گروه مورد(کودکان مبتلا به کبد چرب) و شاهد(کودکان سالم) به مطالعه وارد خواهند گشت. افراد در دو گروه تا حد ممکن از نظر سن و جنس همسازی خواهند شد. این پژوهش به صورت مقطعی در بازه زمانی یک ساله 1400-1399 در شهرستان زاهدان انجام خواهد شد. ابتدا پرسشنامه برای تمام کودکان تکمیل خواهد شـد و سـپس انـدازه گیـری قــد، وزن و BMI کودکــان ثبــت می گردد. بـرای تمام کودکـانی کـه وارد طـرح مـی شـوند سـطح کلسیم، فسفر وآلکالن فسـفاتاز انـدازه گیـری و سپس تراکم استخوان بـه روشDual energy Xray absorptiometry  (DEXA)  برای آن ها انجام خواهد گرفـت. سـنجش تراکم استخوان بر اساس سن، جنس، وزن، قد در 2 ناحیه گردن استخوان فمور و مهره های کمـری(L2-L4) انجـام خواهد شـد. و معیار  Zیا  Z-score برای هر فرد ثبت خواهد شد. سپس داده های جمع آوری شده در دو گروه با استفاده از آزمون های آماری مورد بررسی و مقایسه قرار خواهند گرفت.

داده ها وارد نرم افزار آماری SPSS ورژن 26 می شوند و در ابتدا از نظر آماره های توصیفی (میانگین ، انحراف معیار و درصد فراوانی ) مورد ارزیابی قرار می گیرند. برای تحلیل ارتباط بین متغیرها از آزمون T test و همبستگی پیرسون و آنالیز رگرسیون چندمتغیره استفاده خواهد گردید. سطح معنی داری 0.05 در نظر گرفته خواهد شد. (در صورت لزوم از آزمون های غیرپارامتری استفاده خواهد شد.)

1- رضایت آگاهانه از کودک و مادر  جهت شرکت در مطالعه اخذ خواهد شد.

2-هیچ گونه مداخله ای در روند درمانی بیماران نخواهد شد.

3-اطلاعات بیمار محرمانه باقی خواهد ماند.

4- طرح پس از تاییید کمیته اخلاق اجرا خواهد شد.

همچنین لازم به ذکر است، این مطالعه مطابق بندهای 5-1 و 7 و 31-9 راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران می باشد. و کد های زیر از این دفترچه رعایت خواهد شد 

کدهای = 1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20-21-22-23-24

همچنین در این مطالعه به دلیل احتمال خونگیری  کدهای دفترچه راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی نیز رعایت خواهد گردید:

کد های 1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12

همچنین  کدهای زیر از دفترچه راهنمای اخلاقی پژوهش در گروه های آسیب پذیر در مطالعه حاضر نیز رعایت خواهد گردید:

کدهای 1-2-3-4-5-6-7-8

عدم تمایل والدین کودکان جهت شرکت فرزندان آن ها در مطالعه: که با توضیح اهداف مطالعه و کاربردهای حاصل از نتایج آن به والدین این کودکان، آن ها را جهت شرکت در مطالعه تشویق خواهیم نمود.

تراکم استخوان، کبد چرب، کودکان

Bone density, Fatty liver, Pediatric

1. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology e-Book: Elsevier Health Sciences; 2015.
2. Clark JM, Brancati FL, Diehl AME. Nonalcoholic fatty liver disease: the most common cause of abnormal liver enzymes in the US population. Gastroenterology. 2001;120(5):A65.
3. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case‐control study. Hepatology. 2000;32(4):689-92.
4. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. New England Journal of Medicine. 2002;346(16):1221-31.
5. Hoek Bv. Non-alcoholic fatty liver disease: a brief review. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2004;39(241):56-9.
6. Chang Y, Ryu S, Sung E, Jang Y. Higher concentrations of alanine aminotransferase within the reference interval predict nonalcoholic fatty liver disease. Clinical chemistry. 2007;53(4):6892.
7. PACIFICO, Lucia, et al. Adipokines and C-reactive protein in relation to bone mineralization in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. World Journal of Gastroenterology: WJG, 2013, 19.25: 4007.‏
8. LI, Mian, et al. Association between nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and osteoporotic fracture in middle-aged and elderly Chinese. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012, 97.6: 2033-2038.‏
9. ORIMO, Hajime, et al. Diagnostic criteria for primary osteoporosis: year 2000 revision. Journal of bone and mineral metabolism, 2001, 19.6: 331.‏
10. COSMAN, Felicia, et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporosis international, 2014, 25.10: 2359-2381.‏
11.  PARDEE, Perrie E.; DUNN, Winston; SCHWIMMER, Jeffrey B. Non‐alcoholic fatty liver disease is associated with low bone mineral density in obese children. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2012, 35.2: 248-254.‏
12. CHANG, Eun Jae; YI, Dae Yong; YANG, Hye Ran. Vitamin D status and bone mineral density in obese children with nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Korean medical science, 2015, 30.12: 1821-1827.‏
13. ذاکری،رودباری، بهاری. مقایسه میزان تراکم استخوان در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی با گروه کنترل مجله پزشکی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تبریز،32 (3)

کبد چرب غیر الکلی درحال حاضر به عنوان یکی از شایعترین علل بیماری مزمن کبدی در افراد جوان جامعه هم در کشورهای توسعه یافته و هم در کشورهای در حال توسعه است. شیوع کبد چرب غیرالکلی به موازات چاقی در حال افزایش است ،تغییرات در سبک زندگی در دهه اخیر باعث افزایش میان چاقی در کل جمعیت جامعه شده است که کودکان و نوجوانان نیز از این تغییر مستثنی نبوده اند. مطالعات اخیر نشان داده اند که بیماری کبد می تواند باعث تشدید تحلیل توده ی استخوان و ابتلا به پوکی استخوان می شود. از این رو مطالعه حاضر جهت بررسی تغییرات استخوانی در کودکان با کبد چرب غیرالکلی طراحی شده است.

دارد.

نتایج حاصل از یافته ها ی مطالعه حاضر را می توان در جهت درمان و پایش سلامتی بیمار به کار برد.

ندارد.

این تحقیق عوارض نداشته و اگر مشکلاتی ایجاد شود نمونه مورد مطالعه مجازاست از تحقیق خارج شود.

تمامی هزینه های مربوط به طرح جاری از منابع ذکر گردیده تامین خواهد شد، و برای بیمار هیچ هزینه ای نخواهد داشت.

 این تحقیق مطابق پروتکل اخلاقی دانشگاه و براساس روش های روتین بیمارستانی که در جهت تشخیص و درمان بیمار به کار گرفته می شود اجرا خواهد شد

نتایج آزمایشها و روشهای به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج بصورت کاملاً محرمانه و صرفاً جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیماری وی در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند.

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان ، دکتر اسرا اکبری پور

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان  که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.

از مادر و کودک رضایت نامه اخذ خواهد شد 

فرم جمع آوری اطلاعات:

کد بیمار:                    سن:                   جنس:                

گروه مورد مطالعه:   کبدچرب.                کودکان سالم.

تراکم استخوانی:

وزن:                            قد:

BMI:

یافته های آزمایشگاهی غیرنرمال:

سایر بیماری های کبدی: