بررسی ارتباط نتیجه تست توبرکولین و پیامد COVID-19 در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399

پاندمی بیماری نوپدید کوویـد -19 تـا ایـن لحظـه اکثر نقاط جهان را درگیر کرده است و شمار مبتلایان جهـانی آن از مرز 3 میلیون نفر گذشته است. تاکنون هیچ درمان و واکسن کـاملا اثربخشی برای این بیماری به جهان عرضه نشده است و گـروه هـای تحقیقاتی واکسن سازی از زمان طولانی و سـختی سـاخت واکسـن برای این بیماری خبر داده اند (1) . بخش قابـل تـوجهی از مـر و میر ناشی از این بیماری در افراد سالمند و دارای بیماری های زمینه ای اتفاق می افتد (2).مطالعات مختلفی ضعف سیستم ایمنی افراد مسن را ثابت کرده انـد(3).همچنـین مطالغات مربـوط بـه همـه گیری های قبلی مربوط به خانواده کرونا ویروس ها نشان داده است در اکثر افرادی که دچار مرگ می شوند سیسـتم ایمنـی بـه سـمت پاسخ لنفوسیت هـای کمکـی نـوع 2-Th سـوق پیـدا کـرده اسـت درحالیکه پاسخ موفق و بهبود دهنده از نوع لنفوسیت هـای کمکـی نـوع 1-Th بـوده اســت (4).همچنــین بـر اسـاس چنـد مطالعـه اکولوژیک امید تازهای برای پیشگیری از ابتلا به کووید-19 بر اساس تحریک سیستم ایمنی افراد با استفاده از واکسن BCG ایجاد شـد ه است. سازوکارهای ایمنی شناسی واکسن BCG :در میـان ا نـواع روش های تقویت سیستم ایمنی، ساده ترین، بی تطرترین و دردسـترس ترین گزینه با مدت اثر طولانی، تزریق واکسـن سـل گـاوی ضـییف شده یا BCG می باشد، چرا که مشخص شـده اسـت ایـن واکسـن جدای از نقش اصلی خود برای ایجاد محافظت علیـه بیمـاری سـل ، می تواند با تقویت سیستم ایمنی ذاتی برای ایجاد پاسخ اولیه قوی و افزایش تولید اینترفـرون گامـا و اینترلـوکین 12 ،تیـادل لنفوسـیت های کمکی T را به سمت 1-Th تغییر دهد (5)این نکتـه را بایـد درنظر داشت که نقش غیر اختصاصی تزریـق واکسـن هـای زنـده از جمله BCG در تقویت سیستم ایمنی حداقل سه ماه و تا یک سال به طور موثر باقی است و برخی مطالیات نقش محافظتی آن را تـا 5 سال نیز گزارش کرده اند (6و7)اما برتی مطالیات نشـان داده انـد انواع تحریکات سیستم ایمنی از جملـه تزریـق واکسـن BCG مـی توانند از طریق تغییرات اپی ژنتیک اثراتی بسیار طوالنی موسوم بـه 'ایمنی آمـوزش دیـده ' )Immunity Trained )در سـلول هـای پیش ساز مغز استخوان ایجاد نمایند (6)براسـاس ایـن اثـرات غیـر اختصاصی، واکسن BCG در سرطان مثانه (8)النوما (9)آتـوپی و آسم (10و11)مالاریـا (12)و سـایر بیمـاری هـای عفـونی غیـر مایکوباکتریایی دستگاه فوقانی تنفس (13)نیز مورد اسـتفاد ه قـرار گرفته است مطالعات اکولوژیک در مورد ارتباط واکس BCG و 19-COVID: در جریان پاندمی اخیر، یک مطالعه منتشره شده در وب سایت ویژه مقاالات داوری نشده، نشان داده است تفاوت چشم گیری در میـزان مــرگ و میــر ناشــی از کوویــد -19 در کشــورهایی کــه برنامــه واکسیناسیون همگانی BCG دارند و کشورهایی که سالهاست این برنامـه را حـذف کـرده انـد یـا تزریـق BCG را فقـط بـرای افـراد درمعرض تطر انجـام مـی دهنـد )برنامـه واکسیناسـیون سراسـری ندارند( وجود دارد (14) همچنین در یک مطالیه مشابه، با مقایسـه داده های مربوط به کووید-19 در 178 کشـور، تفـاوت حـدود 10 برابری میـزان مـرگ و میـر و ابـتلا میـان کشـورهای دارای برنامـه واکسیناسیون BCG و کشـورهایی کـه هـیچ وقـت واکسیناسـیون گسترده نداشته اند مشاهده شـده اسـت (15)

 واکسیناسون BCG در ایران و جهان: بـر اسـاس بانـک اطالعـاتی اطلس جهانی واکسیناسیون BCG ،این واکسن اولین بـار در سـال 1326 در کشور ایران ساتته شد و تزریق آن آغاز شد. این واکسـن از سال 1363 جزو برنامه کشوری واکسیناسیون نوزادان قرار گرفـ ت و به طور گسترده در بـدو تولـد و 4-6 سـالگی )بـه عنـوان یـادآور( تزریق شد و سرانجام در سال 1378 دوز یادآور این واکسن از برنامه کشوری حذف شد. آمار پوشـش واکسیناسـیون در ایـران بـه 99.5 درصد رسیده است (16). جالـب اسـت بـدانیم کشـور هـایی چـون ایتالیا، هلند و آمریکـای شـمالی هـیچ وقـت برنامـه واکسیناسـیون سراسری نداشته اند و کشورهایی چون استرالیا، نیوزلند، کشور های غرب اروپا و اکوادور برنامه واکسیناسیون سراسـری خـود را تعطیـل کرده و استفاده آن را فقط به افراد در معرض خطر محدود کرده اند، در عــوض کشــورهایی مثــل بــالروس، قزاقســتان، ترکمنســتان و ازبکستان تنها کشورهایی هستند که به علت شـیوع بـالای بیمـاری سل، 3 دوز )بـدو تولـد، 4-7 سـالگی و 12-15 سـاگی( واکسـن BCGرا به صورت سراسری تزریق می کنند(17). و بیماری کووید- 19 نیز در این کشور ها تا این لحظه تلفات بسیار محـدودی داشـته است. لازم به ذکر است از این واکسن در افراد مبتلا به نقص ایمنـی اولیه و اکتسابی، افراد تب دار، افرادی که 4 هفته پیش واکسـن زده اند یا در یک ماه آینده نیاز اسـت واکسـن دریافـت کننـد، هرگونـه عفونت فعال دارند، شیمی درمانی می شوند، بانوان باردار، افرادی که پیوند عضو یا مغز استخوان شده اند، تحت درمان استروئید هسـتند، سابقه آلرژی به این واکسن دارند یا این واکسن را در کمتـر از یـک سال گذشته تزریق کرده اند، هرگونـه سـایتوکاین درمـانی دریافـت کرده باشند و طی دو سال اخیر هرگونه تومـوری داشـته انـد نبایـد(18و19و20)  شود استفاده ضرورت انجام پژوهش های اپیندمیولوژیک کوتاه مدت و ارزان قیمت در ایران: اگرچه مطالعـات متعدد اکولوژیـک ارتبـاط برنامـه واکسیناسیون و میزان مرگ و میر و ابتلا در کشور هـای مختلـف را مورد بررسی قرار داده اند ولی نتایج متنوع و متناقض بوده و ممکـن است متغییرهای مخدوش کننده در این مطالعات دخالت داشته اند. با توجه به برنامه کشوری واکسیناسـیون BCG در ایـران و ضـعف مطالعات اکولوژیک انجام شده در کشورهای دیگر، نیاز به مطالعات بیشتر می باشد.

تسـت مانتو نشان می دهـد سیسـتم ایمنـی فـرد چقـدر قـادر اسـت در برابـ ر مشتقات پروتینی باسیل )PPD )واکنش نشان دهد.

در این مطالعه سعی خواهی کرد با بررسی پاسخ به تست توبرکولین و پیامد COVID 19  در مبتلایان  مراجعه کننده به بیمارستان بوعلی زاهدان به بررسی ارتباط انها بپردازیم.

-وضعیت نتیجه تست توبرکولین در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399 چگونه است؟

2- فراوانی لنفوپنی در در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399 چقدر است؟

3- توزیع فراوانی پیامدهای COVID-19  در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399 چگونه است؟

4- بین نتیجه تست توبرکولین و پیامدهای COVID-19  تایید شده  در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399 ارتباط وجود دارد

5. بین نتیجه تست توبرکولین ولنفوپنی در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399 ارتباط وجود دارد

تعیین ارتباط نتیجه تست توبرکولین و پیامد COVID-19 در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399

-تعیین نتیجه تست توبرکولین در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399

2- تعیین توزیع فراوانی پیامدهای COVID-19  در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399

3- تععین فراوانی لنفوپنی در در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399

4. تعیین ارتباط بین نتیجه تست توبرکولین و پیامدهای COVID-19  تایید شده  در بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399
5.  تعیین ارتباط بین نتیجه تست توبرکولین ولنفوپنی در بیماران مبتلا به COVID-19  تایید شده بیمارستان بوعلی زاهدان در سال 1399

دانشگاههای علوم پزشکی سراسر کشور

تست توبرکولین روشی است که برای تشخیص بیماری سل مورد استفاده قرار می گیرد . واژه PPD مخفف مشتقات پروتئین خالص شده می باشد.

نحوه انجام تست : یک سرنگ با سوزن بسیار ظریف با 0.1 میلی لیتر از محلول PPD پر شده است . سپس PPD بین الیه های پوست ساعد تزریق می شود. برخالف واکسیناسیون معمولی که به عمق ماهیچه ای تزریق می شود ، تزریق PPD به صورت سطحی می باشد که در آن یک لکه بر آمده )کهیر( به وجود می آید. اگر در هنگام تزریق هیچ گونه لکه ای نمایان نشود ، تست باید مجددا انجام شود. لکه پوستی به صورت خود به خود ظرف چند ساعت از بین می رود. تزریق باید در ناحیه ای از ساعد انجام شود که فاقد زخم یا ورید باشد.

خواندن تست PPD : واکنش پوستی در زمانی که شخص مبتال به سل می باشد بسیار اختصاصی است. بنابر این ، می توان از این تست به عنوان یک روش قابل اعتماد برای شناساسیی افراد آلوده به سل استفاده نمود. واکنش در حدود 84 تا 27 ساعت پس از تزریق PPD به اوج خود می رسد ، این همان زمان موزد نیاز برای بررسی ناحیه مورد نظر می باشد. طوالنی تر شدن این زمان و یا کوتاهتر شدن آن ممکن است باعث اشتباه در خواندن نتیجه شود. یک واکنش مثبت باعث ایجاد عالئم زیر می شود.  قرمزی  خارش  ضخیم تر شدن الیه پوست )سفتی( وجود یا عدم وجود سفتی ، و همچنین اندازه آن ، مهم ترین شاخص در تمایز نتیجه مثبت از منفی می باشد. میزان قرمزی با کبودی در تعیین نتایج این تست در نظر گرفته نمی شوند. تاول یا زخم های پرشده با مایع نیز به عنوان نشانه های یک تست مثبت در نظر گرفته می شوند. 

کوهورت

معیار های ورود: بیماران مبتلا به علایم تنفسی و تایید ایتلا به COVID 19  با تست PCR

معیار خروج : دریافت داروهای تضعیف کننده سیستم ایمنی و سابقه ابتلا به سل

 با توجه به 466مورد بروز تایید شده PCR  در دانشگاه علوم پزشکی زاهدان  ( حدود 300 مورد در زاهدان) و تعداد 34 مورد فوت تا 13 اردیبهشت 99

پیش بینی می شود مطالعه حد اقل بر روی 100 بیمار  در طی 3 ماه قابل انجام باشد.

دردسترس بر اساس معیار ورود و خروج

فرم اطلاعاتی

پس از تصویب طرح و هماهنگی با همکاران متخصص بیماریهای عفونی و گرمسیری شاغل در کلینیک و بیمارستان بوعلی زاهدان کلیه بیمارانی که بر اساس یافته های CT اسکن و تست PCR  مورد تایید شده COVID 19  هستند وارد مطالعه خواهند شد و پس از توضیح اهداف طرح و کسب رضایت آگاهانه مورد انجام تست توبرکولین قرار گرفته و نتیجه اندوراسیون تست 72 ساعت بعد اندازه گیری می شود. وضعیت بیماران تا بهبودی یا فوت بصورت 4 گروه

1-بهبود بدون نیاز به بستری 2- نیاز به بستری و بهبود 3-نیاز به  مراقبت ICU  و بهبود 4-فوت پی گیری و ثیت خواهد شد.

همچنین سابقه واکسن BCG  و اسکار آن بررسی و ثبت خواهد شد.

در نهایت داده ها وارد نرم افزار آماری شده و مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهد گرفت.

توصیف نتایج از طریق آماره های توصیفی مثل میانگین ، انحراف معیار و درصد فراوانی بیان خواهد شد و تحلیل نتایج از طریق آزمون  c² ، آنالیز واریانس یکطرفه و همبستگی اسپیرمن انجام خواهد شد.سطح معنی داری آزمونها 0.05 در نظر گرفته می شود.

کدهای 1،2،3،4،5،6،7،8،9،10،11،13،14،15،16،17،19،20 مصوب کمیته کشوری اخلاق در پژوهش های

علوم پزشکی که در دفترچه راهنمای عمومی اخلاق در پژوهشهای دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران، دربردارنده ی اصول و مقررات اخلاقی‎ مطرح  و در سال 1392 در 31 بند تصویب شده است در این طرح رعایت می شود.  همچنین کدهای 1و2و3و4و5و6و7و8و9و10و11و12 مربوط به دفترچه راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران در نظر گرفته خواهد شد.

تمام اطلاعات حاصل از مطالعه به صورت محرمانه خواهد بود و تنها نتایج آن به صورت سخنرانی و مقاله خواهد بود. در این مطالعه به بیماران هزینه ای تحمیل نخواهد شد. اصول بیانیه هلسنیکی در این مطالعه کاملا رعایت می گردد.

عدم رضایت برخی از بیماران که سعی میشود با توضیح کامل و اطمینان بخشی بیماران در مورد بی عارضه بودن تست مشارکت افزایش یابد

Tuberculin test,BCG,COVID-19

1.Zhang J, Zeng H, Gu J, Li H, Zheng L, Zou Q. Progress and Prospects on Vaccine Development against SARS-CoV-

2. Vaccines 2020; 8: 153-61 2. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet 2020; 395: 1054-62

3. Opal SM, Girard TD, Ely EW. The immunopathogenesis of sepsis in elderly patients. Clinical Infectious Diseases 2005; 41: S504-12

 4. Li CK, Wu H, Yan H, Ma S, Wang L, Zhang M, Tang DC, et al. T cell responses to whole SARS coronavirus in humans. The Journal of Immunology 2008;18: 5490-500

5. O’Donnell MA, Luo Y, Chen X, Szilvasi A, Hunter SE, Clinton SK. Role of IL-12 in the induction and potentiation of IFN-γ in response to bacillus Calmette-Guérin. The Journal of Immunology 1999; 163: 4246-52

6. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nature Reviews Immunology 2020;2: 1-4

 7. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Benn CS, Joosten LA, Jacobs C, et al. Long-lasting effects of BCG vaccination on both heterologous Th1/Th17 responses and innate trained immunity. Journal of Innate Immunity 2014; 6: 152-8

8. Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA, Lerner SP, Malmström PU, Choi W, et al. Bladder cancer. The Lancet 2016; 388: 2796-810

9. Morton DL, Mozzillo N, Thompson JF, Kelley MC, Faries M, Wagner J, et al. An international, randomized, phase III trial of bacillus Calmette-Guerin (BCG) plus allogeneic melanoma vaccine (MCV) or placebo after complete resection of melanoma metastatic to regional or distant sites. Journal of Clinical Oncology 2007; 25: 8508-8508

10. Von Hertzen LC, Haahtela T. Could the risk of asthma and atopy be reduced by a vaccine that induces a strong T-helper type 1 response?. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2000; 22: 139-42

11. El-Zein M, Parent ME, Benedetti A, Rousseau MC. Does BCG vaccination protect against the development of childhood asthma? A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. International Journal of Epidemiology 2010; 39: 469-86

12. Roth A, Gustafson P, Nhaga A, Djana Q, Poulsen A, Garly ML, et al. BCG vaccination scar associated with better childhood survival in GuineaBissau. International Journal of Epidemiology 2005; 34: 540-7

13. Wardhana DE, Sultana A, Mandang VV, Jim E. The efficacy of Bacillus Calmette-Guerin vaccinations for the prevention of acute upper respiratory tract infection in the elderly. Acta Medica Indonesia 2011; 43: 185-90

14. Devi D, Saniya G. Connecting BCG Vaccination and COVID-19: Additional Data. medRxiv 2020; Preprint available at: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20053272

15. https://www.irishtimes.com/news/health/cor onavirus-more-striking-evidence-bcg-vaccine-mightprotect-against-covid-19-1.4222110

16. http://www.bcgatlas.org/index.php

17. Zwerling A, Behr MA, Verma A, Brewer TF, Menzies D, Pai M. The BCG World Atlas: a database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Medicine 2011;8: e1001012.

18. Curtis N. BCG Vaccination to protect healthcare workers against COVID-19 (BRACE). Clinicaltrials 2020; Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04327206?term =BCG&draw=2&rank=3

 19. Bonten MJM, Utrecht UMC. Reducing health care workers absenteeism in Covid19 pandemic through BCG Vaccine (BCG-CORONA). Clinicaltrials 2020; Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04328441?term =BCG&draw=2&rank=7

20. WHO immunization contraindication policy at: https://www.who.int/immunization/policy/contraindic ations.pdf

در این پژوهش با انجام تست پوستی مانتو بدنبال تعین وضعیت عملکرد سیستم ایمنی بدن شما و ارتباط آن با سیر علایم بیماری Covid- 19  هستیم

ندارد

نتایج این پژوهش مارا کمک خواهد کرد تا ماهیت Covid-19  را بهتر بشناسیم و از آن برای کنترل بهتر بیماری استفاده کنیم

این تست پوستی بی ضرر است و سالهاست که بعنوان روش تشخیصی مورد استفاده قرار می گیرد

عارضه خاصی پیش بینی نمی شود

انجام این تست هیچ هزینه ای برای شما نخواهد داشت

در حال حاضر انجام این تست ضروری نیست و به تمایل شما بستگی دارد

نتایج بصورت کاملاً محرمانه و صرفاً جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت شما در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند.

در صورت هر گونه سوال یا ابهام با شماره 09124353013  تماس حاصل نمایید

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان  که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.

شماره................

سن                       جنس                       سایقه واکسن BCG :                          اسکار BCG:

 علایم :

تب                         سرفه                           نفس تنگی                             بدن درد                       

سایر علایم............................................................

O2 Sat در زمان مراجعه:

یافته های CT : مثبت □                            منفی□

نتیجه تست PCR : مثبت □                            منفی□

کانت لنفوسیت در روز خواندن نتیجه تست PPD:

پیامد بیماری:

1-بهبود بدون نیاز به بستری □

2-بستری و بهبود□

3-نیاز به  مراقبت ICU  و بهبود□

4-فوت□