بیماری های مادر زادی قلبی به عنوان اصلی ترین بیماری  یا شایع ترین نقص در دوره نوزادی است.بیماری های ASD (نقص بین دیواره ای دهلیزی )و VSD (نقص بین دیواره ای بطنی )بیماری های با نقایص دیواره ای هستند.   به ترتیب شیوع ASD  ثانویه حدود 75% و اولیه 20% در درجه بعدی نوع  سینوس وریدی میباشد.(8)ASDثانویه بصورت یک نقص سوراخ ثانویه در ناحیه حفره بیضی شایعترین شکل ASD است . ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز(MTHFR)   روی بازوی کوتاه کروموزوم شماره 1 قرار دارد.پروتئین متیلن تتراهیدروفولات ردوکتازیک انزیم کلیدی در متابولیسم فولات است  و 5, 10-MTHF را به 5- Methyl THF تبدیل می کند. 5- Methyl THFفرم اصلی در گردش فولات است و فرایند متیلاسیون هموسیستئین و تبدیل آن به متیونین را تسهیل میکند.

دو پلی مورفیسم رایج در ژن MTHFR شرح داده شده است : 1-انتقال Cبه T درموقعیت  677 (C677T ، rs1801133)که باعث جایگزینی آلانین با والین در کدون 222شده و کاهش در فعالیت انزیمی و متعاقبا افزایش سطح هموسیستئین.2-انتقال Aبه C در موقعیت 1298 (A1298C rs1801131) که منجر به تعویض گلوتامات به آلانین در موقعیت کدون 429 و همچنین منجر به کاهش فعالیت MTHFR.(11)

در مطالعه ای که توسط wangوهمکارانش انجام شد نشان داد پلی مورفیسم MTHFR C667T با افزایش ریسک بیماریهای مادرزادی قلبی همراه است.(12)  در مقابل  نتایج مطالعه Mamasoula  و همکارانش  نشان داد که پلی مورفیسم MTHFR C667T هیچ ارتباطی با ریسک بیماریهای مادرزادی قلبی ندارد.(13)

این مطالعه با هدف تعیین ارتباط پلی مورفیسم ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) و استعداد ابتلا  به نقص  دیواره ای دهلیزی مادرزادی در کودکان بیمارستان علی اصغر زاهدان در سال 1400 انجام میشود.

بیماری های مادر زادی قلبی به عنوان اصلی ترین بیماری  یا شایع ترین نقص در دوره نوزادی است. بروز بیماری از 4 تا 50 در 1000 گزارش شده است(1). سیرفزاینـده شـیوع وبـروز بیمـاری در جوامـع گونـاگون بـه علـت افزایش فراوانی بیماریهای ایسکمیک قلبی ، همچنـین مـرگ ومیـر بالا و طول عمر کوتاه بیماران مبتلا به CHD ، بستری شدنهای مکرر ,و هزینه بالا از جنبه های مهم نارسایی قلبی می باشد.(2) بیماری  قلبی مادر زادی به عنوان اصلی ترین نا هنجاری مادر زادی 1.35 میلیون کودک را هر ساله گرفتار خود می کند. بیشترین شیوع در اسیا و به دنبال ان در اروپا گزارش شده است.  امریکا شمالی با کمترین میزان در جایگاه بعدی قرار گرفته است(3). بروز این بیماری از متوسط به شدید 6 در 1000 و میزان ان در حالت شدید که به درمان های حاد نیاز دارد 2.5-3 در 1000 گزارش شده است.(4)این بیماری انواع مختلفی دارد که در حالت کلی به دو دسته تقسیم می شوند. 1-بیماری های با نقص  بین دیواره ای 2-بیماریهای  بدون نقص بین دیواره ای. .بیماری های ASD (نقص بین دیواره ای دهلیزی )و VSD (نقص بین دیواره ای بطنی )بیماری های با نقایص دیواره ای هستند.  در بسیاری از مطالعات  VSD بالاترین میزان 34درصد و به دنبال ان ASD با شیوع 13 درصد قرار گرفته است(.7-5).نقص دیواره ای دهلیزی بر اساس اختلال تکاملی می تواند در هر قسمت از دیواره دهلیزی ایجاد شود. به ترتیب شیوع ASD  ثانویه حدود 75% و اولیه 20% در درجه بعدی نوع  سینوس وریدی میباشد.(8)ASDثانویه بصورت یک نقص سوراخ ثانویه در ناحیه حفره بیضی شایعترین شکل ASD است .ASDثانویه ممکن است منفرد یا متعدد باشد. معمولا بدون در نظر گرفتن نوع ASD  مرگ در  کمتر از 1%  موارد رخ میدهد.(9)اکثریت موارد ASD اسپورادیک هستند،توارث اتوزوم غالب نیز در بعضی موارد گزارش شده است.کودک با ASD ثانویه اغلب بدون علامت بالینی است و اغلب ضایعه در حین معاینه فیزیکی کشف میشود. ASDثانویه خیلی بزرگ نیز بندرت سبب نارسایی قلبی اشکار میشود. به هر حال ارزیابی های دقیقتر نارسایی رشد خفیف را در کودکان کم سن و درجاتی از عدم تحمل ورزش را در کودکان بزرگتر ممکن است مشخص کند.معاینه فیزیکی در ASDمعمولا اختصاصی اما خفیف است و نیازمند توجه دقیق به ویژگی های صداهای قلبی می باشد(10). در درمان ASD ثانویه ترمیم جراحی یا بستن ضایعه از راه کاتتر برای همه بیماران علامتدار و برای بیماران بدون علامت با بزرگی بطن راست توصیه شده است. ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز(MTHFR)   روی بازوی کوتاه کروموزوم شماره 1 قرار دارد.پروتئین متیلن تتراهیدروفولات ردوکتازیک انزیم کلیدی در متابولیسم فولات است  و 5, 10-MTHF را به 5- Methyl THF تبدیل می کند. 5- Methyl THFفرم اصلی در گردش فولات است و فرایند متیلاسیون هموسیستئین و تبدیل آن به متیونین را تسهیل میکند.

دو پلی مورفیسم رایج در ژن MTHFR شرح داده شده است : 1-انتقال Cبه T درموقعیت  677 (C677T ، rs1801133)که باعث جایگزینی آلانین با والین در کدون 222شده و کاهش در فعالیت انزیمی و متعاقبا افزایش سطح هموسیستئین.2-انتقال Aبه C در موقعیت 1298 (A1298C rs1801131) که منجر به تعویض گلوتامات به آلانین در موقعیت کدون 429 و همچنین منجر به کاهش فعالیت MTHFR.(11)

در مطالعه ای که توسط wangوهمکارانش انجام شد نشان داد پلی مورفیسم MTHFR C667T با افزایش ریسک بیماریهای مادرزادی قلبی همراه است.(12)  در مقابل  نتایج مطالعه Mamasoula  و همکارانش  نشان داد که پلی مورفیسم MTHFR C667T هیچ ارتباطی با ریسک بیماریهای مادرزادی قلبی ندارد.(13)

در مطالعه ای دیگر که توسط JIANBING HUANG و همکارانش انجام شد نشان داد  پلی مورفیسم rs1801133 (C677T)

ریسک ابتلا به تترالوژی فالوت را افزایش میدهد. (14)

این مطالعه با هدف تعیین ارتباط پلی مورفیسم ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) و استعداد ابتلا  به نقص  دیواره ای دهلیزی مادرزادی در کودکان بیمارستان علی اصغر زاهدان در سال 1400 انجام میشود.

 1-فراوانی   پلی مورفیسم C>T        rs1801133 (C677T)- در کودکان مبتلا به نقص  دیواره ای دهلیزی بیمارستان علی اصغرو علی ابن ابیطالب زاهدان در سال 1400 چقدر است؟

2- فراوانی   پلی مورفیسم    A>C     rs1801131 (A1298C)- در کودکان مبتلا به نقص  دیواره ای دهلیزی بیمارستان علی اصغر  و علی ابن ابیطالب زاهدان در سال 1400 چقدر است؟

تعیین ارتباط پلی مورفیسم ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) و استعداد ابتلا  به نقص  دیواره ای دهلیزی مادرزادی در یک جمعیت ایرانی

1-تعیین فراوانی   پلی مورفیسم C>T        rs1801133 (C677T)- در کودکان مبتلا به نقص  دیواره ای دهلیزی بیمارستان علی اصغر و علی ابن ابیطالب  زاهدان در سال 1400 .

2-تعیین فراوانی   پلی مورفیسم    A>C     rs1801131 (A1298C)- در کودکان مبتلا به نقص  دیواره ای دهلیزی بیمارستان علی اصغر و علی ابن ابیطالب  زاهدان در سال 1400 .

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان

ASD: نقص بین دیواره ای دهلیزی که میتواند در هرقسمت از دیواره دهلیزی ایجاد شود.

.پلی مورفیسم ژنی وقتی رخ می دهد که در یک گونه زیستی بیش از یک آلل در یک locus)جایگاه ژنتیکی) وجود داشته باشد.

مورد - شاهدی

ورود:کلیه کودکان  با سن کمتر از 18 سال با تشخیص قطعی ASD مراجعه کننده به کلینیک قلب کودکان بیمارستان های علی اصغر(ع) وبیمارستان علی ابن ابیطالب (ع) زاهدان یا بیماران بستری در این دو بیمارستان

خروج: 1-ابتلای همزمان به سایر آنومالی های قلبی مثل تترالوژی فالوت، نقص دیواره بین بطنی ، تک بطنی و...            2- سابقه تماس با مواد تراتو ژن

گروه شاهد:کودکان سالمی که جهت چکاب سالیانه به کلینیک علی اصغر مراجعه میکنند و هیچگونه بیماری زمینه ای ندارند.

با توجه به شیوع بیماری 80 مورد در هریک از گروههای شاهد و کنترل در نظر گرفته می شود.

توضیح در پاسخ داور گرامی: در گروه کنترل میتوان 100 نفر در نظر گرفت اما با توجه به تعداد بیماران ما ،در گروه مورد 80 نفر در نظر میگیریم و100 تا برای گروه مورد بیشتر از تعداد بیماران ما می باشد و در انجام طرح دچار مشکل میشویم.

نمونه گیری آسان کلیه کودکان با سن کمتر از 18 سال مراجعه کننده به کلینیک قلب کودکان بیمارستان های علی اصغر(ع) و علی ابن‌ابیطالب (ع) و یا بستری در این دو بیمارستان که تشخیص ASD  برای انها مسجل شده است وارد مطالعه می شوند.گروه های مورد به صورت انتخاب آسان گزینش می‌شوند.گروه شاهد افرادی هستند که فاقد بیماری فوق بوده و از نظر سن و جنس با گروه مورد همسان سازی شده اند.

فرم اطلاعاتی – پرونده بستری بیماران و نتایج حاصل از روش های مولکولی و پاراکلینیکی

این مطالعه از نوع مورد شاهدی می باشد و زمان اجرای آن یک سال می باشد که طی آن توزیع فراوانی پلی  مورفیسم C>T        rs1801133 (C677T)- و پلی مورفیسم    A>C     rs1801131 (A1298C)- در کودکان با سن کمتر از 15 سال  مبتلا به نقص  دیواره ای دهلیزی بیمارستان علی اصغر زاهدان در سال 1400  بررسی می شود  و نیز  ارتباط پلی مورفیسم ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) و استعداد ابتلا  به نقص  دیواره ای دهلیزی بررسی می شود.بیمارانی که که برای آن ها تشخیص نقص  دیواره ای دهلیزی گذاشته شده است وارد مطالعه می شوند. تشخیص قطعی این بیماری با اکوکاردیوگرافی انجام می شود. در صورتی که کودک مبتلا به سایر آنومالی های قلبی باشد ویا سابقه تماس با مواد تراتوژن اثبات شده داشته باشد از مطالعه خارج می شوند. گروه شاهد نیز از کودکانی انتخاب می شود که هیچ بیماری ثابت شده قلبی نداشته باشند. با توجه به اینکه این بیماران به بیمارستان مراجعه می کنند و برای آزمایشات مختلف از آنها خون گیری می شود خون گیری اضافی به بیماران تحمیل نمی شود لذا از نمونه خون گرفته شده بر روی ضدانعقادEDTA جهت تخلیص DNA استفاده می شود.

. پرایمرهای اختصاصی جهت تعیین واریانتهای  ژنی طراحی میشوند. بعد از بهینه سازی شرایط PCR ، پلی مورفیسم های مورد مطالعه با تکنیک های RFLP-PCR  بررسی  و محصول PCR  بر روی ژل آگارز 2% الکتروفورز میگردد.

.در نهایت کلیه اطلاعات و داده ها وارد نرم افزار آماری SPSS می شوند و برای تحلیل از تست های آماری مناسب استفاده خواهد شد.

نتایج با استفاده از آزمون های توصیفی شامل فراوانی درصد و جداول و نمودارها  توصیف شده و  با استفاده از نرم افزار spss و تست های آماری کای اسکوئر ، Odds ratio و آزمون دقیق فیشر تحلیل می شوند.

راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی 

دارای آزمودنی انسانی  در جمهوری اسلامی ایران

1. هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.
2. در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.
3. پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیه‌پذیر است که منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن باشد. در پژوهش‌های دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار می‌گیرد نباید بیش‌تر از آن‌چه باشد که مردم عادی در زندگی روزمره‌ی خود با آن مواجه می‌شوند. حصول اطمینان از این امر برعهده‌ی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایش‌کننده‌ی پژوهش از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش‌ است.
4. طراحی و اجرای پژوهش‌هایی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرند، باید منطبق با اصول علمی پذیرفته شده بر اساس دانش روز و مبتنی بر مرور کامل منابع علمی موجود و پژوهش‌های قبلی آزمایشگاهی، و  در صورت لزوم،  حیوانی مناسب باشد. مطالعات حیوانی باید با رعایت کامل اصول اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی انجام شوند.
5. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.    
6. انتخاب آزمودنی‌های بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، به‌نحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینه‌ها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیض‌آمیز نباشد.
7. کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا می‌شود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه‌ی کتبی غیر ممکن یا قابل صرف‌نظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیته‌ی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.
8. اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.
9.  پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهش‌های پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده به‌عنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که می‌توانند در تصمیم‌گیری او مؤثر باشند، به‌نحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است به‌کار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروه‌مورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیان‌هایی که انتظار می‌رود مطالعه در بر داشته باشد. هم‌چنین، هر آزمودنی باید بداند که می‌تواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید درباره‌ی خطرات و زیان‌های بالقوه‌ی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر هم‌چنین باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایت‌نامه‌ی آگاهانه منعکس شود.
10. پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.
11. پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.
12. عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.
13. در مواردی که آگاه کردن آزمودنی درباره‌ی جنبه‌ای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاع‌رسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیته‌ی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاع‌رسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.
14. برخی از افراد یا گروه‌هایی از مردم، نظیر ناتوانان ذهنی، کودکان، جنین و نوزاد، بیماران اورژانسی، یا زندانیان‌که ممکن است به‌عنوان آزمودنی در پژوهش شرکت کنند، نمی‌توانند برای دادن رضایت، آگاهی یا آزادی لازم را داشته باشند. این افراد یا گروه‌ها آسیب‌پذیر دانسته می‌شوند و باید مورد حفاظت ویژه قرار گیرند.
15.  از گروه‌های آسیب‌پذیر هیچ‌گاه نباید (به دلایلی چون سهولت دسترسی ) به عناون آزمودنی ترجیحی استفاده شود. پژوهش پزشکی با استفاده از گروه‌ها یا جوامع آسیب‌پذیر تنها در صورتی موجه است که با هدف پاسخگویی به نیازهای سلامت و اولویت‌های همان گروه یا جامعه طراحی و اجرا شود و احتمال معقولی وجود داشته باشد که همان گروه یا جامعه از نتایج آن پژوهش سود خواهد برد.
16. در پژوهش بر روی گروه‌های آسیب‌پذیر، وظیفه‌ی اخذ رضایت آگاهانه مرتفع نمی‌شود. در مورد افرادی که سرپرست قانونی دارند، پژوهشگر موظف است که علاوه بر اخذ رضایت آگاهانه از سرپرست قانونی، متناسب با ظرفیت خود فرد، از وی رضایت آگاهانه اخذ کند. در هر حال، باید به امتناع این افراد از شرکت در پژوهش احترام گذاشته شود.
17. اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، باید با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامه‌ی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ شود. 
18. پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.
19. در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.
20. پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.
21. نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.
22. گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.
23. روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

راهنمای اخلاقی پژوهش بر گروه‌های آسیب‌پذیر

در جمهوری اسلامی ایران

1392

مقدمه

فردی یا گروهی از افراد آسیب‌پذیر محسوب می‌شوند که استعداد یا بی‌پناهی خاصی در برابر دچار شدن به جراحت یا آسیب یا تهاجمی (اعم از جسمانی یا روانی) داشته باشند. به معنای عام کلمه، تمامی انسان‌ها آسیب‌پذیرند. بنابراین، پژوهشگران باید نسبت به آسیب‌پذیری تمامی آزمودنی‌های خویش – و دیگر طرف‌های درگیر در پژوهش – آگاه و حساس باشند.

اما گاهی ویژگی خاصی، نظیر سن یا بیماری یا وضعیت اجتماعی، برخی از آدمیان را در وضعیت ویژه‌تری از آسیب‌پذیری قرار می‌دهد. هنگامی که سخن از پژوهش به میان می‌آید، مهم‌ترین جلوه‌گاه این حالت ویژه‌ی آسیب‌پذیری، ناتوانی یا کم‌توانی در دادن رضایت آگاهانه و آزادانه است. به این معنا که امکان «آگاهانه بودن» یا 'آزادانه بودن' رضایت، در افراد آسیب‌پذیر، در مقایسه با افراد عادی، در حد قابل ملاحظه‌ای پایین‌تر است.

پژوهش بر روی گروه‌های آسیب‌پذیر در عین حالی که با ویژگی‌ها و دغدغه‌های اخلاقی خاصی همراه است، برای خود این افراد مفید و گاه ضروری است. بنابراین، انجام این‌گونه پژوهش‌ها نباید منع شود بلکه باید با رعایت ملاحظات قانونی و اخلاقی توأم گردد تا در عین بهره‌مندی از فواید پژوهش، از خدشه‌دار شدن حقوق و زیان دیدن ناموجه این افراد جلوگیری شود.

این راهنما دربردارنده‌ی مهم‌ترین دستورالعمل‌های اخلاقی در رابطه با گروه‌های آسیب‌پذیر است. مقدمه و فصل کلیات این راهنما در رابطه با پژوهش بر روی تمامی گروه‌های آسیب‌پذیر صادق‌اند اما در ادامه فصل‌هایی در رابطه با برخی از گروه‌های آسیب‌پذیر که از اهمیت خاصی برخوردارند آورده شده است. این گروه‌ها مشتملند بر: نوزادان و کودکان، ناتوانان ذهنی، زنان باردار و جنین‌ها، زندانیان و بیماران اورژانسی.

پژوهشگرانی که بر روی آزمودنی‌هایی از گروه‌های آسیب‌پذیر پژوهش می‌کنند باید پیش از آغاز طراحی پژوهش از مفاد این راهنما آگاهی کسب کرده، آن را در تمامی مراحل طراحی و اجرا و گزارش پژوهش رعایت کنند. هم‌چنین، باید از راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش و سایر راهنماهای اختصاصی و قوانین و مقررات کشوری مرتبط با پژوهش خود آگاه بوده، آن‌ها را نیز رعایت کنند.

فصل اول: کلیات

1- در پژوهش‌های علوم پزشکی نباید از افراد آسیب‌پذیر به‌عنوان آزمودنی ترجیحی استفاده شود و تنها در صورتی باید از این افراد در پژوهش استفاده شود که  دلیل موجهی برای آن وجود داشته باشد.

2- افراد آسیب‌پذیر باید در تمامی مراحل طراحی و اجرا و گزارش پژوهش مورد حفاظت ویژه قرار بگیرند.

3- طراحی و اجرای پژوهش باید به‌گونه‌ای باشد که کرامت انسانی، احترام و تمامیت جسمانی و روانی این شرکت کنندگان رعایت و حفاظت شود.

4- در صورت ضرورتِ استفاده از افراد آسیب‌پذیر در پژوهش، باید تا حد ممکن افرادی به‌عنوان آزمودنی انتخاب شوند که درجات کم‌تری از آسیب‌پذیری را دارا باشند.

5- در پژوهش‌های غیر درمانی تنها در صورتی باید از افراد آسیب‌پذیر استفاده شود که نتایج پژوهش برای خود شرکت‌کننده یا سایر افرادی که به همان گروه آسیب‌پذیر تعلق دارند مفید باشد و خطر پژوهش برای هر شرکت‌کننده بیش از حد متعارف در زندگی روزمره نباشد.

6- در پژوهش‌های درمانی تنها در صورتی باید از افراد آسیب‌پذیر استفاده شود که نسبت فایده به زیان مورد انتظار برای خود آزمودنی به‌گونه‌ای باشد که انجام پژوهش را مبتنی بر منافع شخص آزمودنی توجیه کند.

7- داشتن تصمیم‌گیرنده‌ی جایگزین، ضرورت اخذ رضایت‌آگاهانه از خود آزمودنی را مرتفع نمی‌کند. در مورد افرادی که تصمیم‌گیرنده‌ی جایگزین (اعم از سرپرست قانونی) دارند، باید تا حد ممکن از خود فرد هم رضایت آگاهانه و آزادانه اخذ شود.

8- امتناع فرد از قبول یا ادامه‌ی شرکت در مطالعه را باید جدی گرفت و به آن احترام گذاشت.

فصل دوم: نوزادان و کودکان

1. در این راهنما دوره‌ی نوزادی از بدو تولد تا پایان 28 روزگی در نظر گرفته می‌شود. دوره‌ی کودکی نیز به سنینی اطلاق می شود که پس از نوزادی آغاز و تا پایان 18 سالگی ادامه می‌یابد. هم‌چنین، سرپرست قانونی به ولی، قیم، یا فرد بزرگسال دیگری اطلاق می‌شود که بر طبق قانون، سرپرستی کودک را بر عهده دارد.

2- هدف از پژوهش باید پیشبرد دانش در رابطه با سلامت نوزادان و کودکان یا ارتقای سلامت و مراقبت از این گروه باشد.

3- در نوزادان باید رضایت کتبی هم از پدر و هم از مادر نوزاد گرفته شود. در صورت عدم دسترسی به آن‌ها یا فقدان ظرفیت تصمیم‌گیری درهریک از والدین، رضایت از یکی از آن‌ها کفایت می‌کند. در صورت عدم دسترسی یا فقدان ظرفیت در هر دو والد، رضایت سرپرست قانونی واجد صلاحیت برای انجام پژوهش‌های درمانی لازم است، اما در پژوهش‌های غیردرمانی انجام پژوهش‌ها در چنین شرایطی ممنوع است.

4- کودکان از نظر دارا بودن ظرفیت برای دادن رضایت به سه گروه سنی تقسیم می‌شوند:

زیر 7 سال، 7 تا 15 سال، و بالای 15سال.

1-4- در کودکان زیر 7 سال: باید رضایت کتبی هم از پدر وهم از مادر نوزاد گرفته شود. در صورت عدم دسترسی به یکی از آن‌ها یا فقدان ظرفیت تصمیم‌گیری درهریک از والدین، رضایت از یکی از آن‌ها کفایت می‌کند. در صورت عدم دسترسی یا فقدان ظرفیت در هر دو والد، رضایت سرپرست قانونی واجد صلاحیت برای انجام پژوهش‌های درمانی لازم است، اما در پژوهش‌های غیردرمانی انجام پژوهش‌ها در چنین شرایطی ممنوع است.

 2-4- در کودکان 7 تا 15 سال تمام، باید رضایت آگاهانه‌ی کتبی از سرپرست قانونی گرفته شود. هم‌چنین، باید متناسب با سطح درک و شناخت کودک، موافقت  آگاهانه‌ی وی نیز اخذ شود. کودک حق دارد که اطلاعات لازم را در حد توانایی فهم خود دریافت کند، نظر خود را بیان کند و تصمیم بگیرد. روش‌های مورد استفاده برای ارائه‌ی اطلاعات و اخذ رضایت، باید متناسب با سن و قدرت فهم کودک باشد

3-4- در کودکان بالای 15 سال، رضایت آگاهانه‌ی کتبی باید هم از سرپرست قانونی و هم از کودک اخذ شود.

5- در مورد کودکانی که بر طبق نظر مراجع قضایی حکم رشد گرفته‌اند، اخذ رضایت از خود فرد ضروری و کافی است.

6- اگر سن سرپرست قانونی کم‌تر از 18 سال باشد، تنها در صورتی می تواند به نیابت از کودک رضایت دهد که ظرفیت تصمیم‌گیری در ایشان محرز شود.

7- پژوهش بر نوزادان یا کودکان تنها در صورتی باید انجام گیرد که انجام آن پژوهش بر روی سنین بالاتر امکان‌پذیر نباشد یا توجیه اخلاقی برای انجام آن پژوهش بر روی کودکان وجود داشته باشد.

8- از حیث برخی از ملاحظات اخلاق در پژوهش، نوزادان به سه گروه تقسیم می‌شوند:

1-8- نوزادانی که از قابلیت زنده ماندن برخوردارند.

2-8- نوزادانی که زنده ماندن آن‌ها مورد تردید است.

3-8- نوزادانی که از قابلیت زنده ماندن برخوردار نیستند.

9- در نوزادانی که از قابلیت زنده ماندن برخوردار نیستند یا زنده‌ماندن آن‌ها مورد تردید است، هر گونه تصمیم‌گیری در مورد احیا یا عدم احیای قلبی - عروقی نوزاد، استفاده از ونتیلاتور، تداوم یا قطع استفاده از ونتیلاتور باید تنها بر اساس منافع سلامت خود نوزاد انجام گیرد و این تصمیمات تحت تأثیر شرکت احتمالی نوزاد در پژوهش قرار نگیرد.

10- نوزادانی که زنده ماندن یا زنده‌نماندن آن‌ها مشخص نیست (مشکوک از نظر قابلیت احیا شدن) در پژوهش شرکت داده نمی‌شوند، مگر این‌که اطمینان حاصل شود که :

1-10- شرکت نوزاد در پژوهش منجر به افزایش احتمال زنده ماندن او می‌شود و تمامی خطرات احتمالی در حداقل ممکن هستند.

2-10-  هدف از پژوهش دستیابی به اطلاعات پزشکی مهم است که از روش‌های دیگر قابل دسترسی نیست و هیچ‌گونه خطر بیش‌تری در نتیجه‌ی شرکت نوزاد در پژوهش برای وی به‌وجود نمی‌آید.

11- پژوهش‌هایی که مستقیماً سودی به کودکان و نوزادان شرکت‌کننده نرساند، در صورتی که باعث ایجاد منافع برای گروه کودکان و نوزادان شود اخلاقی محسوب می‌شود. البته با این شرط که ضرری را متوجه آزمودنی‌ها نکند.

12- در پژوهش‌های درمانی، نسبت فایده به خطرات مورد انتظار برای خود آزمودنی‌ها باید به‌گونه‌ای باشد که انجام پژوهش را بر اساس منافع آزمودنی‌ها توجیه کند.

13- ارزیابی خطر باید توسط تمامی افراد درگیر در پژوهش صورت گیرد که شامل سرپرستان قانونی، محققان، متخصصین درگیر، کمیته‌ی اخلاق در پژوهش و خود کودک (در صورت امکان) می‌شود.

14- در ارزیابی خطرات ناشی از پژوهش، باید توجه داشت که برخی از مداخله‌هایی که در بزرگسالان کم‌خطر به‌حساب می‌آیند (مانند خون‌گیری وریدی)، در مورد کودکان و نوزادان با در نظر گرفتن درد و اضطرابی که تجربه می‌کنند و اثرات احتمالی آن بر تکامل سیستم عصبی آن‌ها از گروه کم‌خطر خارج خواهد شد.

15- زمانی که لازم نباشد پژوهش حتماً بر روی گروه سنی خاصی از کودکان انجام شود، کودکان بزرگ‌تر برکودکان کم و سن و سال‌تر برای شرکت در پژوهش ارجح‌اند.

16- در پژوهش‌هایی که شامل پرسشگری - اعم از مصاحبه یا تکمیل پرسشنامه - اند، باید توجه داشت که احساس گناه، بدبینی یا نگرانی نامناسب در والدینی که مورد پرسشگری قرار می‌گیرند ایجاد نشود. برای این منظور، باید توضیحات لازم در ضمن اخذ رضایت آگاهانه ارائه شود.

17- نباید هیچ‌گونه هزینه‌ی مالی برای شرکت در پژوهش به کودکان یا سرپرست قانونی آنان پرداخت شود ولی هزینه‌هایی که در نتیجه‌ی شرکت در پژوهش متحمل شده‌اند باید پرداخت شود. دادن هدیه‌های کوچک و فاقد ارزش مالی بالا (مانند بسته کوچک مدادرنگی یا کاغذ رنگی یا میان وعده‌های ساده) به کودکان شرکت کننده در پژوهش از نظر اخلاقی ایرادی ندارد و تشویق می‌شود.

18- سرپرستان کودک این حق را دارند که در طی انجام پژوهش کودک خود را همراهی کنند.

19- سرپرستان کودک، در صورت تمایل، باید از فرصت کافی برای مشورت با بستگان، مراقبان بهداشتی و مشاورین مستقل در رابطه با شرکت در پژوهش، برخوردار شوند.

20- باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های سرپرستان کودک در طی پژوهش پاسخ مناسب داده شود.

21- اخذ رضایت آگاهانه از کودک و سرپرستان او ترجیحاً باید توسط شخص یا اشخاصی انجام گیرد که در تیم درمانی او مشارکت ندارند.

مشکلات مربوط به تهیه مواد اولیه و تجهیزات آزمایشگاهی مورد نیاز- عدم همکاری بیماران

Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) -Polymorphisms -atrial septal defect

1. Xie D, Fang J, Liu Z, Wang H, Yang T, Sun Z, Wang A, Xiong L. Epidemiology and major subtypes of congenital heart defects in Hunan Province, China. Medicine. 2018 Aug;97(31).
2. Felker GM, Adams KF Jr, Konstam MA, O'Connor CM, Gheorghiade M. The problem of decompensated heart failure: nomenclature, classification, and risk stratification. Am Heart J. 2003 Feb; 145(2 Suppl): S18-25.
3. disease  worldwide: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2241–2247.
4. Hopkins MK, Goldstein SA, Ward CC, Kuller JA. Evaluation and management of maternal congenital heart disease: A review. Obstetrical & gynecological survey. 2018 Feb 1;73(2):116-24.
5. Garg N, Nayyar M, Khouzam RN, Salem SA, Ardeshna D. Peri-procedural antibiotic prophylaxis in ventricular septal defect: a case study to re-visit guidelines. Ann Transl Med. 2018 Jan;6(1):18. 
6. 8Cantinotti M, Assanta N, Murzi B, Lopez L. Controversies in the definition and management of insignificant left-to-right shunts. Heart. 2014 Feb;100(3):200-5.
7. Cresti A, Giordano R, Koestenberger M, Spadoni I, Scalese M, Limbruno U, Falorini S, Stefanelli S, Picchi A, De Sensi F, Malandrino A, Cantinotti M. Incidence and natural history of neonatal isolated ventricular septal defects: Do we know everything? A 6-year single-center Italian experience follow-up. Congenit Heart Dis. 2018 Jan;13(1):105-112. 
8. Maagaard M, Heiberg J, Eckerström F, Asschenfeldt B, Rex CE, Ringgaard S, Hjortdal VE. Biventricular morphology in adults born with a ventricular septal defect. Cardiol Young. 2018 Dec;28(12):1379-1385.
9. Hadeed K, Hascoët S, Karsenty C, Ratsimandresy M, Dulac Y, Chausseray G, Alacoque X, Fraisse A, Acar P. Usefulness of echocardiographic-fluoroscopic fusion imaging in children with congenital heart disease. Arch Cardiovasc Dis. 2018 Jun - Jul;111(6-7):399-410. 

10. 1. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, Kliegman R, Jenson HB.  Nelson Textbook of Pediatrics. 21th ed. Philadelphia: Elsevier Science; 2020.

11. Gholamreza Bahari, Mohammad Hashemi, Majid Naderi, Mohsen Taheri. Association between Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Gene Polymorphisms and Susceptibility to Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia in an Iranian Population. International Journal of Hematology- Oncology and Stem Cell Research.

12. Wang W. et al. MTHFR C677T polymorphism and risk of congenital heart defects: evidence from 29 case-control and TDT studies. PLoS One 8, e58041 (2013). 

13. Mamasoula C. et al. Association between C677T polymorphism of methylene tetrahydrofolate reductase and congenital heart disease: meta-analysis of 7697 cases and 13,125 controls. Circ Cardiovasc Genet 6, 347–353 (2013

14.JIANBING HUANG, JU MEI, LIANYONG JIANG, ZHAOLEI JIANG, HAO LIU, and FANGBAO DING   ;MTHFR rs1801133 C>T polymorphism is associated with an increased risk of tetralogy of Fallot. Biomed Rep. 2014 Mar; 2(2): 172–176.

بیماری های مادر زادی قلبی به عنوان اصلی ترین بیماری  یا شایع ترین نقص در دوره نوزادی است. بروز بیماری از 4 تا 50 در 1000 گزارش شده است. سیرفزاینـده شـیوع وبـروز بیمـاری در جوامـع گونـاگون بـه علـت افزایش فراوانی بیماریهای ایسکمیک قلبی ، همچنـین مـرگ ومیـر بالا و طول عمر کوتاه بیماران مبتلا به CHD ، بستری شدنهای مکرر ,و هزینه بالا از جنبه های مهم نارسایی قلبی می باشد. بیماری  قلبی مادر زادی به عنوان اصلی ترین نا هنجاری مادر زادی 1.35 میلیون کودک را هر ساله گرفتار خود می کند.نقص دیواره ای دهلیزی بر اساس اختلال تکاملی می تواند در هر قسمت از دیواره دهلیزی ایجاد شود. به ترتیب شیوع ASD  ثانویه حدود 75% و اولیه 20% در درجه بعدی نوع  سینوس وریدی میباشد.ASDثانویه بصورت یک نقص سوراخ ثانویه در ناحیه حفره بیضی شایعترین شکل ASD است .ASDثانویه ممکن است منفرد یا متعدد باشد. معمولا بدون در نظر گرفتن نوع ASD  مرگ در  کمتر از 1%  موارد رخ میدهد.

در مطالعه ای که توسط wangوهمکارانش انجام شد نشان داد پلی مورفیسم MTHFR C667T با افزایش ریسک بیماریهای مادرزادی قلبی همراه است. در مقابل  نتایج مطالعه Mamasoula  و همکارانش  نشان داد که پلی مورفیسم MTHFR C667T هیچ ارتباطی با ریسک بیماریهای مادرزادی قلبی ندارد.

در مطالعه ای دیگر که توسط JIANBING HUANG و همکارانش انجام شد نشان داد  پلی مورفیسم rs1801133 (C677T)

ریسک ابتلا به تترالوژی فالوت را افزایش میدهد. 

این مطالعه با هدف تعیین ارتباط پلی مورفیسم ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) و استعداد ابتلا  به نقص  دیواره ای دهلیزی مادرزادی در کودکان بیمارستان علی اصغر زاهدان در سال 1399 انجام میشود.

خونگیری اضافه ای در این طرح انجام نمیشود و همان خونگیری که در سیر تشخیص و درمان بایستی انجام شود

شاید بتوان با استفاده از نتایج این طرح در تشخیص و درمان بهتر این بیماران کمک گرفت

 تنها عارضه ای که می تواند بیماران را در معرض خطر قرار دهد عوارض مربوط به خونگیری می باشد که این امر زیر نظر مخصص مربوطه و توسط تکنیسین آموزش دیده مرکز بیماران خاص انجام خواهد شد تا از بروز عوارض احتمالی پیشگیری کرد

هر گونه عارضه ای متوجه بیمار گردد  پژوهش گران مطالعه حاضر خود را ملزم می دانند تا مراقب های لازم را انجام داده و درمان مورد نیاز را برای بیمار فراهم سازند

شرکت کنندگان هیچ گونه هزینه ای برای انجام این پژوهش پرداخت نخواهند کرد و تمامی هزینه های طرح بر عهده محققین می باشد

حد امکان سعی می شود از روش های جایگزین که بار کمتری را بر بیمار تحمیل کنند استفاده شود

... من می­دانم که دست اندر کاران این پژوهش،  کلیه اطلاعات مربوط به من را نزد خود به صورت محرمانه نگه‌داشته و فقط اجازه دارند فقط نتایج کلی و گروهی این پژوهش را بدون ذکر نام و مشخصات اینجانب منتشر کنند.

پاسخگویی به پرسش ها کاملا اختیاری بوده و بیمار حق دارد به پرسش ها پاسخ داده یا از داد پاسخ امتناع ورزد.

. بیمار حق دارد در هر مرحله ای از پژوهش از همکاری در پژوهش انصراف دهد و این انصراف هیچ تاثیری بر فرآیند درمان وی ندارد

رضایت آکاهانه از بیمار ویا قیم بیماران گرفته می شود.