بررسی اثرات مصرف کوتاه مدت Celecoxib بر بهبود بالینی در بیماران مبتلا به COVID-19: مطالعه‌ی کارآزمایی بالینی تصادفی سازی شده

چکیده

  همه گیری جهانی کروناویروس جدید (COVID-19) تهدید بزرگی برای بهداشت و سلامت بین المللی و اقتصاد ایجاد کرده است. طبق آمار سازمان بهداشت جهانی، تاکنون ۷۶۹۰۷۰۸ مورد بیماری و ۴۲۷۶۳۰  مورد مرگ ناشی از COVID-19 در دنیا گزارش شده است. بر طبق یافته‌های اپیدمیولوژی و آزمایشگاهی، قابلیت انتقال بالای ویروس و دوره‌ی کمون کوتاه تا متوسط، پخش هرچه بیشتر ویروس را سرعت بخشیده است. علائم ایجاد شده‌ی ناشی از ویروس از متوسط تا پیشرفته و شدید بوده و در نهایت بیمار به علت سندرم زجر تنفسی حاد شدید و اختلال عملکرد همزمان ارگان های حیاتی فوت می‌شود. از این رو برای کنترل بهتر بیماری نیاز به استراتژی‌های موثر تشخیص زودرس و در ادامه درمان‌های مناسب ضروری می‌باشد.

  مطالعاتی که تا بحال برای درمان بیماران انجام شده، نتایج قابل توجهی را در پی داشته است. اما تاکنون درمان اختصاصی برای COVID-19 شناسایی نشده است. لذا بررسی‌های مولکولی مکانیسم‌های بیماری‌زایی ویروس، برای کمک به تخفیف علائم بیماری، کنترل بهتر بیماری و معرفی درمان‌های مناسب مورد نیاز می‌باشد. در این مطالعه ما بر آن شدیم که با بررسی یافته‌های مولکولی، و نیز مطالعات قبلی، درمان مناسبی را برای بیماران فاز حاد معرفی کنیم.

واژگان کلیدی: اثرات مصرف کوتاه مدت، Celecoxib ، بهبود بالینی، بیماران مبتلا به COVID-19 ،مطالعه‌ی کارآزمایی بالینی

Evaluation of short-term effects of Celecoxib on clinical improvement of COVID-19 patients: A randomized clinical trial study

The recent COVID-19 pandemic has been a menace to both healthcare and economy around the globe. According to the official statistics presented by the World Health Organization (WHO), as of this date, 4,893,186 confirmed cases of COVID-19 and 323,256 deaths have been reported. Based on the laboratory and epidemiological findings, the high transmissibility of the novel coronavirus, and the relatively long incubation period of the disease are two primary reasons behind the rapid spread of the virus in the world. The clinical symptoms caused by COVID-19 may vary from mild manifestations to severe reactions such as acute respiratory distress syndrome (ARDS) and multi-organ failure, that might ultimately result in the demise of patients. Thus, there is an urgent need for development of novel strategies and therapeutic methods for early diagnosis and treatment of COVID-19.

Promising findings have been reported by numerous investigations focused on COVID-19. However, finding a definitive treatment for this disease still remains a formidable challenge. Hence, evaluation of molecular mechanisms involved in pathogenesis of the novel coronavirus might be an effectual strategy for better containment of the outbreak and alleviation of clinical symptoms. In this study, we sought to find an appropriate treatment for patients with acute disease by means of analyzing the present molecular findings and the results of the previous studies. 

Keywords: short-term effects, Celecoxib, clinical improvement, COVID-19 patients, clinical trial study

بیان مسئله و مرور متون

  در دسامبر سال ۲۰۱۹، شیوع نوع جدیدی از کرونا ویروس[1] در ایالت ووهان چین اتفاق افتاد. این ویروس بسیار مسری بوده و مرگ و میر زیادی را ایجاد کرد. در فوریه‌ی ۲۰۲۰ ، سازمان بهداشت جهانی[2] این اپیدمی جدید را تحت عنوان COVID-19  [3] نامگذاری نمود. کمیته‌ی بین المللی نام گذاری ویروس[4] نیز با توجه به هسیتوری و پاتوژنیسیتی،  نام سندرم زجر تنفسی حاد شدید[5] SARS-CoV-2 را مطرح کرد (1). طبق آمار سازمان بهداشت جهانی، تاکنون ۷۶۹۰۷۰۸ مورد بیماری و ۴۲۷۶۳۰  مورد مرگ ناشی از COVID-19 در دنیا گزارش شده است (2). سندرم زجر تنفسی حاد شدید ناشی از شیوع کرونا ویروس   SARS-CoV، MERS-CoV و SARS-CoV-2 از عوامل مهم مرگ و میر در قرن ۲۱ بوده است (3).  

  طبق تحقیقات منبع ویروس حیوانی بود و انتقال از طریق مصرف غذای حیوانی صورت گرفته است که بیانگر قابلیت انتقال ویروس از حیوان به انسان می‌باشد. در عین حال که این ویروس قابلیت انتقال بسیار بالایی از فرد آلوده و ناقل به افراد سالم در فاصله‌ی کم، از طریق قطرات تنفسی با سرفه و عطسه، و یا لمس سطوح آلوده اتفاق می‌افتند (1).

   فرد آلوده به ویروس علائم مشابه اختلالات تنفسی خفیف، متوسط، پیشرفته تا حاد را نشان می‌دهد (1). نشانه های فرد بیمار شامل علائم تنفسی، سرفه، عطسه، تب، تنفس منتطع و کوتاه می‌باشد. در بیماران فاز حاد علائم مشابه پنومونی ریوی می‌باشد (1). از نظر پاتولوژی بیماری با کرونا ویروس باعث ایجاد آسیب‌ ریوی وسیع به صورت تراوش بیش از حد موکوس فیبرینی، ایجاد کدورت ریوی[6]، ادم و از بین رفتن بافت اپیتلیال آلوئولی می‌شود (4-6). در ادامه اختلال شدید در تبادل گازهای تنفسی، افت قابل توجه میزان اشباع اکسیژن خون[7] به کمتر از ۹۳٪ در حالت استراحت و نیز PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg [8]، افزایش تعداد  تنفس[9] به بیشتر از ۲۵ بار در دقیقه، باعث ایجاد سندرم حاد زجر تنفسی، شوک و اختلال همزمان ارگان های حیاتی شده و در صورت عدم بستری شدن و دریافت مراقبت‌های ویژه[10] و  در صورت نیاز تهویه‌ی مکانیکی[11]، باعث مرگ بیمار می‌شود (3, 7).

  برای تشخیص بیماری، بررسی سابقه‌ی بیمار مبنی بر برخورد با افراد آلوده و ناقل لازم است.  علائم در بین بیماران متفاوت است که باعث پیچیدگی تشخیص بیماری می‌ شود. تشخص با ارزیابی نمونه های مخاط حلق ,خلط و لاواژ برونکوآلوئولاربه روش PCR  [12]و ELISA [13]و نیز عکسبرداری قفسه‌ی سینه[14] انجام می‌شود. تشخیص زودرس برای کنترل و درمان موثر بیماری لازم است (1, 7).

 ماهیت کشنده‌ی ویروس نیاز ضروری به درمان را نشان می‌دهد. تابحال ترکیبات آنتی ویروس ارگانیک و سنتتیک زیادی استفاده شده است. در گروه اول: طب سنتی و انواع مکمل‌ها، تقویت کننده‌های سیستم ایمنی، در گروه دوم: درمان‌های اختصاصی نظیر مهارکننده‌های آنزیم‌های پروتئازی، مهارکننده‌های ACE2[15]، در گروه سوم: ترکیبات آنتی ویروسی نظیر Ribavirin، Lopinavir/ritonavir (kaletra)، Remdesivir، Nelfinavir، Arbidol، Nitric oxide، و گروه چهارم شامل سایر ترکیبات نظیر آلفالیپوئیک اسید[16]، استرادیول‌ها[17] و فیتواستروژن[18]، و Mucroporin‐M1 پیشنهاد و استفاده شده‌اند. اخیرا درمان از طریق واکسن‌ها و نیز انتقال فرآورده‌های خونی بهبود یافته‌گان، به بیماران نیز مورد توجه قرار گرفته است (7, 8).

  با توجه به مطالعات انجام گرفته، درمان‌هایی که تابحال برای بهبود علائم تنفسی استفاده شده‌اند، تا حد قابل توجهی توانسته‌اند اختلالات تنفسی را کاهش دهند، با این حال تاکنون درمان قطعی و مشخص برای COVID-19 معرفی نشده است (1). لازم به ذکر است که برای کنترل و درمان موثر عامل پاتوژن نیاز به شناخت بیشتر مکانیسم‌های مولکولی درگیر در بیماری‌زایی و در ادامه تعیین استراتژی‌های درمانی براساس سیگنالینگ‌ مولکولی می‌باشد.

• مکانیسم‌های بیماری‌زایی کرونا ویروس

التهاب ریوی

  بر طبق مطالعات انجام شده، التهاب بافت ریه از مهمترین مکانیسم‌های درگیر در انواع بیماری‌های ریوی و پاتوژن‌ها می‌باشد (9). لنفوسیت‌ها، ماکروفاژها و ائوزینوفیل‌های ریوی، و نیز سلول‌های سازنده‌ی بافت ریه شامل سلول‌های اپیتلیالی و فیبروبلاست‌ها نقش برجسته‌ای در التهاب مجاری دارند. در برخورد با میکروارگانیسم‌ها و عوامل فیزیکی و شیمیایی، این سلول‌ها پروتئین‌های کاتیونی، رادیکال‌های آزاد اکسیژن[19] و سایتوکاین‌های پیش التهابی را ترشح می‌کنند که باعث التهاب ریوی می‌شود (10). سلول‌های اپیتلیالی ریه با بازخوانی سلول‌‌های ایمنی و تولید میانجی‌های التهابی نظیر IL-1β IL-6, [20]و TNF-α [21] قادر به تشدید سیگنال التهاب می‌باشند (11). فیبروبلاست‌های ریوی نیز، بعنوان مشارکت کنندگان فعال در فرآیند التهاب، با نقش اختصاصی فراخوانی و تنظیم سلول‌های سیستم ایمنی و در نهایت فضای بینابینی ریه، نقش مهمی را ایفا می‌کنند (12).

شکل ۱: مکانیسم التهاب ریوی ناشی از کرونا ویروس

NF-kB [22] فاکتور دیگر دخیل در التهاب ریوی می‌باشد که تولید سایتوکاین‌های التهابی را تنظیم می‌کند. NF-kB  نوعی فاکتور رونویسی هسته‌ای است. این پروتئین در شرایط نرمال، در سیتوپلاسم به فرم غیر فعال و به حالت اتصال با پروتئین‌های مهاری قرار دارد. در فاز التهاب با فسفوریلاسیون پروتئین‌های مهاری، NF-kB آزاد شده و وارد هسته می‌شود. در ادامه این فاکتور به پروموتور ژن‌های التهابی متصل شده و باعث بیان ژن می‌شود (13, 14).

 مکانیسم‌های مولکولی

  از نظر مولکولی، کرونا ویروس از طریق اسپایک پروتئین[23] به گیرنده‌ی آنزیم مبدل آنژیوتانسین۱[24] در سطح سلول‌های اپیتلیالی ریه متصل و وارد سلول می‌شود (15) . در ادامه، نوکلئوکپسید پروتئین[25] و اسپایک گلیکوپروتئین[26] ویروس SARS می‌توانند بطور مستقیم به پروموتور ژن سیکلواکسیژناز[27] وصل شده و باعث افزایش بیان آنزیم COX-2 با رفتار وابسته به دوز[28] و در نتیجه تولید ترکیبات لیپیدی یا پروستوگلندین‌ها شود (16, 17). بررسی‌های همولوژیک نشان داده است که پروتئین‌های N و  S بین SARS-CoV و SARS-CoV-2 حدود ۹۰.۶٪ و ۷۵.۸٪  مشابه‌اند. بنابراین، عفونت SARS-CoV-2 می‌تواند باعث افزایش بیان قابل توجه آنزیم COX-2 در سلول‌های اپیتلیال[29] ریه، تولید و تجمع وسیع پروستوگلندین‌ها[30]، شود (3).

  پروستوگلندین‌ها لیپیدهای کوچک مشتق شده از اسید آراشیدونیک می‌باشند و بواسطه‌ی فعالیت آنزیم‌های سیکلواکسیژناز تولید می‌شوند (18). پروستوگلندین‌ها شامل PGE2، PGD2، PGF2، پروستوسایکلین[31] PGI2 و ترومبوکسان‌ها[32]  می‌باشند. این ترکیبات واسطه‌های فیزیولوژیک و پاتولوژیک می‌باشند که در طیف وسیعی از فرآیندهای بیولوژیک نظیر التهاب، درد، سرطان، گلوکوم[33]، استئوپروزیس[34]، بیماری‌های قلبی-عروقی و آسم نقش مهمی دارند (19). این متابولیت‌های فعال با اتصال اختصاصی به گیرنده‌های اختصاصی پروستانوئیدی[35] وابسته به G پروتئین[36] پاسخ‌های فیزیولوژیک گسترده‌ای را نظیر التهاب، تب، تنظیم فشار خون، مکانیسم‌های لخته سازی و محافظت سیستم گوارشی میانجیگری می‌کنند (19).

  تحقیقات اخیر نشان داده است که افزایش سطح پروستوگلندین‌ها می‌تواند از طریق مسیرهای زیر در پاتولوژی [37]COVID-19 نقش موثری داشته باشد (20-23):

۱. اتصال به گیرنده‌ی EP2 و القای تب، درد، التهاب حاد و گشادی و افزایش نفوذپذیری عروقی،

۲. اتصال به گیرنده‌ی EP3 و ایجاد ادم، ترشح موکوس التهابی، افزایش ویسکوزیته‌ی موکوس التهابی پوشاننده‌ی آلوئول‌های تنفسی، انسداد برونشیول‌ها و اختلال در تبادل گازهای تنفسی،

۳. اتصال به گیرنده‌ی EP4 و ایجاد انقباض برونشیول‌ها و اسپاسم، افزایش مقاومت مجاری هوایی، اختلالات تنفسی و همودینامیک، سندرم زجر تنفسی حاد و اختلال همزمان ارگان‌ها[38]

۴. اثر بر لنفوسیت‌های T ، با تحریک تکثیر، تمایز TH1 و TH17 و القای افزایش حساسیت تماسی برونشیول‌ها بواسطه‌ی گیرنده‌ی EP4

۵. تحریک تجمع پلاکتی بواسطه‌ی پروستوگلندین‌ها و ترومبوکسان‌ها[39]، ایجاد ترومبوز، افزایش فشار ریوی و ایجاد آسیب ریوی اسکیمی-پرفیوژن[40]

- ترکیبات درمانی از دیدگاه مولکولی

  اخیرا ترکیبات ضد التهابی غیر استروئیدی[41] در درمان کرونا ویروس مورد توجه قرار گرفته‌اند. ترکیبات ضد التهابی غیر استروئیدی رایج با مهار آنزیم‌های پروستوگلندین‌ سنتاز ۱و۲[42]  یا اصطلاحا COX-1 (بیان در کلیه، معده، روده و پلاکت‌ها) و COX-2 (مرتبط با مکانسیم‌های التهابی، و بیان در مغز، طناب عصبی، کلیه و پانکراس) عمل کرده و سنتز پروستوگلندین‌ها و در نهایت فرآیندهایی نظیر تب و درد را در سلول‌ها و بافت‌ها مهار می‌کنند (24-26). مهارکننده‌های انتخابی آنزیم COX-2، برای تخفیف التهاب، بدون القای توکسیسیته‌ی حاد کلیوی و معدی گزینه‌ی مناسبی است. خانواده‌ی کوکسیب‌ها نظیر  Celecoxib یا Celebrex، نسبت به ترکیبات ضد التهابی غیر استروئیدی غیر انتخابی و پلاسبوها[43] (27) عوارض گوارشی کمتری نسبت به سایر ترکیبات ضد التهابی غیر استروئیدی رایج دارد. البته مصرف طولانی مدت کوکسیب‌ها در طولانی مدت، علیرغم فعالیت ضد التهابی موثر، عوارض قلبی-عروقی بر جای می‌گذارد (24, 25).

  عدم تولید مشتقات پروستوگلندینی ناشی از مهار فعالیت آنزیم‌های سیکلواکسیژنازی بخصوص PGI2 و نیز PGE2 باعث برداشت اثر مهاری فیزیولوژیکی از روی عوامل ایجاد کننده‌ی ترومبوز[44] شده و درنتیجه ایجاد انقباض عروقی، افزایش فشار خون و پیشرفت آتروژنز[45] می‌شود (19).  PGI2، بعنوان یکی از پروستانوئیدهای کلیدی آبشار پروستانوئید-سیکلواکسیژناز[46]، با عملکرد آنتی-آتروژنیک[47] می‌باشد. PGI2، بعنوان وازودیلاتور قوی، تحت تاثیر COX-2 از سلول‌های اندوتیلیال و عضلات صاف دیواره‌ی عروق آزاد می‌شود و با ترومبوکسان‌های مترشحه از پلاکت‌ها [48]میانکنش دارد. تعادل بین میزان PGI2 بیان شده بواسطه‌ی COX-2 و TXA2 بیان شده بواسطه‌ی COX-1 فاکتور موثری در تعیین پیامد شرایط پاتوفیزیولوژیک می‌باشد. در شرایط فیزیولوژیک  PGI2 بعنوان عامل حفاظتی آتروژن، مهارکننده‌ی تجمعات پلاکتی و لوکوسیتی و تکثیر عضلات صاف عروق[49]  عمل می‌کند (28) . تحقیقات نشان داده‌اند که PGI2 بهمراه PGE2 و PGA2 التهاب ریوی القا شده بواسطه‌ی LPS[50] را محدود می‌کنند (29). در شرایط استرس، افزایش چشمگیر سایتوکاین‌های [51] التهابی  باعث افزایش تولید  PGI2 عروقی می‌شوند. این برآیند در ادامه باعث افزایش بیان چشمگیر PGE2 و COX-2 در سلول‌های التهابی می‌شود (28, 30).

  مطالعات نشان داده‌اند که آنزیم نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیالی[52] از جمله فاکتورهای مهم موثر بر عملکرد عروقی، شامل تون عروق[53] و محافظت سلول‌ها در برابر استرس اکسیداتیو[54] می‌باشد (31). طبق یافته‌های Niwano و همکاران، افزایش بیان آنزیم نیتریک اکسید سنتاز بواسطه‌‌ی مسیر cAMP، ارتباط بین این آنزیم و PGI2 عروقی را نشان می‌دهد. بعبارت دیگر اثرات محافطتی PGI2 می‌تواند با تشکیل نیتریک اکسید[55] میانجیگری شود (32) (شکل ۱) (33). 

شکل ۲. اثرات ترکیبات ضد التهابی غیر استروئیدی کوکسیب‌ها بر روی بیان پروستوگلندین‌ها و پروستوسیکلین‌ها و در ادامه تنظیم پلاکتی و اندوتلیوم عروق (33).

)ASA: Acetylsalicylic acid; COX: Cyclooxygenase; NSAID: Nonsteroidal anti-inflammatory drug(

  طبق مطالعات انجام شده،  در فرآیند التهاب COX-2 بیان می‌شود و القای بیان گذرایی دارد. COX-2  در ژنوم انسانی روی کروموزوم یک واقع است. و در سلول‌های اپیتلیالی ریه نیز بیان می‌شود. القای بیان COX-2 در پاسخ به اینترلوکین‌ها[56] نظیر IL-1، IL-6 و TNF انجام می‌شود (34). البته ارتباط بین سایتوکاین‌های التهابی و COX-2 پیچیده است. در فرد دارای آسم ، افزایش سطح TNF می‌تواند باعث القای بیان COX-2 شود. توانایی ترکیبات ضد التهابی غیر استروئیدی برای مهار بیان COX-2 از جمله ویژگی‌های مهم این ترکیبات است. با این حال فرضیاتی وجود دارد که مهار طولانی مدت  COX-2 مانند مهار PGI2 می‌تواند در ایجاد بیماری‌های قلبی-عروقی موثر باشد (35).

• مطالعات هوش مصنوعی: درمان COVID-19  با Celecoxib

  اخیرا مطالعاتی بر روی بیماران COVID-19 با کاربرد کوکسیب‌ها انجام گرفته است. مطالعه‌ی بیوانفورماتیک Khubse و همکاران نشان داد که  Celecoxib عملکرد مشابه HCQ [57] را در سلول‌های ریه می‌تواند اعمال کند. HCQ دارویی است که اخیرا در مطالعات کلینیکال تریال بیماران دارای COVID-19 مورد توجه قرار گرفته است. کرونا ویروس قادر به اتصال به پروتئین‌های BRD-2/4 میزبان می‌باشد. این پروتئین‌ها با مکانیسیم استیلاسیون هیستونی در پاسخ ایمنی میزبان علیه پاتوژن‌ها نقش کلیدی دارند. پروتئین E در COVID-19  می‌تواند این مکانیسم را تقلید کرده و به همان جایگاه در روی BRD-2 میزبان متصل شود. این اتصال می‌تواند از طریق کاربرد مهارکننده‌های BRD-2/4 متوقف شود. مطالعه‌ی داکینگ  نشان داد که HCQ می‌تواند به جایگاه اختصاصی پروتئین پوششی ویروس بر روی BRD-2 میزبان متصل شده و با مکانیسم مهاری جلوی طوفان سایتوکاینی آغاز شده ناشی از ویروس را بگیرد. بر طبق بررسی داکینگ Celecoxib عملکرد مشابه HCQ را داشته و می‌تواند اتصالات محافظت شده ای با BRD-2 برقرار کرده و بعنوان گزینه‌ی مناسبی برای کنترل همه گیری جهانی (پاندمی[58]) COVID-19 مورد توجه قرار گیرد (36).

مطالعه Ke و همکاران  با استفاده از هوش مصنوعی[59] و دیتابیسهای بیوانفورماتیک، بر روی داروهای رایج برای کرونا ویروس و با ویژگی مهارکننده پروتئازی[60] مطالعه ای انجام دادند. در ادامه داروهای مورد بررسی در رده‌ی سلولی Fcwf-4 برای ارزیابی فعالیت علیه feline infectious peritonitis (FIP) virus شدند. از بین داروهای مورد ارزیابی، سلکوکسیب بعنوان فعالیت ضد

feline infectious peritonitis (FIP) virus را نشان داد (37).

در مطالعه دیگر Gimeno و همکاران، با استفاده از پروتوکلهای هوش مصنوعی [61] به ارزیابی ترکیبات دارویی مهارکننده پروتئاز اصلی ویروس[62] بعنوان استراتژی درمان اصلی  داروهای ضدویروسی پرداختند.  در این مطالعه سلکوکسیب بعنوان یکی از ترکیبات کاندید معرفی شد. در ادامه ارزیابی در سطح سلولی فعالیت آنتی پروتئازی سلکوکسیب به میزان ۱۱.۹۰٪  نشان داد (38).

•  مطالعات کلینیکال تریال: درمان COVID-19  با Celecoxib

  Hong  و همکاران در مطالعه‌ی کلینیکال تریال بر روی ۳۷ بیمار دریافت کننده‌ی Celecoxib و ۷ بیمار گروه کنترل، گزارش کردند که تجویز دارو به مدت ۱۴-۷ روز با مهار اختصاصی آنزیم COX-2، باعث کاهش قابل توجه سطح PGE2 ادرار و بهبود علائم بیماری شد (3). 

• فرضیه

  یافته‌ها نشان داده است که درمان با Celecoxib با توجه به شرایط بیمار برای کاهش خطر عود بیماری، تخریب بافت ریه و فیبروز مهم می‌باشد (3). درمان طولانی مدت با Celecoxib  با مهار فعالیت آنزیم COX-2، و در نتیجه بهم خوردن تعادل  بین PGI2 و TXA2 می‌تواند با افزایش خطر اختلال عملکرد عضله‌ی قلبی و سکته‌ی قلبی[63] افزایش یابد (39) . از آنجاییکه تا به حال درمان قطعی برای COVID-19 گزارش نشده است، نیاز به مطالعات بیشتر روی مکانیسم‌های درگیر در بیماری بمنظور رسیدن به تشخیص و درمان قطعی بیماران با داروهای موجود ضروری است. با توجه مطالعات و یافته‌ها، فرضیه‌ی ما بر این است که درمان کوتاه مدت با Celecoxib، با مهار اختصاصی آنزیم COX-2 و در ادامه کاهش چشمگیر بیان PGI2 و سایر میانجی‌های التهابی، باعث کاهش اتساع عروقی می‌شود. در نتیجه تولید و ترشح نیتریک اکسید اندوتلیالی کاهش می‌یابد. این فرآیند مکانیسم‌های بعدی ناشی از التهاب نظیر اتساع عروقی، تجمع پلاکت‌ها، فراخانی سلول‌های سیستم ایمنی، ترشحات سایتوکاین‌ها و ادم ریوی، و در مجموع فیدبک مثبت التهاب بافت ریه را محدود می‌کند. این دیدگاه می‌تواند به تخفیف علایم ریوی و کنترل بهتر بیماری کمک کرده و باعث کاهش چشمگیر مرگ و میر بیماران مبتلا به COVID-19 شود.

  لذا هدف از این مطالعه، ارزیابی اثرات ضدالتهابی Celecoxib در بهبود عملکرد ریوی، قطع تب، عدم پیشرفت بیماری و تبدیل شدن به  وضعیت شدید بیماری میباشد. بعبارت دیگر، ما با هدف قرار دادن آنزیم COX-2 و پروستوگلندین‌ها و فاکتورهای التهابی با داروی Celecoxib یا Celebrex درکوتاه مدت، از عوارض جانبی ایجاد شده‌ی ناشی از مصرف طولانی مدت دارو بعنوان مزایا برای کنترل علایم حاد تنفسی و درمان بیماران مبتلا به COVID-19 بهره می‌بریم.

شکل ۳: فرضیه مطالعه

. ویژگیهای کلینیکی بیماران مبتلا به COVID-19 در دو گروه مداخله و کنترل در روز سوم مطالعه:

- سطح فاکتورهای تنفسی (تعداد تنفس در دقیقه، میزان اشباع اکسیژن خون و نسبت PaO2/FiO2) در دو گروه مداخله و کنترل، در روز سوم مداخله اختلاف معنی دار دارد.

- دمای بدن و میزان تب در دو گروه مداخله و کنترل، در روز سوم مداخله اختلاف معنی دار دارد.

- میزان بهبود عملکرد ریه، عدم پیشرفت علائم یا تبدیل شدن به وضعیت شدید بیماری در دو گروه مداخله و کنترل، در روز سوم مداخله اختلاف معنی دار دارد.

II. . ویژگیهای کلینیکی بیماران مبتلا به COVID-19 در دو گروه مداخله و کنترل در روز هفتم مطالعه:

- میزان درگیری ریه (انفیلتراسیون ریوی، GG محیطی و ادم ریوی) بر اساس CT در دو گروه مداخله و کنترل، در روز هفتم مداخله اختلاف معنی دار دارد.

- سطح فاکتورهای تنفسی (تعداد تنفس در دقیقه، میزان اشباع اکسیژن خون و نسبت PaO2/FiO2) در دو گروه مداخله و کنترل، در روز هفتم مداخله اختلاف معنی دار دارد.

- دمای بدن و میزان تب در دو گروه مداخله و کنترل، در روز هفتم مداخله اختلاف معنی دار دارد.

- میزان بهبود عملکرد ریه، عدم پیشرفت علائم یا تبدیل شدن به وضعیت شدید بیماری در دو گروه مداخله و کنترل، در روز هفتم مداخله اختلاف معنی دار دارد.

بررسی اثرات مصرف کوتاه مدت Celecoxib بر بهبود بالینی در بیماران مبتلا به COVID-19: مطالعه‌ی کارآزمایی بالینی تصادفی سازی شده

. ارزیابی بیماران مبتلا به COVID-19 در دو گروه مداخله و کنترل در روز صفر مطالعه:

- بررسی و تعیین میزان درگیری ریه (انفیلتراسیون ریوی، GG محیطی و ادم ریوی) بر اساس CT

- بررسی و تعیین فاکتورهای تنفسی (تعداد تنفس در دقیقه، میزان اشباع اکسیژن خون و نسبت PaO2/FiO2)

- بررسی و تعیین دمای بدن و میزان تب

II. ارزیابی بیماران مبتلا به COVID-19 در دو گروه مداخله و کنترل در روز سوم مطالعه:

- بررسی و تعیین فاکتورهای تنفسی (تعداد تنفس در دقیقه، میزان اشباع اکسیژن خون و نسبت PaO2/FiO2)

- بررسی و تعیین دمای بدن و میزان تب

- بررسی میزان بهبود عملکرد ریه، عدم پیشرفت علائم یا تبدیل شدن به وضعیت شدید بیماری

III. ارزیابی بیماران مبتلا به COVID-19 در دو گروه مداخله و کنترل در روز هفتم مطالعه:

- بررسی و تعیین میزان درگیری ریه (انفیلتراسیون ریوی، GG محیطی و ادم ریوی) بر اساس CT

- بررسی و تعیین فاکتورهای تنفسی (تعداد تنفس در دقیقه، میزان اشباع اکسیژن خون و نسبت PaO2/FiO2)

- بررسی و تعیین دمای بدن و میزان تب

- بررسی میزان بهبود عملکرد ریه، عدم پیشرفت علائم یا تبدیل شدن به وضعیت شدید بیماری

IV. پایش بیماران مبتلا به COVID-19 در دو گروه مداخله و کنترل یک هفته بعد از اتمام درمان (روز چهاردهم)

بیمارستان

مراکز درمانی

مراکز تحقیقاتی

سلکوکسیب: ترکیبت ضد التهابی غیر استروئیدی رایج که با مهار انتخابی آنزیم‌های پروستوگلندین‌ سنتاز نظیر COX-2 برای تخفیف التهاب بکار می‌رود.

التهاب ریوی: در برخورد با میکروارگانیسم‌ها و عوامل فیزیکی و شیمیایی، التهاب بافت ریه بواسطه‌ی عملکرد لنفوسیت‌ها، ماکروفاژها و ائوزینوفیل‌های ریوی ،و نیز سلول‌های سازنده‌ی بافت ریه شامل سلول‌های اپیتلیالی و فیبروبلاست‌ها و با ترشح پروتئین‌های کاتیونی، رادیکال‌های آزاد اکسیژن و سایتوکاین‌های پیش التهابی اتفاق می‌افتد.

COVID-19 : بیماری ناشی ازکرونا ویروس جدید ک در سال ۲۰۱۹ میلادی تبدیل به پاندمی شد. منشا ویروس حیوانی بود و قابلیت انتقال بالایی دارد. فرد آلوده به ویروس علائم مشابه اختلالات تنفسی متوسط، پیشرفته تا حاد را نشان می‌دهد نشانه های فرد بیمار شامل علائم تنفسی، سرفه، عطسه، تب، تنفس منتطع و کوتاه و مشکلات تنفسی می‌باشد. در بیماران فاز حاد علائم مشابه پنومونی ریوی می‌باشد. از نظر پاتولوژی آلودگی با کرونا ویروس باعث ایجاد آسیب‌ ریوی وسیع نظیر تراوش بیش از حد موکوس فیبرینی، ایجاد کدورت ریوی، ادم و از بین رفتن بافت اپیتلیال آلوئولی می‌شود. در ادامه اختلال شدید در عملکرد سیستم تنفسی، باعث ایجاد سندرم حاد زجر تنفسی، شوک و اختلال همزمان اندام‌های حیاتی شده و در صورت عدم درمان، باعث مرگ بیمار می‌شود.

کار آزمایی بالینی مداخله ای تصادفی سازی شده و چند مرکزی

بیماران مبتلا به COVID-19

بر اساس مطالعات قبلی محاسبه‌ی حجم نمونه برای مطالعات مداخله ای (38)، تعداد ۶۰ بیمار بالغ مبتلا به COVID-19 با شدت متوسط بیماری (بستری در بخش عمومی بطور تصادفیبه روش بلوکهای جایگشتیبه دو گروه ۲۰ نفره تقسیم می‌شوند.بطوریکه دو گروه نسبت به متغیرهای سن و جنس همسان سازی شده باشند.  بیماران بر اساس الکوی زیر وارد مطالعه می شوند ( c:کنترلو i:مداخله)

  این مطالعه بر روی بیماران بستری در بخش عمومی بیمارستان علی بن ابیطالب و بوعلی (و سایر بیمارستان‌های تحت نظر علوم پزشکی زاهدان)، با تشخیص COVID-19 در بیماران فاز متوسط بیماری انجام می‌شود.

مطالعه شامل دو گروه است: گروه اول یا گروه شاهد ۲۰ بیمار، و گروه دوم یا گروه مداخله ۴۰ بیمار. و افراد با توجه معیارهای ورود و خروج انتخاب می‌شوند.

  براساس دستورالعمل وزارت بهداشت برای کنترل اپیدمی بیماری کرونا ویروس، معیارهای تشخیص شدت متوسط بیماری (که بستری شدن توصیه میشود) طبق پروتوکل زیر میباشد. (دستورالعمل وزارت بهداشت ضمیمه شده است. صفحه ۷)

معیارهای ورود در مطالعه:

مرحله دو )فاز تنفسی(

از این مرحله به بعد برای مراقبت و درمان توصیه به بستری در بیمارستان می شود .این مرحله خود به دو قسمت

متوسط و شدید تقسیم می شود

فاز تنفسی متوسط( Moderate )

در این مرحله علائم مرحله خفیف با شدت بیشتر وجود دارد . علائم گوارشی و عصبی ) سردرد شدید ( گزارش شده

است ملاک ورود به این مرحله عبارت است از :

۱. تنگی نفس، احساس درد و فشار در قفسه سینه با یا بدون تب مساوی/بیشتر از ۳۸ درجه

میزان اشباع اکسیژن خون (SpO2)  بین  ۹۰-۹۳٪

• بیماران بالغ مبتلا به COVID-19 با درگیری متوسط ریه و بستری در بخش عمومی بیمارستان که با روش‌های تشخیص رایج نظیر سکوئنسیگ[1] و یا qRT-PCR[2] و CT ابتلایشان به کروناویروس تشخیص و تایید شده است (طی ۴۸ ساعت بعد از پذیرش).
• محدوده سنی بیماران بین ۱۸-۶۵ سال خواهد بود.
• وجود پنومونی در سی تی اسکن ریوی با درگیری حداکثر ۳ یا ۴ لوب ریه یا وسعت کمتر از یک سوم حجم هر لوب یا ابتلای یک یا دو لوب با وسعت بیشتر
• رضایتمندی بیمار برای ورود به طرح

معیارهای خروج از مطالعه:

- بیماران زیر ۱۸ سال یا بالای ۶۵ سال

- بیماران با بیماری شدید و پیشرفته بستری در بخش مراقبتهای ویژه

- شرکت در کلینیکال ترایال دیگری

- شوک و شرایط بحرانی بیماری ( نیازمند ونتیلاتور  و نارسایی ارگانها)

- بیماران دارای اختلال عملکرد ارگان‌ها نظیر کلیه وکبد، بیماران دارای آسم

- مصرف داروهای خاص نظیر فوروزماید یا لازکس، لیتیوم، مهارکننده‌های ACE2

- خانم های باردار

- افراد با بیماری‌های زمینه ای نظیر فشار خون، بیماریهای خود ایمنی و ..

انجام آزمایشات بالینی: تستهای فیزیکی، پاتولوژی، رادیولوژی

- روش کار

۶۰ بیماران از لحاظ جنسیت و سن همسان سازی می‌شوند.

نحوه‌ی مداخله

رژیم دارویی بین دو گروه باید ثابت باشد.

براساس چارت درمانی و همسان سازی افراد مورد مطالعه و بمنظور حذف هر گونه عامل مخدوشگر، دریافت انواع داروهای اصلی و مکمل و نیز دوز دارو مشخص میباشد.

  براساس دستورالعمل وزارت بهداشت برای کنترل اپیدمی بیماری کرونا ویروس، درمان مورد نظر برای بیماران با شدت متوسط بیماری طبق پروتوکل زیر میباشد. (دستورالعمل وزارت بهداشت ضمیمه شده است. صفحات ۲۰و ۲۱)

بر اساس  درمانهای پیشنهادی وزارت بهداشت، بیماران بستری با فاز متوسط بیماری در سه گروه کلی قرار میگیرند:

گروه اول، ۲۰ بیمار کنترل که درمانهای روتین را دریافت میکنند.

گروه دوم:۴۰ بیمار  دریافت کننده ی درمانهای روتین+سلکوکسیب. این گروه به دو زیر گروه (هر گروه ۲۰ نفر) :

A با دوز دریافتی 200mg/day(به صورت منقسم)

B با دوز دریافتی 400mg/day(به صورت منقسم)

طول درمان ۷ روز میباشد.

در طول دوره درمان متغییرهای مطرح شده در بیماران ارزیابی میشود.

در ابتدای مطالعه، تمام اطلاعات بالینی بیماران شامل تست‌های فیزیکی، تصویربرداری CT و ارزیابی PCR انجام می‌شود. گروه مداخله، celecoxib را با دوز نصف (۱۰۰میلی گرم برای  دوبار در شبانه روز) و نیز دوز کامل ۲۰۰ میلی گرم برای دو بار در شبانه روز (بر اساس شرایط بیمار) ، به مدت ۷ روز (بر اساس شرایط بیمار)، بصورت دهانی، در کنار درمان‌های روتین ( بر اساس پروتوکل وزارت بهداشت) دریافت می‌کنند. گروه شاهد صرفا درمان‌های روتین را دریافت می‌کنند.

نکاتی در رابطه با کنترل عوارض جانبی داروی سیکوکسیب

در مرحله اول بر اساس معیارهای تعریف شده افراد دارای بیماریهای قلبی-عروقی و افراد مستعد و نیز مصرف کنندگان داروهای خاص که احتمال تداخل با سلکوکسیب را دارند از مطالعه حذف می‌شوند. در صورت مصرف کوتاه مدت بروز این عوارض غیر محتمل است مطالعات مشابه نیز موید این ست.

در کنار سلکوکسیب از داروهای مکمل نظیر انوکساپارین و  یا هپارین بمنظور پیشگیری از اثرات ترومبوتیک سلکوکسیب استفاده میشود.بطور روتین بیماران بستری در فاز متوسط از داروهای مهارکننده پمپ و یا H2 بلوکر دریافت میکنند.

عوارض احتمالی در متن پروپوزال و رضایتنامه بیماران مطرح شده است. و در ادامه برای پیشگیری از عوارض جانبی احتمالی، مصرف درمان‌های مکمل نظیر هپارین قید شده است. طبق بررسی های انجام شده، سلکوکسیب فاقد تداخل شاخص با درمانهای روتین می‍‌باشد.

چارت درمان

(بر اساس پروتوکل وزارت بهداشت، درمان‌های روتین شامل ایزوله سازی، مراقبت ویژه، استراحت مطلق و مانیتورینگ مرتب، داروهای رایج  مکمل و کمکی (آنتی بیوتیک‌ها[1]، آنتی ویرال‌های اختصاصی[2]، گلوکوکورتیکوئیدها[3]) اکسیژن درمانی[4] و.. بطور یکسان برای هر دو گروه انجام می‌شود)

 در طول مطالعه، هر دو گروه بطور مرتب مانیتور می‌شوند. در روز صفر  و هفتم مداخله، تصویربرداری CT، از هر  دو گروه  اصلی بیماران گرفته شده می‌شود. همزمان فاکتورهای تنفسی و خونی نظیر تعداد تنفس در دقیقه، میزان اشباع و فشار اکسیژن خون و دمای بدن نیز ارزیابی می‌شود. بر اساس نتایج تست‌های آزمایشگاهی و معاینه‌ی فیزیکی، درآمد[5] بیماری به  دو گروه بهبودعملکرد ریه، عدم پیشرفت علائم یا تبدیل شدن به وضعیت شدید بیماری و در نتیجه انتقال به بخش مراقبت‌های ویژه تقسیم می‌شود.

۱. تصویربرداری CT

انفیلتراسیون ریوی، GG محیطی و ادم ریوی ارزیابی میشود.

۲. بررسی علائم و فاکتورهای تنفسی

فاکتورهای تنفسی نظیر تعداد تنفس در دقیقه، میزان اشباع اکسیژن خون و نسبت PaO2/FiO2 بطور مرتب مانتیتور می‌شود.

۳. ارزیابی تب

دمای بدن هر شش ساعت چک میشود.

۴- میزان بهبود عملکرد ریه، عدم پیشرفت علائم یا تبدیل شدن به وضعیت شدید بیماری در دو گروه مداخله و کنترل، ارزیابی میشود.

در پایان دوره‌ی آزمایش دیتاها جمع آوری می‌شوند.  متغیرهای کمی بصورت میانگین±انحراف[1] معیار و برای متغیرهای کیفی توزیع فراوانی (فراوانی و درصد)خواهد بود. برای بررسی نرمال بودن متغیرهای کمی از آزمون Shapiro-Wilkمقایسه‌ی تغییرات در میانگین فاکتورهای بررسی شده بین دو گروه از آزمون T-test  و Mann-Whitney و نیز بصورت داخل گروهی (در گروه مداخله) بر اساس  t Paired-T testو signed ranks test Wilcoxon انجام می‌شود. P<0.05 از نظر آماری معنی دار تلقی می‌شود. برقراری شرایط، می توان آز Repeated Measures ANOVA و آنالیز کوواریانس استفاده خواهد شد.

راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی 

دارای آزمودنی انسانی  در جمهوری اسلامی ایران:

1. هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.
2. در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.
3. پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیه‌پذیر است که منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن باشد. در پژوهش‌های دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار می‌گیرد نباید بیش‌تر از آن‌چه باشد که مردم عادی در زندگی روزمره‌ی خود با آن مواجه می‌شوند. حصول اطمینان از این امر برعهده‌ی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایش‌کننده‌ی پژوهش از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش‌ است.
4. مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.
5. قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام گیرد.
6. در کارآزمایی های بالینی دوسوکور  که آزمودنی از ماهیت دارویی یا مداخله‌ای که برای وی تجویز شده بی‌اطلاع است، پژوهشگر باید تدابیر لازم جهت کمک‌رسانی به آزمودنی در صورت لزوم و در شرایط اضطراری را تدارک ببیند.
7. اگر در حین اجرای پژوهش مشخص شود که خطرات شرکت در این پژوهش برای آزمودنی‌ها بیش از فواید بالقوه‌ی آن است، باید آن پژوهش بلافاصله متوقف شود.
8. طراحی و اجرای پژوهش‌هایی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرند، باید منطبق با اصول علمی پذیرفته شده بر اساس دانش روز و مبتنی بر مرور کامل منابع علمی موجود و پژوهش‌های قبلی آزمایشگاهی، و  در صورت لزوم،  حیوانی مناسب باشد. مطالعات حیوانی باید با رعایت کامل اصول اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی انجام شوند.
9. در پژوهش‌های پزشکی که ممکن است به محیط زیست آسیب برسانند، باید احتیاط‌های لازم در جهت حفظ و نگهداری و عدم آسیب رسانی به محیط ریست انجام گیرد.
10. هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح‌نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی‌های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح‌نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده‌ها، وابستگی‌های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوه‌ی دیگر، مشوق‌های شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش .در مواردی که لازم است رضایت‌نامه‌ی آگاهانه به‌صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت‌نامه باید تدوین و به طرح‌نامه پیوست شده باشد. پیش از تصویب یا تأیید طرح‌نامه از سوی کمیته‌ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.
11. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.    
12. انتخاب آزمودنی‌های بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، به‌نحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینه‌ها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیض‌آمیز نباشد.
13. کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا می‌شود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه‌ی کتبی غیر ممکن یا قابل صرف‌نظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیته‌ی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.
14. اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.
15.  پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهش‌های پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده به‌عنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که می‌توانند در تصمیم‌گیری او مؤثر باشند، به‌نحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است به‌کار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروه‌مورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیان‌هایی که انتظار می‌رود مطالعه در بر داشته باشد. هم‌چنین، هر آزمودنی باید بداند که می‌تواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید درباره‌ی خطرات و زیان‌های بالقوه‌ی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر هم‌چنین باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایت‌نامه‌ی آگاهانه منعکس شود.
16. پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.
17. پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.
18. در پژوهش‌هایی که از مواد بدنی (شامل بافت‌ها و مایعات بدن انسان)  یا داده‌هایی استفاده می‌شود که هویت صاحبان آن‌ها معلوم یا قابل کشف و ردیابی است، باید برای جمع‌آوری، تحلیل، ذخیره‎سازی و /یا استفاده‌ی مجدد از آن‌ها رضایت آگاهانه گرفته شود. در مواردی که اخذ رضایت غیرممکن باشد یا اعتبار پژوهش را خدشه‌دار کند، می‌توان در صورت بررسی مورد و تصویب کمیته‌ی اخلاق ، از داده‌ها یا مواد بدنی ذخیره شده، بدون اخذ رضایت آگاهانه استفاده کرد.
19. عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.
20. در مواردی که آگاه کردن آزمودنی درباره‌ی جنبه‌ای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاع‌رسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیته‌ی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاع‌رسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.
21. برخی از افراد یا گروه‌هایی از مردم، نظیر ناتوانان ذهنی، کودکان، جنین و نوزاد، بیماران اورژانسی، یا زندانیان‌که ممکن است به‌عنوان آزمودنی در پژوهش شرکت کنند، نمی‌توانند برای دادن رضایت، آگاهی یا آزادی لازم را داشته باشند. این افراد یا گروه‌ها آسیب‌پذیر دانسته می‌شوند و باید مورد حفاظت ویژه قرار گیرند.
22.  از گروه‌های آسیب‌پذیر هیچ‌گاه نباید (به دلایلی چون سهولت دسترسی ) به عناون آزمودنی ترجیحی استفاده شود. پژوهش پزشکی با استفاده از گروه‌ها یا جوامع آسیب‌پذیر تنها در صورتی موجه است که با هدف پاسخگویی به نیازهای سلامت و اولویت‌های همان گروه یا جامعه طراحی و اجرا شود و احتمال معقولی وجود داشته باشد که همان گروه یا جامعه از نتایج آن پژوهش سود خواهد برد.
23. در پژوهش بر روی گروه‌های آسیب‌پذیر، وظیفه‌ی اخذ رضایت آگاهانه مرتفع نمی‌شود. در مورد افرادی که سرپرست قانونی دارند، پژوهشگر موظف است که علاوه بر اخذ رضایت آگاهانه از سرپرست قانونی، متناسب با ظرفیت خود فرد، از وی رضایت آگاهانه اخذ کند. در هر حال، باید به امتناع این افراد از شرکت در پژوهش احترام گذاشته شود.
24. اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، باید با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامه‌ی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ شود. 
25. پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.
26. هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوه‌ی تحقق این امر ترجیحاً به‌صورت پوشش بیمه‌ای نامشروط باشد.
27. در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.
28. پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.
29. نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.
30. گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.
31. روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

دسترسی به بیماران و مانیتور دقیق

اثرات مصرف کوتاه مدت، Celecoxib ، بهبود بالینی، بیماران مبتلا به COVID-19، مطالعه‌ی کارآزمایی بالینی تصادفی سازی شده

1.           Chhikara BS, Rathi B, Singh J, Poonam F. Corona virus SARS-CoV-2 disease COVID-19: Infection, prevention and clinical advances of the prospective chemical drug therapeutics. Chemical Biology Letters. 2020;7(1):63-72.

2.           https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200521-covid-19-sitrep-122.pdf?sfvrsn=24f20e05_2.

3.           Hong W, Chen Y, You K, Tan S, Wu F, Tao J, et al. Celebrex adjuvant therapy on COVID-19: An experimental study. medRxiv. 2020.

4.           Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine. 2020.

5.           Ding Y, Wang H, Shen H, Li Z, Geng J, Han H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain

Ireland. 2003;200(3):282-9.

6.           Ng DL, Al Hosani F, Keating MK, Gerber SI, Jones TL, Metcalfe MG, et al. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural findings of a fatal case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the United Arab Emirates, April 2014. The American journal of pathology. 2016;186(3):652-8.

7.           Roghayeh Sheervalilou, Milad Shirvaliloo, Nahid Dadashzadeh, Sakine Shirvalilou, Omolbanin Shahraki, Younes Pilehvar‐Soltanahmadi, et al. COVID‐19 under spotlight: A close look at the origin,

transmission, diagnosis, and treatment of the 2019‐nCoV

disease. The Joutnal of Cellular Physiology. 2020:1-52.

8.           Zhang L, Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: a systematic review. Journal of medical virology. 2020.

9.           Kallapur S, Jobe A. Contribution of inflammation to lung injury and development. Archives of Disease in Childhood-Fetal

Neonatal Edition. 2006;91(2):F132-F5.

10.         Lamkhioued B, Renzi PM, Abi-Younes S, Garcia-Zepada EA, Allakhverdi Z, Ghaffar O, et al. Increased expression of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. The Journal of Immunology. 1997;159(9):4593-601.

11.         Haddad JJ, Land SC. Amiloride Blockades Lipopolysaccharide-Induced Proinflammatory Cytokine Biosynthesis in an I κ B-α/NF-κ B–Dependent Mechanism: Evidence for the Amplification of an Antiinflammatory Pathway in the Alveolar Epithelium. American journal of respiratory cell

molecular biology. 2002;26(1):114-26.

12.         Teran LM, Mochizuki M, Bartels J, Valencia EL, Nakajima T, Hirai K, et al. Th1-and Th2-type cytokines regulate the expression and production of eotaxin and RANTES by human lung fibroblasts. American Journal of Respiratory Cell

Molecular Biology. 1999;20(4):777-86.

13.         Baldwin Jr AS. The NF-κB and IκB proteins: new discoveries and insights. Annual review of immunology. 1996;14(1):649-81.

14.         Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-κB—a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. New England journal of medicine. 1997;336(15):1066-71.

15.         Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020.

16.         Yan X, Hao Q, Mu Y, Timani KA, Ye L, Zhu Y, et al. Nucleocapsid protein of SARS-CoV activates the expression of cyclooxygenase-2 by binding directly to regulatory elements for nuclear factor-kappa B and CCAAT/enhancer binding protein. The international journal of biochemistry cell biology. 2006;38(8):1417-28.

17.         Liu M, Yang Y, Gu C, Yue Y, Wu KK, Wu J, et al. Spike protein of SARS-CoV stimulates cyclooxygenase-2 expression via both calcium-dependent and calcium-independent protein kinase C pathways. The FASEB Journal. 2007;21(7):1586-96.

18.         Park GY, Christman JW. Involvement of cyclooxygenase-2 and prostaglandins in the molecular pathogenesis of inflammatory lung diseases. American Journal of Physiology-Lung Cellular

Molecular Physiology. 2006;290(5):L797-L805.

19.         Li Gong, Caroline F. Thorn, Monica M. Bertagnolli, Tilo Grosser RBA, Klein TE. Celecoxib pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(4):310–8.

20.         Morimoto K, Shirata N, Taketomi Y, Tsuchiya S, Segi-Nishida E, Inazumi T, et al. Prostaglandin E2–EP3 signaling induces inflammatory swelling by mast cell activation. The Journal of Immunology. 2014;192(3):1130-7.

21.         Säfholm J, Dahlén SE, Delin I, Maxey K, Stark K, Cardell LO, et al. PG E2 maintains the tone of the guinea pig trachea through a balance between activation of contractile EP1 receptors and relaxant EP2 receptors. British journal of pharmacology. 2013;168(4):794-806.

22.         Niwa H, Satoh T, Matsushima Y, Hosoya K, Saeki K, Niki T, et al. Stable form of galectin-9, a Tim-3 ligand, inhibits contact hypersensitivity and psoriatic reactions: a potent therapeutic tool for Th1-and/or Th17-mediated skin inflammation. Clinical immunology. 2009;132(2):184-94.

23.         Zamora CA, Baron DA, Heffner JE. Thromboxane contributes to pulmonary hypertension in ischemia-reperfusion lung injury. Journal of Applied Physiology. 1993;74(1):224-9.

24.         FitzGerald GA. Misguided drug advice for COVID-19. Science. 2020;367(6485):1434.

25.         Szabó G, Fischer J, Kis-Varga Á, Gyires K. New celecoxib derivatives as anti-inflammatory agents. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(1):142-7.

26.         Rodríguez LAG, Hernández-Díaz S. Nonsteroidal antiinflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology. 2003:240-6.

27.         White WB, Faich G, Borer JS, Makuch RW. Cardiovascular thrombotic events in arthritis trials of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. The American journal of cardiology. 2003;92(4):411-8.

28.         Jun-ichi Kawabe, Fumitaka Ushikubi, Hasebe N. Prostacyclin in Vascular Diseases. Circulation Journal. 2010.

29.         Yunbo Ke, Olga V. Oskolkova, Nicolene Sarich, Yufeng Tian, Albert Sitikov, Mohan E. Tulapurkar, et al. Effects of prostaglandin lipid mediators on agonist-induced lung endothelial

permeability and inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2017;313:L710–L21.

30.         Arias-Negrete S, Keller K, K C. Proinflammatory cytokines

regulate cyclooxygenase-2 mRNA expression in human macrophages

Biochem Biophys Res Commun. 1995;208:582 – 9.

31.         Higashi Y, Noma K, Yoshizumi M, Y. K. Endothelial function

and oxidative stress in cardiovascular diseases. Circ J. 2009;73:411 – 8.

32.         Niwano K, Arai M, Koitabashi N, Hara S, Watanabe A, Sekiguchi K, et al. Competitive binding of CREB and ATF2 to cAMP/ATF

responsive element regulates eNOS gene expression in endothelial

cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1036 – 42.

33.         Brophy JM. Celecoxib and cardiovascular risks. Cardiovascular & Renal. 2005;4(6).

34.         Kang Y-J, Mbonye UR, DeLong CJ, Wada M, Smith WL. Regulation of intracellular cyclooxygenase levels by gene transcription and protein degradation. Progress in lipid research. 2007;46(2):108-25.

35.         Claar D, Hartert TV, Peebles Jr RS. The role of prostaglandins in allergic lung inflammation and asthma. Expert review of respiratory medicine. 2015;9(1):55-72.

36.         Rahul Khupse, Dixit P. Potential Antiviral Mechanism of Hydroxychloroquine in COVID-19 and Further Extrapolation to Celecoxib (Celebrex) for Future Clinical Trials. SSRN. 2020.

37.         Ke Y-Y, Peng T-T, Yeh T-K, Huang W-Z, Chang S-E, Wu S-H, et al. Artificial intelligence approach fighting COVID-19 with repurposing drugs. Biomedical Journal. 2020.

38.         Gimeno A, Mestres-Truyol J, Ojeda-Montes MJ, Macip G, Saldivar-Espinoza B, Cereto-Massagué A, et al. Prediction of Novel Inhibitors of the Main Protease (M-pro) of SARS-CoV-2 through Consensus Docking and Drug Reposition. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(11):3793.

39.         Norris EADaPC. Eicosanoid storm in infection and

inflammation. Nature Reviews Immunology. 2015.

40.         Bernd Röhrig, Jean-Baptist du Prel, Daniel Wachtlin, Robert Kwiecien, Blettner M. Sample Size Calculation in Clinical Trials. Deutsches Ärzteblatt International 2010;107((31–32) ):552–6.

  همه گیری جهانی کروناویروس جدید (COVID-19) تهدید بزرگی برای بهداشت و سلامت بین المللی و اقتصاد ایجاد کرده است. طبق آمار سازمان بهداشت جهانی، تاکنون ۷۶۹۰۷۰۸ مورد بیماری و ۴۲۷۶۳۰  مورد مرگ ناشی از COVID-19 در دنیا گزارش شده است. بر طبق یافته‌های اپیدمیولوژی و آزمایشگاهی، قابلیت انتقال بالای ویروس و دوره‌ی کمون کوتاه تا متوسط، پخش هرچه بیشتر ویروس را سرعت بخشیده است. علائم ایجاد شده‌ی ناشی از ویروس از متوسط تا پیشرفته و شدید بوده و در نهایت بیمار به علت سندرم زجر تنفسی حاد شدید و اختلال عملکرد همزمان ارگان های حیاتی فوت می‌شود. از این رو برای کنترل بهتر بیماری نیاز به استراتژی‌های موثر تشخیص زودرس و در ادامه درمان‌های مناسب ضروری می‌باشد.

  مطالعاتی که تا بحال برای درمان بیماران انجام شده، نتایج قابل توجهی را در پی داشته است. اما تاکنون درمان اختصاصی برای COVID-19 شناسایی نشده است. لذا بررسی‌های مولکولی مکانیسم‌های بیماری‌زایی ویروس، برای کمک به تخفیف علائم بیماری، کنترل بهتر بیماری و معرفی درمان‌های مناسب مورد نیاز می‌باشد. در این مطالعه ما بر آن شدیم که با بررسی یافته‌های مولکولی، و نیز مطالعات قبلی، درمان مناسبی را برای بیماران فاز حاد معرفی کنیم.

در این طرح مورد نیاز نیست.

بهبود علائم بالینی بیماران مبتلا به کوید 

در کوتاه مدت فاقد عوارض شاخص میباشد.

قطع دارو و مراقبت

600000000 ریال

ندارد

اطلاعات بیماران شخصی است

از طریق حضوری یا تلفنی

کاملا آگاهانه است. 

اینجانب.... آماده شرکت در طرح کار آزمایی بالینی  به شماره .... میباشم.

پرسشنامه

نام ونام خانوادگی :                            کد:                                           شماره تماس:

۱-دموگرافی

۲- اپیدمیولوژی:

سابقه تماس :

مصرف سیگار:      دارد:                             ندارد:

مصرف قلیان:      دارد:                              ندارد:

گروه خونی:

۳-علایم بالینی :

مدت زمان شروع علایم:

اخرین تماس با فرد مشکوک به بیماری:

سایر علائم:

۴- معاینه

۵- بیماری همراه:

۶. انواع درمان و مصرف داروهای خاص

تحت درمان کموتراپی:                        بله                           خیر

تحت درمان با رادیوتراپی :                   بله:                           خیر

مصرف داروهای تضعیف کننده سیستم ایمنی:      

Prednisolone dose…../mg/day                                  

Rituximab:                                           

TNF blocker:    

DMARD:              MTX                sulfasalazine                  azathioprine                         

۷. یافته های پاراکلینیک

۸. یافته های کلینیک (برای روز اول و روز هفتم)

Radiologic findings (First day):

CXR:               

Ground glass opacity:                                                 Local patchy shadowing:

Bilateral patchy shadowing:                                      Interstitial abnormalities:

CT scan:                      

Septal tickening:                                                        Traction bronchiectasis

Ground glass opacity                / peripheral,                             /central

Local patchy shadowing:                     Bilateral patchy shadowing:              Interstitial abnormalities:

Or   Ground glass opacity/ consolidation opacities :

bilateral multilobar involvement:

 Round opacities:                                    Linear opacities :                          

 Crazy-paving :                                         Reversed halo :

Radiologic findings (seventh day):

CXR:              

Ground glass opacity:                                                 Local patchy shadowing:

Bilateral patchy shadowing:                                      Interstitial abnormalities:

CT scan:                      

Septal tickening:                                                        Traction bronchiectasis

Ground glass opacity                / peripheral,                             /central

Local patchy shadowing:                     Bilateral patchy shadowing:              Interstitial abnormalities:

Or   Ground glass opacity/ consolidation opacities :

bilateral multilobar involvement:

Round opacities:                                    Linear opacities:                          

Crazy-paving:                                         Reversed halo:   

Body temperature/Fever (every 6 hours or 4 times-a-day):

Respiratory  factors:

Medications (Anti-covid-19 drugs therapy and dose):

Outpatient:                                               

Admission:                         Non ICU ward                  ICU ward

Outcome:

Recovery:                                                         Death: