سرطان در واقع تکثیر کنترل نشده‌ی سلول است. تکثیر بی رویه سلول‌ها باعث تشکیل توده‌ای می‌شود که تومور نامیده می‌شود. تشکیل تومور از رسیدن مواد غذایی و اکسیژن به سلول­های سالم جلوگیری کرده و می تواند با عملکرد سیستم‌های نورونی، گوارشی و گردش خون تداخل ایجاد کند. تومور‌ها حتی می‌توانند با ترشح هورمون عملکرد بدن را تغییر دهند. بررسی­ها نشان داده است که کمپلکس‌های معدنی گزینه‌ی مناسبی برای استفاده در ساخت داروهای شیمی ‌درمانی می باشند. داروهای ضد سرطان، با مکانیسم های متفاوتی می توانند با سلول های سرطانی مبارزه کنند. داروهای شیمی درمانی که از کمپلکس‌های معدنی تهیه شد­ه­اند، عمدتا به DNA سلول‌های سرطانی آسیب می‌رسانند و مانع تقسیم سلولی، تکثیر و در نتیجه نابودی سلول سرطانی می‌شوند. روزنبرگ^[1] حین انجام آزمایش تقسیم سلولی در باکتری اشرشیاکلی متوجه مهارتقسیم سلولی بوسیله­ی کمپلکس سیس پلاتین شد. از آن پس تصمیم گرفت که تحقیقاتش را روی این کمپلکس معدنی به عنوان داروهای ضد سرطان انجام دهد(1). از آن به بعد تعداد زیادی از کمپلکس‌های معدنی با خاصیت ضدسرطانی سنتز شد و خواص آن‌ها مورد مطالعه و بررسی قرار گرفت(2, 3).

سیستم‌های هتروسیکل:

وقتی حلقه کربنی دارای یک یاچند اتم ناجور باشد، سیستم هتروسیکل به وجود می‌آید. شیمی کوئوردیناسیون ترکیبات هتروسیکل به موازات سایرشاخه‌ها‌ی شیمی درقرن حاضر از توسعه قابل ملاحظه‌ای برخوردار است و سالانه تعداد بسیار زیادی مقاله‌های علمی وراجع به این ترکیبات منتشر می‌گردد. گستردگی و اهمیت بالای این ترکیبات هتروسیکل باعث شده تا اکثر تحقیقات انجام شده درشیمی و زیست شیمی به نحوی با آن­ها در ارتباط باشد. درساختار ترکیبات هتروسیکل معمولی بیشتر، اکسیژن وگوگرد به عنوان اتم ناجور وجود دارند و همان­طورکه می‌دانیم این عناصر به خوبی می‌توانند به عنوان باز لوئیس عمل­کرده و زوج الکترون غیر پیوندی خود را در اختیار اسید لوئیس(مثل یون‌های فلزات واسطه) قرار دهند. اگر اسید لوئیس یک فلز واسطه باشد، محصول واکنش یک کمپلکس خواهد بود. نمونه‌های ازاین کمپلکس‌ها در طبیعت وجود دارند که هریک نقش بسزایی درحیات موجودات زنده ایفا می‌کنند. هتروسیکل‌هایی که دارای چند موضع برای کوئوردیناسیون به فلز می‌باشند به صورت لیگاندهای چند دندانه‌ای عمل می­کنند دراین هتروسیکل‌ها بسته به فلز مرکزی، به لحاظ تامین پایداری لازم برای کمپلکس، موضع کوئوردیناسیون می‌توانند تغییرکند(4, 5).

شیمی4، 5- دی آزافلورن-9- اون( دافو-دافون)[2]

4،5- دی آزافلورن -9- اون (دافون) یکی از مشتقات  1،10- فنانترولین می‌باشد. اگر چه در مقابل 1،10- فنانترولین، ترکیبات دافون کمتر با کمپلکس‌های فلزات واسطه مورد مطالعه قرار گرفته اند. کاربرد‌های بالقوه کمپلکس‌های(ІІ) Ruو Eu(ІІІ) در زمینه نوری به خوبی مطالعه شده‌اند(6, 7). دانشمندان مطالعات بیشتری روی کمپلکس‌های دافون انجام داده‌اند که نشان داده دافون اغلب کوئوردیناسیون دو دندانه یا کی‌لیت نامتقارن در کمپلکس‌های مس(ІІ)، نیکل(ІІ) وکبالت(ІІ) تشکیل می دهد(7-10). کمپلکس‌های غیر مشابه 1،10- فنانترولین معمولا به صورت لیگاند کی‌لیت‌ شونده متقارن رفتار می‌کنند. سیندو‌منون [3]و راجاسخاران [4]اولین بار دو مدل کوئوردیناسیون متفاوت از دافون را در یک کمپلکس مس گزارش کردند و توضیح منطقی دادند که زاویه کی‌لیت بزرگ‌تر برای لیگاند دافون ( N…N دافوÅ00/3 ، بای پیریدینÅ 62/2 ، فنانترولینÅ 64/2 ) نتیجه حضور محدودیت‌های حلقه پنج عضوی می‌باشد و به طور متقارن دافون توانایی کی‌لیت شدن را دارد. (11)

شکل1. ساختاری از لیگاند دافون

دافون یک گروه عاملی کتونی خارج حلقه‌ای[1] دارد که توجه محققان را به خودش جلب کرده است، که می تواند دلیل خواص واکنشی با DNA  (12)کاتالیزوری (13) و بیولوژیکی‌اش (14) باشد. به منظور سنتز کمپلکس‌های ابر مولکولی دارای گروه عاملی بیولوژیکی و اجزای کاتالیزوری و مغناطیسی، یک تیم تحقیقاتی تعدادی از داده‌ها را در این زمینه آنالیز کردند. از سال1999، یکسری از کمپلکس‌های فلزات واسطه دافون توسط روش‌های مختلفی سنتز شد. این کمپلکس‌ها توسط آنالیز عنصری و  UV ,IRو طیف‌های فلورسانس شناسایی شدند. انرژی‌های تعدادی از اوربیتال‌های مولکولی مرزی و جمعیت‌های بار خالص اتمی این کمپلکس‌ها بررسی شد و یک ساختار منطقی از یک کمپلکس در این نظریه استنباط شد(15). فعالیت گروه عاملی کتو خارج حلقه‌ای دافون مزایای متمایزی برای بیشتر مشتقات ارائه می‌دهد، عملکرد کمپلکس‌های فلزی چند هسته‌ای خواص بیولوژیکی و کاتالیزوری جالبی دارد. دو نیتروژن کوئوردینه شده در دافون فاصله زاویه‌ای بزرگتر (Å 99/2( در مقایسه با فنانترولین (Å65/2 (دارد که باعث ایجاد اشکال کوئوردیناسیون غیر معمول و خواص بیولوژیکی و متفاوت می‌شود(16, 17).

برهم‌کنش DNA با کمپلکس

تعامل و برهم‌کنش کمپلکس‌های فلزات واسطه با DNA بسیار مورد مطالعه و بررسی قرار گرفته است. مطالعه این برهم‌کنش‌ها بیش‌تر در زمینه‌های زیست شناسی مولکولی، بیوتکنولوژی و پزشکی کاربرد دارد. طبق مقالات، کاربرد وسیع فلزات در پزشکی بسیارمهم و تاثیرگذار است به گونه‌ایی که ترکیباتی با خواص ضدمیکروبی، ضدسرطانی و همچنین خواص ضدالتهابی و نیز مهارکننده‌های آنزیمی بسیارمورد توجه بوده‌اند. بنابراین طراحی کمپلکس_­های مبتنی برفلز مورد توجه زیادی قرار گرفته است، به خصوص کمپلکس­های فلزات سری اول واسطه که به­DNA  متصل می­شوند. مثلا ترکیبات فلزی نقره در درمان عفونت­های باکتریایی، سوختگی­ها و دندانپزشکی استفاده می­شود و ترکیبات پلاتینی درتولید ترکیبات ضد سرطانی کاربرد وسیعی دارند.

برخی از کمپلکس­های عنصرهای واسطه می­توانند با DNA سلول برهمکنش نموده و تغییرهایی در ساختار آن بوجود آورد. در نتیجه این ترکیبات می­توانند نقش دارو، ضدباکتری، ضدویروس و ضدآفت­های گیاهی را داشته باشند. در بین این ترکیبات آنهایی که دارای لیگاندهای مسطح و آروماتیک هستند به صورت برهمکنش اینترکیلیشن با DNA وارد واکنش می­شوند و این سبب می­شود که به صورت موثرتری عمل کنند. اینترکیلیشن نوعی اتصال مطلوب است، که مستقیما روی عملکرد DNA تاثیر می­گذارد و منجر به نابودی سلول می­شود. این اتصال بوسیله­ی برهم کنش π-π بین مولکول و بازهای هتروسیکل^[2] DNA رخ می­دهد. و باعث زیاد شدن فاصله­ی بین بازهایDNA  می­شود. این برهمکنش π-stacking نیازمند لیگاند آروماتیک و مسطح است. در برهم­کنش بین فلز و DNA، تغییرات کنفورماسیونی ایجاد شده در DNA باعث می­شود آنزیم‌هایی که فرایند همانند­سازیDNA  را برعهده دارند زمانیکه به نقطه­ی کنفورماسیون تغییر یافته می­رسند، نتوانند آن را تشخیص داده و همانند سازی DNA متوقف شده و به طور برگشت ناپذیری باعث زوال سلولی^[3] می­شود. لیگاندهایی مانند پلی­پیریدین، فنانترولین، متیل فنانترولین­ها و مشتقات آن از جمله لیگاندهای آروماتیک مسطحی هستند که کمپلکس­های فلزی حاوی این لیگاندها چنین بر همکنش­هایی را ایجاد می­کند. در این برهمکنش ابتدا بخش آروماتیک مولکول در بین زوج بازهای  DNAقرار گرفته و سپس ابر الکترونی این ترکیبات با ابر الکترونی بازهای DNA هم پوشانی می­کنند که در نهایت باعث پایداری DNA می­گردد(18).

در سال 1969 با آزمایش روی مدل حیوانی پی بردند که سیس پلاتین دارای خاصیت ضد تومور می باشد. داروی ضد سرطان سیس پلاتین علاوه بر ازبین بردن سلول های سرطانی در بافت های سالم نیز اثرات تخریبی اعمال میکند. القا مرگ سلولی یکی از مکانیسم های اصلی عملکرد داروهای ضد سرطان است.

اگر چه مدت طولانی است که فلزات برای مقاصد پزشکی مورد استفاده قرار میگیرند(19). اما پتانسل ضد سرطانی این ترکیبات تنها پس از کشف سیس پلاتین به طور کامل مورد بررسی قرار گرفت.(20) تا به امروز این داروی ضد سرطان یکی از موثرترین عوامل شیمی درمانی بوده است. با این حال استفاده بالینی از آن به شدت توسط عوارض جانبی، سمیت سیستمیک بالا و مقاومت به دارو محدود میشود. (21). این محدودیت ها توجه محققان را به استفاده از کمپلکس های فلزی غیر از پلاتین جلب کرده است که می توانند خواص ضد سرطانی را نشان دهند. در میان ترکیبات غیر پلاتین، کمپلکس های مس مورد توجه خاص قرار گرفته است. کمپلکس مس (II) به عنوان بهترین جایگزین سیس پلاتین و مشتقات آن در نظر گرفته می شود. چرا که فلز مس زیست سازگار بوده و نقش مهمی در سیستم های بیولوژیکی دارد(22). مس برای اکثر ارگانیسم های هوازی به ویژه انسان یک عنصر ضروری است(23). تحقیقات نشان داده است که ترکیبات مس دارای خواص ضدسرطان، ضدالتهاب، ضدویروس، ضدقارچ، و ضدباکتری هستند(24). تلاش های بسیاری در جهت طراحی و سنتز کمپلکس های مس به عنوان ترکیبات ضدسرطان و مطالعات برون تنی و درون تنی انجام شده است. اخیرا ترکیبات مس (II) حاوی لیگاندهای حلقه آروماتیک گزارش شده است که باعث القای آپوپتوز در سلول های سرطانی رحم و سینه می شود(25).

مطالعات داکینگ ملکولی

یکی از روش‌هایی که به طور گسترده در زمینه کشف داروهای جدید به کار می‌رود داکینگ مولکولی است. اساس روش داکینگ بر پایه ساختار 3-بعدی رسپتور و لیگاند و در جهت پیش­بینی ساختار کمپلکس رسپتور-لیگاند است(26) یکی از متداول‌ترین کاربردهای داکینگ در زمینه کشف داروهای جدید جستجوی مجازی بانک‌های ساختاری برای یافتن ترکیباتی است که احتمال زیست‌فعال بودن آنها زیاد است. به این صورت که تمایل لیگاند به رسپتور، که غالبا به صورت انرژی آزاد پیوند شدن بیان می‌شود، بوسیله ارزیابی تابع امتیازدهی تخمین‌ زده می‌شود. این تابع برهم‌کنش رسپتور-لیگاند در کمپلکس را به صورت کمی بیان می‌کند(27)

با توجه به اینکه هدف قراردادن DNA در راس درمان‌های ضدسرطان قرار دارد، داروهای متصل شونده به DNA (drugs binding-DNA) در مرکز توجه قرار دارند. این دسته از ملکول های اثر ضدسرطانی خود را با آسیب سیستم رونویسی DNA از طریق اتصال‌های کووالان یا غیرکووالان اعمال می‌کنند. اتصالات غیرکووالان به دو صورت درج‌شدن در DNA و اتصال به شیار DNA برقرارمی‌شوند. متصل شونده ها به شیار DNA نقش اساسی در طراحی دارو و درمان سرطان ایفا می کنند. تفاوتهای ظریف بین شیارهای کوچک و بزرگ DNA همچون موقعیت فضایی، ویژگیهای پیوند هیدروژنی، محیط الکتروستاتیک و قطبیت ریزمحیط موجب می‌شوند مولکول‌ها تمایل و ارجحیت متفاوتی برای برهمکنش با DNAداشته باشند. با استفاده از مطالعات داکینگ ملکولی می توان به نحوه برهمکنش کمپلکس های سنتز شده با ملکول DNA پی برد.

با توجه به اثر سمیت سلولی که از لیگاندهای دافون و 1و10-فنانترولین گزارش شده است به سنتز کمپلکس هایی از این دسته خواهیم پرداخت. میزان برهمکنش این ترکیبات با DNA به عنوان یک ملکول هدف ترکیبات ضدسرطان بررسی خواهد شد. میزان سمیت سلولی کمپلکس های سنتز شده، بررسی شده و مطالعات داکینگ ملکولی به منظور تعیین نحوه برهمکنش این ترکیبات با DNA انجام خواهد شد.

• ساختار کمپکلس های سنتز شده با تغییر در شرایط واکنش با یکدیگر متفاوت است.
• درصد القا مرگ سلولی در رده های سرطانی MCF-7، A549 وKB و رده نرمال HUVEC تیمار شده با کمپلکس های سنتز شده در مقایسه با سلول های تیمار نشده متفاوت است.
•  سمیت کمپلکس های سنتز شده بر روی سلول‌های MCF-7، A549 وKB در مقایسه با سیس پلاتین به عنوان داروهای مرجع متفاوت است.
• میزان پایداری کمپلکس های سنتز شده در برهمکنش با DNA بر اساس مطالعات داکینگ ملکولی با یکدیگر متفاوت است.
•  برهمکنش DNA با کمپلکس های سنتز شده در مطالعات تیتراسیون جذبی نشان دهنده اتصال به شیار DNA است.

سنتز، شناسایی، داکینگ ملکولی و ارزیابی برون تنی سمیت سلولی کمپلکس های جدید مس (II) با لیگاندهای 1و10-فنانترولین

• تعیین ساختار کمپلکس های سنتز شده با استفاده از تکنیک های ¹H-NMR, FT-IR  و طیف سنجی جرمی
• اندازه گیری سمیت سلولی توسط کمپلکس های سنتز شده بر رده های سرطانی MCF-7، KB و A549 و رده نرمال HUVEC در غلظت های (100 ، 50 ، 25 و 10 میکرومولار)
• اندازه گیری و مقایسه سمیت کمپلکس های سنتز شده بر روی سلول‌های MCF-7، A549 وKB و مقایسه با به سیس پلاتین
• تعیین مکانیسم برهمکنش و تعیین قابلیت اتصال کمپلکس های فوق با DNA به روش داکینگ ملکولی
• تعین مکانیسم اتصال ترکیبات فوق به DNA به روش تیتراسیون جذبی

صنایع دارویی، شیمیایی، مراکز تحقیقاتی

سرطان: تکثیر بیش از حد و غیر طبیعی سلول ها

دافون: ،5- دی آزافلورن -9- اون (دافو) یکی از مشتقات لیگاند 1،10- فنانترولین

سیتوتوکسیسیتی:اثر سمیت سلولی

داکینگ مولکولی: تکنیک پیش بینی تمایل برهم کنش مولکول و گیرنده

تجربی

تعداد سه ترکیب جدید سنتز شده از مس دو ظرفیتی ومشتقات لیگاند فنانترولین و دافون سنتز شده و اثر سمیت سلولی آنها بر سه رده سرطانی شامل سلول های  KB و A549 و MCF-7 بررسی خواهد شد. هیچ کدام از داده های به دست امده از مطالعه خارج نخواهد شد.

• تعداد سه کمپلکس سنتز شده از مس دو ظرفیتی ومشتقات لیگاند فنانترولین و دافون

ندارد

-تعداد 3 ترکیب جدید با استفاده از مس دو ظرفیتی ومشتقات لیگاند فنانترولین و دافون سنتز خواهد شد.

-برای آنالیز ساختاری ترکیبات از روشهای مختلفی مانند طیف سنجی جرمی، آنالیز عنصری، FT-IR و کریستالوگرافی استفاده می شود.

-ولتامتری چرخه ای، رنگ نمایی دورانی و مطالعات ویسکومتری برای تایید نتایج طیف سنجی و داکینگ برای نشان دادن نحوه اتصال ترکیبات سنتز شده به DNA استفاده می شود.

الف- سنتز: در این طرح ابتدا لیگاند دافون طبق شمای زیر سنتز خواهد شد(6). 

Fig.1 Synthesis of dafone

در ادامه کمپلکس هایی از مس، طبق شمای زیر سنتز خواهد شد:

Scheme 1. Structure of [Cu(dafone)₂(H₂O)₂]Cl₂ (1)

Scheme 2. Structure of [Cu(dafone)₂(en)]Cl₂  (2)

Scheme 3.  Structure of [Cu(dafone)₂(opd)]Cl₂ (3)

برای سنتز این کمپلکس ابتدا نمک فلزی در آب و لیگاند در حلال  متانول حل شده و  در شرایط رفلاکس با یکدیگر واکنش می دهند تا محصول نهایی تشکیل شود. شناسایی ترکیبات سنتز شده با استفاده از تکنیک‌های مختلف طیف‌سنجی FT-IR،UV-Vis ، CV و آنالیز عنصری صورت گرفته و نقطه ذوب آن نیز اندازه‌گیری خواهد شد.

ب- ارزیابی بیولوژیک:

سمیت سلولی ترکیبات فوق روی رده های سلولیKB ، A549 و MCF-7 به روش MTT  به شرح زیر مورد بررسی قرار خواهد گرفت:

- افزایش 100 میکرولیتر از محلول حاوی سلول‌های مورد نظر با دانسیته مناسب به هر چاهک میکروپلیت 96 چاهکی.

- مقدار 100 میکرولیتر از محلول X2 نمونه مورد آزمایش به چاهک واکنش ارزیابی افزوده خواهد شد. ارزیابی در پنج غلظت200، 100 ، 50 ، 25 و 10 میکرومولار انجام خواهد گرفت.

- میکروپلیت به مدت 72 ساعت در دمای C37 انکوبه خواهدشد. پس از این مدت 180 میکرولیتر از محلول هر چاهک برداشته و 180 میکرولیتر از محلولMTT  mg/ml 0.5 ، به آن اضافه خواهد شد.

- میکروپلیت به مدت 4 ساعت در دمایC37 انکوبه می شود.

- در این مرحله 80 میکرولیتر از محلول هر چاهک برداشته و به ازای آن 200  میکرولیتر DMSO به هر چاهک افزوده خواهد شد.

- در نهایت جذب هر چاهک در طول موج nm570 نسبت به فیلتر مرجع nm655 ثبت می شود.

مراحل فوق سه بار تکرار شده و نتیجه نهایی به صورت IC₅₀ گزارش خواهد شد.

محلول استوک DNA با غلظت 2 mg/ml تهیه خواهد شد. محلول استوک کمپلکس های سنتز شده (1 × 10^–3 M) نیز در آب تهیه خواهد شد. به منظور بررسی برهمکنش این کمپلکس ها با DNA تکنیک تیتراسیون جذبی به کار گرفته می شود. در این آزمایش ها از غلظت های ثابت  کمپلکس در غلظت های متغیر DNA (1.6 × 10^-5, 7.5 × 10^-5, 4.8 × 10^-5 M) استفاده خواهد شد. به منظور برقراری تعادل محلول DNA-کمپلکس به مدت 10 دقیقه  قبل از اندازه گیری ها انکوبه خواهند شد. اندازه گیری میزان تهییج در طول موج های 480، 500 و 585 نانومتر و نیز در سه دمای 293، 298 و 303 کلوین انجام خواهد شد.

ج- فرآیند داکینگ ملکولی

به منظور بررسی تاثیر ترکیب سنتز شده بر رشته های DNA و ارزیابی میزان مهار این رشته ها، فرایند داکینگ ملکولی انجام خواهد شد. داده های کریستالوگرافی که نشان دهنده موقعیت فضایی اتم های تشکیل دهنده کمپلکس نسبت به یکدیگر است، به عنوان ورودی برای این مطالعه مورد استفاده قرار خواهند گرفت. این داده ها با استفاده از نرم افزار Mercury از فرمت cif به فرمت pdb و mol  تبدیل می شود تا برای فرایند داکینگ آماده شود. بر اساس میزان انرژی به دست آمده در پایان مراحل داکینگ به میزان پایداری کمپلکس - DNA پی خواهیم برد. این مطالعات بر روی ساختار های مختلف DNA با کدهای 1K2J, 1BNA, 1D32,1DNE و 104D که از آدرس زیر دانلود شده، انجام خواهد شد.

https://www.rcsb.org/

فرایند داکینگ ملکولی با استفاده از نرم افزار اتو‌داک 4 انجام خواهد شد. اتوداک 4 از الگوریتم ژنتیک لامارکی (LGA) برای پیش‌بینی کانفورماسیون‌های متصل که ترکیبی از ژنتیک روش الگوریتم و روش جستجوی محلی تطبیقی است، استفاده می‌کند. اکتیو‌سایت مورد نظر به صورت شبکه‌ای از نقاط پتانسیل در نظر گرفته می‌شود و برهمکنش اتم‌های لیگاند و بازهای DNA اکتیو‌سایت با استفاده از پتانسیل تعبیه شده در نرم افزار محاسبه شده و ساختارهای با پایین‌ترین انرژی به عنوان حالت اتصال لیگاند به DNA در نظر گرفته خواهند شد.

به منظور تجزیه و تحلیل داده ها، از آزمون واریانس دو طرفه  ANOVA  و Post Hoc Tukey استفاده خواهد شد. نتایج به صورت Mean ± SEM گزارش می شود و p<0.05 معنی دار در نظر گرفته میشود.

بند های 1-8  دفترچه 'راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران'

- پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافت‌ها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهش‌هایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال می‌کنند.

3- تمامی پژوهش‌ها بر روی عضو و بافت انسانی، پیش از اجرا، باید مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار گیرد. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق دارد که در تمامی مراحل پژوهش بر آن نظارت داشته باشد. پژوهشگران باید در این زمینه با کمیته‌ی اخلاق در پژوهش همکاری کنند.

4- رضایت آگاهانه‌ی فرد دهنده‌ی عضو یا بافت، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی است. رضایت‌نامه باید با رعایت تمامی اصول مرتبط تهیه و هنگام ارسال طرح‌نامه برای تصویب، به آن پیوست شده باشد.

5- در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه از دهنده‌ی نمونه‌ی ذخیره‌شده یا جانشین قانونی او امکان‌پذیر نباشد، به‌شرط وجود رضایت کلی اولیه بر استفاده‌ی پژوهشی، در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش می‌توان از آن نمونه برای پژوهش استفاده کرد. در چنین مواردی باید از نمونه‌هایی استفاده شود که به ‌نحو برگشت‌ناپذیر بی‌نام ‌شده باشد. ‌

6- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه کرده، از هدر رفتن آن‌ها جلوگیری کند.

بندهای 28-31 دفترچه' راهنمای عمومی خلاق در پژوهش های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران ' 

28. پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.

29. نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.

30. گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

31. روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

هزینه بالای مواد مورد نیاز برای سنتز و ارزیابی ترکیبات

- طولانی بودن زمان دریافت سفارشات

-راندمان کم در مراحل سنتز: راه حل: تغییر روش سنتز 

-پاندمی کووید-19 و اختلال در دریافت به موقع خدمات و مواد و وسایل

داکینگ مولکولی، کمپلکس مس (II)، سنتز

1.           Cohen SM, Lippard SJ. Cisplatin: from DNA damage to cancer chemotherapy. 2001.

2.           Liu Z, Tan S, Zu Y, Fu Y, Meng R, Xing Z. The interactions of cisplatin and DNA studied by atomic force microscopy. Micron. 2010;41(7):833-9.

3.           Altun Ö, Şuözer M. Synthesis, spectral analysis, antimicrobial, cytotoxicity, and antioxidant studies of gold (III) complex of caffeine. Journal of Coordination Chemistry. 2019;72(12):2091-105.

4.           Fabretti A, Franchini G, Peyronel G. Copper (I) and silver (I) complexes of 2-amino-5-methyl-1, 3, 4-thiadiazole and 2, 5-dimethyl-1, 3, 4-thiadiazole. Spectrochimica Acta Part A: Molecular Spectroscopy. 1980;36(7):689-91.

5.           Bertrand B, Fernandez-Cestau J, Angulo J, Cominetti MM, Waller ZA, Searcey M, et al. Cytotoxicity of pyrazine-based cyclometalated (C^ Npz^ C) Au (III) carbene complexes: impact of the nature of the ancillary ligand on the biological properties. Inorganic chemistry. 2017;56(10):5728-40.

6.           Eremina JA, Lider EV, Samsonenko DG, Sheludyakova LA, Berezin AS, Klyushova LS, et al. Mixed-ligand copper (II) complexes with tetrazole derivatives and 2, 2′-bipyridine, 1, 10-phenanthroline: Synthesis, structure and cytotoxic activity. Inorganica Chimica Acta. 2019;487:138-44.

7.           Moráň L, Pivetta T, Masuri S, Vašíčková K, Walter F, Prehn J, et al. Mixed copper (ii)–phenanthroline complexes induce cell death of ovarian cancer cells by evoking the unfolded protein response. Metallomics. 2019;11(9):1481-9.

8.           Wu B-L, Zhang H-Y, Wu Q-A, Hou H-W, Zh Y. Complex [Cd (dafo) 2 (tphpo)(CH3COO)] ClO4 (dafo= 4, 5-diazafluoren-9-one, tphpo= triphenylphosphine oxide) with chiral metal centers. Helical packing induced by π–π stacking interactions of dafo rings. Journal of molecular structure. 2003;655(3):467-72.

9.           Menon S, Rajasekharan M. Bis chelate Cu (II) complexes of dafone—synthesis, structural, EPR and optical spectral studies. Polyhedron. 1998;17(15):2463-76.

10.         Lu Z-l, Duan C-y, Tian Y-p, You X-z, Huang X-y. Synthesis, Characterization, and Crystal Structure of a Novel Copper (II) Complex with an Asymmetric Coordinated 2, 2 ‘-Bipyridine Derivative: A Model for the Associative Complex in the Ligand-Substitution Reactions of [Cu (tren) L] 2+? Inorganic chemistry. 1996;35(8):2253-8.

11.         Menon S, Rajasekharan M. A Channel-Forming Polyiodide Network in [Cu (dafone) 3] I12. A Tris Chelate of Dafone and a New Planar Structure for the I122-Ion (Dafone= 4, 5-Diazafluoren-9-one). Inorganic Chemistry. 1997;36(22):4983-7.

12.         Zhang R, Zhao J, Xi X, Yang P, Shi Q. Crystal structure and theoretical calculation of copper complexes with 4, 5-diazafluoren-9-one. Russian Journal of Coordination Chemistry. 2009;35(1):19-24.

13.         Pyle A, Rehmann J, Meshoyrer R, Kumar C, Turro N, Barton JK. Mixed-ligand complexes of ruthenium (II): factors governing binding to DNA. Journal of the American Chemical Society. 1989;111(8):3051-8.

14.         Beer RH, Jimenez J, Drago RS. Syntheses of 2, 9-bis (halomethyl-1, 10-phenanthrolines: potential robust ligands for metal oxidation catalysts. The Journal of Organic Chemistry. 1993;58(7):1746-7.

15.         Michael JP, Pattenden G. Marine metabolites and metal ion chelation: the facts and the fantasies. Angewandte Chemie International Edition in English. 1993;32(1):1-23.

16.         Machura B, Wolff M, Palion J, Świtlicka A, Nawrot I, Michalik K. Cu (II), Ni (II), and Hg (II) thiocyanate complexes incorporating 4, 5-diazafluoren-9-one: synthesis, spectroscopic characterization, X-ray studies, and magnetic properties. Structural Chemistry. 2011;22(5):1053-64.

17.         Grove H, Julve M, Lloret F, Kruger PE, Törnroos KW, Sletten J. Syntheses, crystal structures and magnetic properties of copper (II) polynuclear and dinuclear compounds with 2, 3-bis (2-pyridyl) pyrazine (dpp) and pseudohalide as ligands. Inorganica Chimica Acta. 2001;325(1-2):115-24.

18.         Hendry LB, Mahesh VB, Bransome Jr ED, Ewing DE. Small molecule intercalation with double stranded DNA: implications for normal gene regulation and for predicting the biological efficacy and genotoxicity of drugs and other chemicals. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2007;623(1-2):53-71.

19.         Thompson KH, Orvig C. Metal complexes in medicinal chemistry: new vistas and challenges in drug design. Dalton transactions. 2006(6):761-4.

20.         Jung Y, Lippard SJ. Direct cellular responses to platinum-induced DNA damage. Chemical reviews. 2007;107(5):1387-407.

21.         Marzano C, Pellei M, Tisato F, Santini C. Copper complexes as anticancer agents. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). 2009;9(2):185-211.

22.         Hajrezaie M, Paydar M, Zorofchian Moghadamtousi S, Hassandarvish P, Gwaram NS, Zahedifard M, et al. A Schiff Base-derived copper (II) complex is a potent inducer of apoptosis in colon cancer cells by activating the intrinsic pathway. The Scientific World Journal. 2014;2014.

23.         Harris ZL, Gitlin JD. Genetic and molecular basis for copper toxicity. The American journal of clinical nutrition. 1996;63(5):836S-41S.

24.         Plotek M, Dudek K, Kyziol A. Selected copper (I) complexes as potential anticancer agent. Chemik. 2013;6712:1181-90.

25.         Nunes P, Correia I, Marques F, Matos AP, Dos Santos MM, Azevedo CG, et al. Copper Complexes with 1, 10-Phenanthroline Derivatives: Underlying Factors Affecting Their Cytotoxicity. Inorganic Chemistry. 2020;59(13):9116-34.

26.         Clark DE, Pickett SD. Computational methods for the prediction of ‘drug-likeness’. Drug discovery today. 2000;5(2):49-58.

27.         Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced drug delivery reviews. 1997;23(1-3):3-25.

ندارد