بررسی هم ارزی زیستی قرص تیکاگرلور 90 میلی گرم ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو

مطالعات هم سنگی زیستی (Bioequivalence) یکی از روش های علمی مناسب جهت بررسی و ارزیابی کیفیت داروهای ژنریک در مقایسه با نمونه مرجع می باشد.

مطالعات هم سنگی زیستی می تواند بعنوان یک روش مناسب و قابل قبول برای اثبات ادعای محصولات ژنریک مبنی بر اینکه دارای اثرات فارماکولوژیکی و درمانی مشابهی با داروی مرجع هستند، بکار برده شود.

دو فرآوده دارویی که دارای ماده یا مواد دارویی یکسانی باشند در صورتی همسنگ محسوب می گردند که از نظر سرعت و میزان جذب ماده یا مواد موثر در گردش خون عمومی بر اساس معیارهای آماری معتبر با یکدیگر برابر باشند.

در این پروژه قرص تیکاگرلور 90 میلی گرم ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو که در بیمارانی که مشکلات عروق قلبی دارند و دچار سکته قلبی شده اند بکار میرود، مورد ارزیابی هم ارزی زیستی با داروی مرجع Brilique 90mg قرار میگیرد که در نهایت ارزیابی گردد آیا این فرآورده می تواند جایگزین داروی مرجع در کلینیک گردد.

آیا قرص تیکاگرلور 90 میلی گرم  ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو می تواند جایگزین قرص Brilique 90mg ساخت کارخانه AstraZeneca شود؟

در راستای کنترل کیفیت داروهای ژنریک هدف از این پروژه بررسی هم ارزی زیستی قرص تیکاگرلور 90  میلیگرم ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو در مقایسه با  Brilique 90mg می باشد.

بررسی هم ارزی زیستی قرص تیکاگرلور 90 میلی گرم  ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو در  مقایسه با  Brilique 90mg ساخت کارخانه AstraZeneca  در 24 داوطلب سالم در وضعیت ناشتا                      

جایگزین کردن داروی ژنریک با نمونه برند خارجی

- شرکت اکتوورکو

- پزشکان تجویز کننده دارو

- بیماران مصرف کننده دارو

- نظام سلامت

هم ارزی زیستی: دو فرآوده دارویی که دارای ماده یا مواد دارویی یکسانی باشند در صورتی هم ارز محسوب می گردند  که از نظر سرعت و میزان جذب ماده یا مواد موثر در گردش خون عمومی بر اساس معیارهای آماری

                       معتبر با یکدیگر برابر باشند.

 داروی مرجع: دارویی است که با نام اختصاصی توسط سازمان غذا و دارو و یا مراجع نظارت کننده معتبر مورد تائید سازمان  غذا و دارو به ثبت رسیده است.

داروی ژنریک: دارویی است که دارای ماده موثره و شکل دارویی یکسان با داروی مرجع بوده و با نام عمومی (INN) به بازار  عرضه می گردد.

مطالعات هم ارزی زیستی: مطالعات مورد نیاز برای اثبات هم ارزی زیستی داروی ژنریک با داروی مرجع است.

کارآزمائی بالینی 

شرایط عمده ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی

- داشتن سن بین 18 تا 50 سال

- وزن بین 50 تا 100 کیلوگرم

- درک مراحل مطالعه و امضاء فرم رضایت نامه

- سالم بودن بر اساس معاینات فیزیکی و آزمایشات کلینیکی

تائید سلامت داوطلبین بوسیله پزشک پروژه بصورت زیر صورت میگیرد:

1- معاینه ظاهری داوطلب شامل مشخصات ظاهری مثل رنگ چهره، ورم دور چشم، ...

2-  گرفتن شرح حال شامل سابقه بیماری (ژنتیکی، متابولیکی، جراحی، مصدومیت، گوارش، تیروئید، حاملگی ، شیردهی، اهدای خون، .... )، سابقه خانوادگی (فشار خون، دیابت، نارسایی کلیه، ...)

3- معاینه کلینیکی شامل اندازه گیری فشار خون، ضربان، بررسی عملکرد ریه، ...

4- آزمایشات پاراکلینیکی شامل: C.B.C., FBG, BUN, Creatinin, S.G.O.T., S.G.P.T., Alkaline Phosphatas,

شرایط عمده عدم ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی

افرادی که سابقه جراحی گوارشی داشته باشند.

افرادی که طی دو ماه قبل از اولین روز تجویز دارو سابقه دادن خون و یا شرکت در مطالعه بالینی دیگری داشته باشند.

افراد دارای سابقه مصرف دارو ویا الکل

 افرادی که بیش از 10 نخ سیگار در روز می کشند.

ابتلا به بیماری که منجر به تجویز دارو طی 14 روز قبل شده باشد و یا مصرف هر گونه دارو بدون نسخه طی 7 روز قبل از اولین روز تجویز دارو

24 داوطلب سالم

انتخاب تصادفی 

توصیف نحوه تصادفی سازی
با استفاده از نرم افزار اکسل بطور متعادل، یکی از ترتیب های AB و یا BA به هر داوطلب بصورت تصادفی اختصاص داده میشود. با توجه به متقاطع بودن مطالعه 48 شرکت کننده با استفاده از دستور  rand برنامه اکسل به دوترتیب فرآورده آزمون و مرجع و نیز فراورده مرجع- آزمون اختصاص داده شدند.
از آنجائیکه در این مطالعه پارامتری که مورد ارزیابی قرار میگیرد غلظت پلاسمایی ایجاد شده بدنبال تجویز دارو می باشد  و این پارامتر تحت تاثیر اطلاع داوطلب و پزشک از داروی تجویز شده قرار نمیگیرد لذا مطالعه open label  می باشد.

اندازه گیری سطح پلاسمایی دارو و  متابولیت آن با استفاده از دستگاه HPLC/MS

1- 24 داوطلب  بعد از تائید سلامتی آنها توسط پزشک پروژه و امضاء فرم رضایت نامه به پروژه داخل می گردند.

2- در وضعیت ناشتا 1 عدد قرص 90 میلی گرم تیکاگرلور با یک لیوان آب تجویز می گردد(Single Dose) .

3- در فواصل زمانی 0 (قبل از تجویز دارو) ، 0.5، 1.0، 1.5، 2.0، 2.5، 3.0، 3.5، 4.0، 5.0، 6.0، 8.0، 10.0،  24.0 و 48.0 ساعت پس از تجویز دارو ، هر بار 10 میلی لیتر خون از داوطلبین از طریق آنژیوکتی که در ورید بازویی آنها قرار داده شده گرفته می شود.

4- هر داوطلب 2 نوبت به فاصله حداقل یک هفته(Wash-out period)  دارو مصرف میکند.

5- در این 2 نوبت یکبار داروی ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو و یکبار داروی مرجع را مصرف میکند.(Cross-Over)

6- پلاسماهای جداشده به آزمایشگاه آنالیز جهت تعیین مقدار دارو و متابولیت دارو ارسال می گردند و تیکاگرلور و متابولیت دارو(AR-C148910XX) به روش HPLC/MS در پلاسماها تعیین مقدار می گردند.

7- نتایج حاصل مورد آنالیز آماری قرار گرفته و پارامترهای C_max, T_max, AUC_(0-48), AUC_(0-∞) محاسبه میگردند.

    نسبت  Cmaxو AUC_(0-48) بدست آمده برای هر داوطلب محاسبه و با احتساب 90%CI نتایج مطابق با دستورالعمل  FDA - WHO مورد ارزیابی قرار میگیرد.

- برای محاسبه پارامترهای کینتیکی از نرم افزار DKNT استفاده می شود.

- محاسبات آماری میانگین، SD،  SE و رسم منحنی ها با استفاده از EXCELL  صورت می گیرد.

- مقایسه آماری ANNOVA با استفاده از PASS

مشکل احتمالی بروز عوارض دارویی بدنبال تجویز خوراکی تک دوز دارو می باشد که به همین منظور تجویز دارو و خونگیری در جوار بیمارستان و زیر نظر پزشک صورت میگیرد.

 این عوارض عباتند از: احتمال خونریزی، تهوع، خواب آلودگی، اسهال، راش های پوستی، اختلال تنفسی

ضمنا' پروژه تحت پوشش بیمه مسئولیت مدنی بیمه پاسارگاد قرار خواهد گرفت تا عارضه احتمالی منجر به پرداخت خسارت را پوشش دهد.

- FDA Draft Guidance on Ticagrelor

-Simultaneous Determination of Ticagrelor and Its Metabolites in Human Plasma and Urine Using Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry; Journal of Analytical Toxicology, 2016;40:445–453

- Simultaneous quantification of ticagrelor and its active metabolite, AR-C124910XX, in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: Applications in steady-state pharmacokinetics in patients; Transl Clin Pharmacol, Vol. 27, No.3, Sep 30, 2019

- Validation of an HPLC–MS/MS Method for the Determination of Plasma Ticagrelor and Its Active Metabolite Useful for Research and Clinical Practice; Molecules 2021, 26, 278

- An open-label, randomized bioavailability study with alternative methods of administration of crushed ticagrelor tablets in healthy volunteers; International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 53 – No. 2/2015 (182-189)

- Pharmacokinetics, Bioequivalence and Safety Evaluation of Two Ticagrelor Tablets Under Fasting and Fed Conditions in Healthy Chinese Subjects; Drug Design, Development and Therapy 2021:15

در راستای کنترل کیفیت داروهای ژنریک هدف از این پروژه بررسی هم ارزی زیستی قرص تیکاگرلور 90 میلی گرم  ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو  در مقایسه با Brilique 90mg  ساخت  AstraZeneca  می باشد.

مراحل انجام کار به شرح زیر می باشد:

1- ابتدا آنژیوکتی در ورید بازویی قرار داده می شود و قبل از تجویز دارو یک نوبت خون گرفته میشود.

2- در وضعیت ناشتا 1 عدد قرص تیکاگرلور 90 با یک لیوان آب تجویز می گردد.

3- برای این آزمایش از داوطلب قبل و بعد از مصرف دارو تا 48 ساعت به دفعات از طریق آنژیوکت خون گرفته خواهد شد و لازم است  تا در این مدت داوطلب تحت نظر پزشک باشد.

4- این مراحل 2 بار و به فاصله یک هفته تکرار خواهد شد. یک نوبت  قرص تیکاگرلور ساخت شرکت داروسازی اکتوورکو و یک نوبت  Brilique   ساخت AstraZeneca  تجویز خواهد شد.

- هزینه معاینات بالینی و آزمایشات پاراکلینیکی برای داوطلبین رایگان می باشد.

- به ازای دو روز کامل حق الزحمه ای بر اساس توافق به داوطلبین پرداخت میشود.

- در روزهای حضور کامل داوطلب، صبحانه، نهار و میان وعده آنها بعهده مجری بوده و کرایه رفت و آمد برای دفعات متعدد آنها به ایشان پرداخت خواهد شد. 

عوارض جانبی احتمالی بدنبال یک بار مصرف دارو که ممکن است داوطلب با آن روبرو شود عبارتند از حساسیت و واکنش های آلرژیک، ورم و بثورات جلدی، خستگی، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، سردرد، بی خوابی، اختلال در هضم غذا

در صورت بروز عارضه مرتبط با دارو که نیاز به درمان داشته باشد، هزینه های مرتبط  پس از احراز توسط مراجع ذیصلاح، جبران خواهد شد.

 کلیه هزینه های این طرح توسط شرکت داروسازی اکتوورکو پرداخت میشود.

در صورت انصراف هر داوطلب، از افراد دیگری که واجد شرایط باشند و قبلا' اعلام آمادگی کرده باشند برای شرکت در پروژه دعوت بعمل می اید.

اطلاعات شخصی داوطلب کاملا' محرمانه بوده و تنها مراجع قانونی مرتبط با پروژه به آن دسترسی خواهند داشت.

هر زمان مشکل یا سوالی در رابطه با شرکت در پژوهش برای داوطلب پیش آمد می تواند با افراد زیر تماس حاصل نماید:

  خانم دکتر لادن طیبی: 09123575569 

- آقای دکتر حبیب غزنوی: 09151413909

شرکت داوطلب در پروژه کاملا' داوطلبانه بوده و در هر مرحله می توانید به اختیار از پروژه خارج گردد.

پس از توضیح موارد ذکر شده که در بالا ، هر داوطلب متن زیر را امضاء میکند: (فرم رضایت نامه به پیوست همین طرح می باشد.)

اینجانب                             فرزند                        با کد ملی                                متولد             

گواهی می کنم که  - اهداف پروژه  - شرایط شرکت داوطلب در پروژه – نحوه اجرا شامل نحوه تجویز دارو، نحوه خونگیری، مدت زمان، حق الزحمه، نحوه پرداخت بطور کامل توضیح و به سوالات پاسخ داده شد و با مطالعه موارد فوق الذکر و دریافت اطلاعات لازم درباره  قرص تیکاگرلور 90 میلی گرم ، داوطلبانه در پروژه فوق شرکت نموده ام.

                                        تاریخ:                                                    امضاء