بررسی اثر مکمل یاری امگا- 3 بر سطح سرمی اینترلوکین6 ، فاکتور نکروزدهنده تومور آلفا و وضعیت افسردگی در بیماران دوقطبی مراجعه کننده به بیمارستان بهاران شهر زاهدان در مقایسه با گروه کنترل ، سال 1401-1400

اختلال دوقطبی ([1]BD) نوعی اختلال مزمن تکرار شونده است و با نوسانات خلق و خو و انرژی همراه است(1). این اختلال یک بیماری چند مرحله ای است که شامل مواردی از اختلالات شدید خلقی، نقص های عصبی روانشناختی، تغییرات ایمنی و فیزیولوژیکی و ایجاد اختلال در عملکرد است(2). این بیماری یکی از دلایل اصلی ناتوانی در سراسر جهان است(3) و با میزان بالای مرگ و میر زودرس از طریق خودکشی و بیماری های پزشکی همراه است(4, 5) .میزان شیوع این بیماری در جهان 5/1 تا 3 درصد است(6). مردان و زنان بطور کلی در ظهور علائم و سن شروع بیماری مشابه هستند هرچند در نوع اپیزودها در شروع و الگوهای عوارض با هم متفاوتند(7) .

بیش از 70 درصد افراد مبتلا به اختلالات دو قطبی مشخصات بالینی بیماری را قبل از 25 سالگی نشان می دهند(8, 9) . اختلال دو قطبی با مشکلات روحی و پزشکی قابل توجهی مرتبط است. این بیماری یکی از عوامل تهدید کننده حیات مبتلایان است بطوریکه طول عمر بیماران مبتلا به این بیماری 13-9 سال کمتر از افراد در جمعیت عمومی است(5, 10, 11). افزایش مرگ و میر در بیماران به دو دلیل طبیعی (اختلالات قلبی عروقی، دیابت ملیتوس، بیماری انسدادی مزمن ریوی، آنفلوانزا یا پنومونی) و غیر طبیعی (خودکشی و تصادف)  نسبت داده می شود(5). افراد مبتلا به اختلالات دو قطبی بیشتر از افراد مبتلا به سایر اختلالات روانی و در مقایسه با جمعیت عمومی (تقریباً 20-30 برابر) با خودکشی می میرند (12, 13). در واقع، تقریباً 50-30٪ از بزرگسالان مبتلا به اختلالات دو قطبی در طول زندگی خود سابقه اقدام به خودکشی دارند،که تخمین زده میشود 15-20٪ این افراد بمیرند(12).

اختلال خلقی افسردگی ماژور ([2]MDD) با غم شدید ، خلق افسرده و از دست دادن علاقه مشخص می شود که حداقل به مدت 2 هفته ادامه می یابد و عملکرد اجتماعی فرد را مختل می کند(14-16).

در طول اختلال دوقطبی حالت خلقی بین دوره های شیدایی و افسردگی در گردش است

MDD و BDاز فعل و انفعالات پیچیده بین عوامل ژنتیکی ، رشدی و محیطی ناشی می شود(16-18).

 اگرچه BD یک اختلال روانی ناتوان کننده است ، اما در مورد پاتوفیزیولوژی آن اطلاعات زیادی در دست نیست. فرضیه های بیولوژیکی فعلی در مورد اختلال دو قطبی در رابطه با فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک شامل ژنتیک، سیستم انتقال دهنده عصبی و عوامل نوروتروفیک، التهاب عصبی، خود ایمنی، سایتوکین ها ، کرونوبیولوژی، استرس اکسیداتیو و اختلالات میتوکندری ناشی می شوند (19). تصور می شود التهاب نقش اساسی در پاتوفیزیولوژی اختلالات روان پزشکی نظیر BD دارد (20-23). سایتوکین ها پروتئین های ترشحی کوچکی هستند که پاسخ بدن به عفونت ها، واکنش های ایمنی، التهاب ها و صدمات را تنظیم می کنند (24). سایتوکین ها می توانند از طریق واکنش های ناگهانی و همچنین تأثیر بر روی انتقال دهنده عصبی و سیستم نوروپپتیدی ، BD را تحت تأثیر قرار دهند. ازجنبه نظری، سایتوکین ها می توانند مسیرهای مرتبط با سروتونین – کاته کولامین در مغز را تغییر دهند و باعث تغییرات خلقی شوند. مشابه انتقال دهنده های عصبی و هورمون ها ، سایتوکین ها ممکن است از طریق محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال ([3]HPA) عمل کنند و تعادل را در پاسخ به عوامل استرس حفظ کنند. تولید سایتوکین توسط فسفوآنوزیتیدها ، آبشار اسید آراشیدونیک ، آدنیل سیکلاز ، فسفوریلاسیون تیروزین و سیستم های پروتئین کیناز C کنترل می شود.ازآنجا که به نظر می رسد هر دو سیستم ایمنی و محور HPA در آن به خطر بیفتد ، سایتوکین ها می توانند نقش مشخصی در BD داشته باشند.سایتوکین ها شامل سایتوکین های التهابی مانند [4]IL-1B ، IL-6[5] ، IL-12[6] ، IL-18[7] ، TNF-α[8]  و IFN-γ[9]  و سایتوکین های ضد التهاب مانند IL-10[10]، IFN-α[11] و[12]TGF-b میباشند (25, 26). نتایج مطالعات مختلف حاکی از افزایش سطح سرمی مولکول های پیش التهابی IL-4 ، TNF-α ، گیرنده  IL-2محلول ، IL-1b ، IL-6[13] ، گیرنده نوع 1 TNF-α  محلول ([14]STNFR1) و پروتئین واکنش گر ([15]CRP) در بیماران BD در مقایسه با افراد سالم می باشد (27-33).

اینترلوکین6 )  (IL-6یک سیتوکین پلئوتروپیک است که  برای افزایش گسترش کلونال و فعال شدن سلول های T ، تمایز سلول های B و مدیریت پاسخ فاز حاد شناخته شده است IL-6.عمدتاً توسط مونوسیت ها و ماکروفاژهای القا شده توسط IL-1 ، اینترفرون ها و  TNF-α ،  LPS[16] و ویروس ها تولید می شود. این ماده در وهله اول بر روی سلولهای B اثر می گذارد که تحت تأثیر آن ، به سلولهای تولید کننده ایمونوگلوبولین در طبقات مختلف متمایز می شوند.

دو مکانیسم اصلی عمل برای IL-6 شرح داده شده است ، و هر دو نیاز به گیرنده دارند. IL-6 در گردش ممکن است به گیرنده خود (IL-6R) واقع در غشای سلول متصل شود ، که به نوبه خود از طریق گلیکوپروتئین 130 (GP130) آبشار پیام رسان های دوم درون سلولی آن فعال می شود.(سیگنالینگ کلاسیک IL-6). متناوباً ،  IL-6در گردش ممکن است یک فرم محلول از گیرنده IL-6  را که در پلاسما ([17]SIL-6R) نیز گردش می کند متصل کند و یک مجموعه SIL-6R / IL-6 تشکیل دهد ، که باعث فعالسازی سلول هایی می شود کهGP130  را بیان می کنند (سیگنالینگ ترانس IL-6). در حالی که سیگنالینگ کلاسیک IL-6 عملکردهای هموستاتیک و اثرات پیش التهابی و ضد التهابی را نشان می دهد ، سیگنالینگ ترانس IL-6 عمدتا عملکردهای پیش التهابی را نشان می دهد (34).

فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) در بسیاری از بیماری های التهابی نقش اصلی بیماری زایی را بازی می کند. TNF-α  در درجه اول توسط مونوسیت ها و ماکروفاژها به ویژه به دنبال محرک LPS تولید می شود و یکی از اصلی ترین سایتوکین های واکنش فاز حاد است. همچنین می تواند تکثیر لنفوسیت های B و T و تمایز لنفوسیت های B را افزایش دهد TNF-α.یک سایتوکین پیش التهابی است که هر دو نقش هموستاتیک و پاتوفیزیولوژیک را در سیستم عصبی مرکزی اعمال می کنند (35). بیان TNF-α را می توان با فعال سازی [18]NFkB القا کرد (36).  TNF-α خود یک القا کننده قوی برای فعالیت NFkB است (37). برای عملکرد صحیح مغز تعادل دریافت پروتئین و چربی(مانند اسید چرب) ضروری است . میزان اسید های چرب در مغز، 50 تا 70 درصد وزن خشک مغز می باشد (38). از آنجا که مغز غنی از اسیدهای چرب غیر اشباع ( [19]PUFAS) مانند دکوزاهگزانوئیک اسید ([20]DHA) است به نظر می رسد کاهش یکپارچگی ساختاری و عملکردی این بافت با کاهش غلظت DHA غشا ارتباط داشته باشد (39). اثر اصلی ضد التهابی امگا 3 به عملکرد آنها در ایکوزانوئیدها بستگی دارد. ایکوزانوئیدها واسطه های چربی هستند که از PUFA تولید می شوند و در التهاب و تنظیم عملکرد ایمنی نقش دارند (40). برای تولید این ایکوزانوئیدها ،اسیدآراشیدونیک  ([21]AA) از طریق عمل فسفولیپاز A2 از فسفولیپیدهای غشایی آزاد می شود. مصرف امگا 3 منجر به عملکرد ضد التهابی از طریق ایکوزاپنتانوئیک اسید ([22]EPA) ودکوزاهگزانوئیک اسید(DHA)می شود. این مولکول ها در غشای سلولی قرار گرفته و محتوای اسیدآراشیدونیک را کاهش می دهند. EPA همچنین به عنوان مهارکننده COX  و LOX عمل می کند ، بنابراین پتانسیل پروستاگلاندین ها و لکوترین ها با خاصیت التهابی را کاهش می دهند (41).

بررسی متون

در مطالعه ای مروری که در سال 2003 توسط Haag انجام شد مشخص گردید ترکیب اسید چرب غشاء سلول های نورونی منعکس کننده دریافت این اسیدهای چرب از طریق رژیم غذایی است.نسبت امگا3 به امگا 6 میتواند با دریافت رژیمی تنظیم شود. این نسبت روی شکل گیری نوروترانسمیترها و پروستاگلاندین ها اثر می گذارد، فرآیندی که برای نگهداری عملکرد نرمال مغز ضروری هست (42). عملکرد  امگا 3 بر روی سلول ها شامل تغییر در بیان پروتئین های اصلی سطح سلول ها و تعدیل تولید سایتوکین های پیش التهابی است (43). مطالعات مختلف حاکی از مهار رونویسی ژن فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α)   بوسیله  DHAمی باشد (44, 45).

 نتایج یک مطالعه مورد شاهدی که در سال 2019 توسط Koga N و همکاران روی 83 بیمار مبتلا به اختلال دو قطبی  در کشور ژاپن صورت گرفت حاکی از آن بود که سطوح IL-6 و TNF-α در افراد بیمار بطور قابل توجهی بیشتراز گروه کنترل بود.همچنین سطوح EPA و DHA در گروه بیماران نسبت به گروه کنترل کمتر بود و یک همبستگی منفی بین EPA با IL-6  و TNFα در بیماران مشاهده شد (46).

 نتایج یک مطالعه مورد شاهدی که در سال 2007 توسط Perunicic-Pekovic GB و همکاران بر روی 42 بیمار همودیالیزی و 16 فرد سالم (گروه کنترل) انجام شد حاکی ازکاهش قابل توجه در سطح TNF-α و اینترلوکین 6 سرم بیماران همودیالیزی پس از دریافت روزانه 4/2 گرم اسیدهای چرب امگا3 به مدت 2 ماه بود (47).

در مطالعه Ramos-Campo DJ و همکاران که در سال 2020 روی50 ورزشکار پس از ده هفته مکمل یاری با امگا 3 صورت گرفت کاهش معناداری درسطح سرمیIL-6  و    IL-1Bنسبت به گروه دریافت کننده پلاسبومشاهده گردید (48). همچنین براساس مطالعه مورد شاهد که  توسط Al-Safi ZA در سال 2016 در کشور آمریکا صورت گرفت مشاهده گردید که دریافت روزانه 4 گرم مکمل یاری اسیدهای چرب امگا 3 بمدت 1 یک ماه موجب کاهش سطح گردش TNF-α و  IL-1βدر افراد چاق در مقایسه با زنان با وزن طبیعی می شود (49).

نتایج یک مطالعه مورد شاهد که در سال 2020 درکشور ایران توسط اورنگ و همکاران بر روی 44 بیمار مبتلا به دیابت نوع دو و کبد چرب الکلی به مدت 12هفته مکمل یاری با دوز 1000 میلی گرم مکمل امگا 3 انجام شد،حاکی از افزایش قابل توجه سطح IL-6 و عدم تغییر فاکتورهای التهابی نظیر CRP[23] و TNF-α در این بیماران بود (50).

در سال2013 یک مطالعه توسط Kontogianni MD و همکاران  در خصوص بررسی  اثر روغن کتان روی مارکرهای التهابی بر روی 37 فرد بزرگسال سالم با وزن نرمال در کشور یونان صورت گرفت . نتایج حاکی از آن بود که  مصرف 15 میلی لیتر در روز از روغن بذر کتان در میان بزرگسالان سالم برای 6 هفته مارکرهای التهابی را کاهش نمی دهد (51).

یک مطالعه در سال 2011 توسط Dewell A و همکاران روی 100 بیمار بزرگسال مبتلا به سندرم متابولیک که به مدت 8 هفته در 5 گروه(n=20) دوز های متفاوتی از اسیدهای چرب گیاهی و دریایی (n-3)  را دریافت می کردند انجام شد.نتایج تحقیق نشان داد دریافت اسیدهای چرب در دوز های کم و زیاد نشانگرهای التهابی پلاسما را در این بیماران تحت تأثیر قرار نمی دهد (52).

در مطالعه ای که در سال 2008 توسط Barceló-Coblijn G و همکاران روی 62 آتش نشان انجام شد  هیچ اثر قابل توجهی بر روی فاکتورهای التهابی پس از 12 هفته مکمل یاری با مکمل های غنی شده با امگا 3 مشاهده نشد (53).

 تجویز مکمل امگا-3 در پاتوفیزیولوژی و درمان BD بصورت مستقیم و غیر مستقیم تاثیر دارد (54). تحقیقات نشان می دهند که در مناطق خاصی از مغز بیماران مبتلا به BD کاهش اسیدهای چرب غیر اشباع ω3 دیده می شود. بر این اساس، تجویز رژیم غذایی حاوی اسید چرب امگا-3 می تواند دارای اثرات مفیدی برای  بیماران BD باشد، در حالی که کمبود این اسیدهای چرب یا افزایش اسیدهای چرب اشباع در رژیم غذایی با خطر ابتلا به این بیماری مرتبط هستند (38).

مطالعه ای توسط Noaghiel در سال 2003 در بیش از 12 کشور روی بیماران دوقطبی و شیزوفرنی انجام شد نشان داد که که مصرف بیشتر غذاهای دریایی میتواند همراه با شیوع کمتر اختلالاتی مانند دوقطبی نوع 1،اختلال دوقطبی نوع 2 و اختلال دوقطبی spectrum باشد (55).

اسید چرب امگا 3 ممکن است در مسیرهای مشابه با لیتیم کربنات و والپرات که دو داروی موثر در درمان اختلال دوقطبی هستند ازانتقال سیگنال عصبی جلوگیری کند (56).

نتایج مطالعات مختلف نشان می دهند که اسیدهای چرب اشباع نشده (PUFA) در التهاب بیماران روانی نقش دارند.گروه اسیدهای چرب غیر اشباع پلی(ω3)  می توانند به درمان بیماری های التهابی کمک کنند ، در حالی که اسید آراشیدونیک (AA) که متعلق به PUFA های n-6 (ω-6) است ، التهاب را تسهیل می کند (56-58).

نتایج یک مطالعه مروری که در سال 2016 توسط Saunders EF و همکارانجام شد حاکی از آن بود که یک رژیم غذایی با میزان امگا 3 بالا و میزان امگا 6 کم می تواند برای کنترل علائم دو قطبی موثر باشد (59). همچنین تحقیقات مختلف نشان می دهند که افزایش دریافت مقدار EPA و DHA با افزایش ماده خاکستری در نواحی از مغز که نقش مهمی در تنظیم افسردگی و دیگر اختلالات خلقی دارند ارتباط دارد، لذا مکمل یاری با امگا 3  می تواند در بهبود افسردگی نقش داشته باشد (60-64).

در مطالعه مروری که توسط Rutkofsky IH و همکاران درسال 2017 انجام شد نتایج نشان داد اسیدهای چرب امگا 3 دارای مزایای درمانی در درمان بیماری MDD و اختلال دوقطبی است و به عنوان یک تک درمان و به ویژه به عنوان درمان کمکی موثر است (58).

در مطالعه Wozniak J و همکاران که درسال 2015 انجام شد مشخص گردید که تجویز EPAعلائم افسردگی و شیدایی را در کودکان مبتلا به اختلال دو قطبی کاهش می دهد (65).

نتایج یک مطالعه متاآنالیزکه توسط Sarris J و همکاران در سال 2011 روی بیماران مبتلا به دو قطبی انجام شد نشان داد که نشانه های افسردگی دوقطبی ممکن است با استفاده از مکمل امگا 3 بهبود یابد. با این حال، شواهد از استفاده این مکمل در کاهش شیدایی تاکنون مورد تایید قرار نگرفته است  (66).

در مطالعه ای که توسط Murphy BL و همکاران در سال 2012 روی 45 بیمار مبتلا به اختلال دو قطبی انجام شد مشخص گردید که تجویز مکمل امگا 3 بمدت 16 هفته باعث بهبودی قابل توجهی در علائم خلق و خوی این افراد نمی شود (67).

نتایج یک مطالعه مورد شاهدی که در سال 2006 توسط Keck Jr PEو همکاران روی 57 بیمار دوقطبی در فاز افسردگی به مدت 4 ماه با دوز روزانه 6 گرم اسید چرب انجام شد نشان داد که امگا 3 تاثیری در بهبودی بیماران دوقطبی در فاز افسردگی نسبت به گروه دریافت کننده پلاسبو(کنترل) ندارد (68).

با توجه به نتایج متناقض در خصوص تاثیر مکمل امگا 3 روی مارکرهای التهابی و وضعیت افسردگی  ، هدف از انجام این پژوهش  ارزیابی سطح سرمی IL-6  و TNF-α و بررسی اثرات مصرف مکمل امگا- 3  روی سطوح سرمی این فاکتورها و وضعیت افسردگی در افراد مبتلا به  اختلال دوقطبی مراجعه کننده به بیمارستان بهاران شهر زاهدان می باشد.

1- میانگین نمره افسردگی  در بیماران دوقطبی، بعد ازمداخله در گروه مداخله نسبت به گروه  کنترل  کمتر است .

2-  میانگین  IL-6  در بیماران دوقطبی، بعد از مداخله  در گروه مداخله  نسبت به گروه کنترل کمتر است.

3- میانگین TNF-α  در بیماران دوقطبی، بعد از مداخله درگروه مداخله  نسبت   به گروه کنترل  کمتر است.

تعیین اثر مکمل یاری امگا- 3 برسطح سرمی اینترلوکین6 ، فاکتور نکروزدهنده تومور آلفا و وضعیت افسردگی در بیماران دوقطبی مراجعه کننده به بیمارستان بهاران شهر زاهدان در مقایسه با گروه کنترل ، سال 1401-1400

1- تعیین و مقایسه میانگین نمره افسردگی بیماران دوقطبی بعد از مداخله  در دو گروه مداخله و کنترل

2- تعیین و مقایسه میانگین IL-6  بیماران دوقطبی بعد از مداخله در دو گروه مداخله و کنترل

3- تعیین ومقایسه میانگین TNF-α  بیماران دوقطبی بعد از مداخله در دو گروه مداخله و  کنترل

وزارت بهداشت و درمان و آموزش پزشکی

اختلال دو قطبی: (Bipolar Disorder) اختلال دو قطبی (BD) یک اختلال روان پزشکی بسیار ناتوان کننده است که با دوره های مکرر افسردگی و شیدایی/هیپومانیا و حالت های بینابین مشخص می شود (38).

  سایتوکین ها(Cytokines):

سایتوکین ها گروه بزرگی از پروتئین های کوچک هستند که نقش مهمی در سیگنال دهی سلولی ایفا می کنند و فرآیندهای مختلفی ، از جمله تکثیر و تمایز بسیاری از سلول ها ، میانجی گری در واکنش های دفاعی و تنظیم خون سازی در ارگانیسم ها تنظیم می کنند (70).

کارآزمایی بالینی دو سوکور (clinical trial)

جمعیت مورد مطالعه شامل افراد مبتلا به اختلال دوقطبی در فاز افسرده مراجعه کننده به بیمارستان بهاران زاهدان در سال 1400 که پرونده بیماری دوقطبی دارند و روانپزشک بیماری آنان را تایید می نماید.

معیارهای ورود:

1. ابتلا به  اختلال دو قطبی
2. سن 16 تا 50 سال
3. حداقل 6 ماه از شروع بیماری آنها گذشته باشد
4.  رضایت آگاهانه و آزادانه برای شرکت در طرح توسط خود فرد یا اطرافیان درجه 1
5. عدم  دریافت مکمل امگا 3 در چند ماه اخیر قبل از ورود به مطالعه
6. نداشتن جراحی برنامه ریزی شده در سه ماه آینده
7. عدم مصرف دارویی که با امگا-3 تداخل دارد مثل داروهای ضد انعقاد از چند ماه جلوتر
8. عدم ابتلا به فشار خون بالا
9. عدم مصرف مواد مخدر و الکلی

   معیارهای خروج:

10. تغییر دوز یا نوع داروی مصرفی
11. بروز هرگونه واکنش حساسیتی نسبت به مکمل امگا-3
12. مصرف کم تر از 80 درصد مکمل
13. ابتلا به بیماری های التهابی و عفونی
14. انصراف از ادامه مطالعه به هر دلیلی

     

با توجه به هدف پژوهش، برای تعیین حجم نمونه از فرمول زیر استفاده می شود

با درنظر گرفتن مقادیر زیر و استفاده از نتایج مطالعه SAFARI و همکاران (69)

حجم نمونه در هر گروه برابر با 30 بیمار واجد شرایط (جمعاً 60 بیمار) تعیین شد.

با 10 درصد ریزش تعداد 66 بیمار (در هر گروه 33 بیمار) انتخاب خواهند شد.

بیماران واجد شرایط با استفاده از روش نمونه گیری غیراحتمالی در دسترس از بین مراجعه کنندگان به بیمارستان بهاران زاهدان انتخاب خواهند شد.

تصادفی‌سازی (Randomization)

تخصیص تصادفی بیماران به دو گروه با روش تصادفی سازی طبقه‌بندی‌شده بلوکی جایگشتی (Permuted block stratified randomization) انجام می‌شود. به این صورت که ابتدا بیماران مراجعه‌کننده واجدشرایط به ترتیب ورود، بر حسب سن و جنس طبقه‌بندی می‌شوند. سپس بر اساس بلوک‌های 4 تایی (متشکل از دو گروه A و B و دو تکرار برای هرکدام) که به صورت تصادفی از بین تمامی حالات ممکن جایگشت‌ها انتخاب شده‌اند، به گروه موردنظر اختصاص می‌یابند. این بلوکها با استفاده از نرم‌افزار آماری R نسخه 4.0.2 ایجاد شده‌اند (جدول 1).

همسان‌سازی (Matching)

دو گروه با استفاده از روش تصادفی‌سازی طبقه‌بندی‌شده بلوکی جایگشتی از نظر سن و جنس به صورت فراوانی (Frequency matching) همسان می‌شوند.

پس از گردآوری داده ها، سایر متغیرهای زمینه ای و مخدوش کننده، در صورت تفاوت بین دو گروه، با استفاده از مدلهای رگرسیونی تعدیل خواهند شد.

کورسازی (Blinding)

در این پژوهش از روش دو سوکور (double blinding) استفاده می‌شود. به طوری که فرد مسؤل دادن مکمل ها  و مداخله و تکنیسین مسؤول ثبت پیامدها، از مداخله مورد نظر مطلع نخواهد بود

پرسشنامه دموگرافیک شامل سوالات عمومی مثل سن، جنس، مدت زمان ابتلا به بیماری ، سطح تحصیلات ، شغل و ...(پیوست شماره 2).

پرسشنامه تایید شده افسردگی هامیلتون: این پرسشنامه شامل 24 سوال است. که در هر گروه افراد باید جمله ای را انتخاب کنند که بهتر از همه گویای احساسشان در 2 هفته گذشته باشد. این پرسشنامه در قبل و بعد از مداخله توسط شرکت کنندگان تکمیل خواهد شد (پیوست شماره 3). 

لازم به ذکر است که اهداف مطالعه براساس نمره افسردگی افراد به صورت کمی جمع آوری و ارزیابی خواهد شد.همچنین برای آنالیز های بیشتر توزیع فراوانی افسردگی به صورت کیفی به شرح زیر گزارش خواهد شد:

0  تا 6: عدم وجود افسردگی

7 تا 17: افسردگی خفیف

18 تا 24: افسردگی متوسط

25 به بالا: افسردگی شدید

این مطالعه به صورت کارآزمایی بالینی دوسوکور روی 60 نفر از بیماران مبتلا به اختلال دو قطبی که حداقل 6 ماه از شروع بیماری آنها گذشته باشد، به صورت داوطلبانه انجام خواهد شد.افراد واجد شرایط ابتدا به صورت تصادفی ساده به دو گروه تقسیم خواهند شد.یک گروه علاوه بر درمان معمول خود، 2 گرم مکمل امگا- 3 ساخت شرکت داروسازی باریج به مدت 8 هفته دریافت خواهند کرد(کدA) و گروه دیگر بیمارانی هستند که علاوه بر درمان دارویی معمول خود دارونما به مدت 8هفته دریافت خواهند کرد(کدB) و به عنوان گروه کنترل انتخاب خواهند شد. برای انجام عمل تصادفی سازی ابتدا بیماران واجد شرایط مشخص شده و به دو گروه بر اساس سابقه بیماری، شدت بیماری و داروهای درمانی مورد استفاده تقسیم می شوند و سپس بصورت قرعه کشی بین دو گروه انتخابی هر یک از گروههای مداخله و یا کنترل مشخص خواهند شد.

در ابتدا اقدام به گرفتن رضایت نامه کتبی از بیماران جهت شرکت در مطالعه خواهد شد (پیوست شماره 1). در شروع مطالعه پرسشنامه افسردگی هامیلتون توسط محقق برای بیماران تکمیل خواهد شد. همچنین مشخصات دموگرافیک بیماران شامل: سن، جنسیت،قد،وزن، میزان تحصیلات، شغل،به عنوان اطلاعات اولیه از تمامی شرکت کنندگان گرفته و ثبت خواهد شد. بیماران گروه مداخله ، روزانه 2 کپسول امگا3 که هر قرص محتوی 1 گرم امگا 3 است دریافت میکند.  بنابراین هر نفر گروه مداخله روزانه 2 عدد سافت ژل امگا- 3 دریافت مینماید که توصیه می شود همراه با  ناهار و شام آن را میل نماید.

به افراد گروه کنترل روزانه 2 عدد سافت ژل دارونما که حاوی روغن پارافین خوراکی است تجویز می شود. این کپسول ها از نظر شکل ظاهری کاملا مشابه سافت ژل امگا- 3 می باشد و به همان روش مصرف خواهد شد.

در ابتدا و انتهای مداخله سطوحIL-6  وTNF-α اندازه گیری خواهد شد. لازم به ذکر است جهت تعیین فاکتور IL-6 وTNF-α  از افراد مورد مطالعه در دو گروه، 5cc خون وریدی بین ساعات 10-8 صبح و به صورت غیر ناشتا اخذ شده و پس از جداسازی سرم در میکروتیوپ جهت اندازه گیری فاکتورهای فوق به کار برده خواهند شد. اندازه گیری این فاکتورها توسط کیت تجاری  و همچنین به روش الایزا صورت خواهد گرفت. قابل ذکر است پس از اخذ خون تام از افراد دو گروه طی هر مرحله، سرم جدا و در میکروتیوب ها در دمای 70- درجه سانتیگراد نگه داری می شوند.

در مورد ارزیابی های معیارهای آنتروپومتریک، وزن با حداقل پوشش و بدون کفش و با استفاده از وزن سنج با دقت 100گرم اندازه گیری می شود و قد افراد با استفاده از متر نواری در شرایطی که فرد در وضعیت ایستاده،بدون کفش، ،کتف ها در حالت عادی، نگاه شخص رو به جلو و سر و باسن و پشت پاشنه پا کاملا به دیوار چسبیده باشند با دقت 1/0سانتی متر اندازه گیری خواهند شد. نمایه توده بدن از تقسیم وزن(کیلوگرم) بر مجذور قد(مترمربع) محاسبه خواهد گردید.

 به منظور پیگیری مصرف مکمل ها هر هفته با بیماران توسط محقق تماس تلفنی گرفته خواهد شد. پس از اتمام دوره مکمل یاری (8هفته) از افراد تحت مطالعه دعوت می شود تا درروز خاصی در حالت غیر ناشتا در آزمایشگاه حاضر باشند وسپس از آن ها 5 سی سی خون وریدی گرفته می شود و کلیه ارزیابی ها شامل اندازه گیری سطح IL-6 و TNF-α مجددا انجام خواهد گردید. پرسشنامه افسردگی هامیلتون نیز مجددا' برای بیماران تکمیل خواهد شد.

لازم به ذکر است که افرادی که در هفته های پایانی مطالعه دچار بیماری های التهابی و عفونی می شوند از مطالعه خارج خواهند شد.

برای توصیف متغیرهای کمی برحسب شرایط از میانگین و انحراف معیار و یا میانه (دامنه میان چارکی) و برای متغیرهای کیفی از گزارش فراوانی(درصد) استفاده خواهد شد. جهت مقایسه میانگین متغیرهای مورد بررسی قبل و بعد از مداخله در صورت همسان بودن میانگین Baseline از آزمون paired t-test و در غیر اینصورت از تحلیل کوواریانس استفاده خواهد شد. تصمیم گیری نهایی درباره نوع آزمون آماری بستگی به توزیع داده های خام دارد که پس از گردآوری آنها مشخص خواهد شد. برای مقایسه فاکتورهای کیفی بین دو گروه نیز آزمون کای دو و یا آزمون دقیق فیشر بکار خواهد رفت.

در مقایسه نتایج بین دو گروه مورد مطالعه درصورت نیاز به کنترل روی متغیرهای پایه (baseline)  و مخدوش گر ، از مدلهای رگرسیونی مناسب استفاده خواهد شد. برای آنالیز داده ها از نرم افزار SPSS نسخه ی 22 استفاده شده و نیز مقدار P-value<0.05 از نظر آماری معنی دار درنظر گرفته خواهد شد.

کد های راهنمای عمومی اخلاق در پژوهشهای علوم پزشکی  دارای آزمودنی انسانی  در جمهوری اسلامی ایران می باشد.

کدهای اخلاقی31،30،29،28،27،26،25،20،19،18،17،16،15،13،12،10،8،7،6،5،2،1  لحاظ شده است :

1-هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.

2-در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.

5-قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام گیرد.

6-در کارآزمایی های بالینی دوسوکور که آزمودنی از ماهیت دارویی یا مداخله‌ای که برای وی تجویز شده بی‌اطلاع است، پژوهشگر باید تدابیر لازم جهت کمک‌رسانی به آزمودنی در صورت لزوم و در شرایط اضطراری را تدارک ببیند.

7-اگر در حین اجرای پژوهش مشخص شود که خطرات شرکت در این پژوهش برای آزمودنی‌ها بیش از فواید بالقوه‌ی آن است، باید آن پژوهش بلافاصله متوقف شود.

8-طراحی و اجرای پژوهش‌هایی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرند، باید منطبق با اصول علمی پذیرفته شده بر اساس دانش روز و مبتنی بر مرور کامل منابع علمی موجود و پژوهش‌های قبلی آزمایشگاهی، و  در صورت لزوم،  حیوانی مناسب باشد. مطالعات حیوانی باید با رعایت کامل اصول اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی انجام شوند.

10- هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح‌نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی‌های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح‌نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده‌ها، وابستگی‌های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوه‌ی دیگر، مشوق‌های شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش .در مواردی که لازم است رضایت‌نامه‌ی آگاهانه به‌صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت‌نامه باید تدوین و به طرح‌نامه پیوست شده باشد. پیش از تصویب یا تأیید طرح‌نامه از سوی کمیته‌ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.

12-انتخاب آزمودنی‌های بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، به‌نحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینه‌ها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیض‌آمیز نباشد.

13- کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا می‌شود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه‌ی کتبی غیر ممکن یا قابل صرف‌نظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیته‌ی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.

15-پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهش‌های پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده به‌عنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که می‌توانند در تصمیم‌گیری او مؤثر باشند، به‌نحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است به‌کار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروه‌مورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیان‌هایی که انتظار می‌رود مطالعه در بر داشته باشد. هم‌چنین، هر آزمودنی باید بداند که می‌تواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید درباره‌ی خطرات و زیان‌های بالقوه‌ی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر هم‌چنین باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایت‌نامه‌ی آگاهانه منعکس شود.

16-پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی

برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.

17- پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.

18-در پژوهش‌هایی که از مواد بدنی (شامل بافت‌ها و مایعات بدن انسان)  یا داده‌هایی استفاده می‌شود که هویت صاحبان آن‌ها معلوم یا قابل کشف و ردیابی است، باید برای جمع‌آوری، تحلیل، ذخیره‎سازی و /یا استفاده‌ی مجدد از آن‌ها رضایت آگاهانه گرفته شود. در مواردی که اخذ رضایت غیرممکن باشد یا اعتبار پژوهش را خدشه‌دار کند، می‌توان در صورت بررسی مورد و تصویب کمیته‌ی اخلاق ، از داده‌ها یا مواد بدنی ذخیره شده، بدون اخذ رضایت آگاهانه استفاده کرد.

19-عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.

20- در مواردی که آگاه کردن آزمودنی درباره‌ی جنبه‌ای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاع‌رسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیته‌ی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاع‌رسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.

25- پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.

26- هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوه‌ی تحقق این امر ترجیحاً به‌صورت پوشش بیمه‌ای نامشروط باشد.

27-در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.

28-پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.

29-نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.

30-گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

31-روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد.

کدهای راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی  در جمهوری اسلامی ایران می باشد.

کدهای اخلاقی 9،8،7،6،2،1 لحاظ شده است.

1-پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافت‌ها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهش‌هایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال می‌کنند.

6-تمامی اطلاعاتی که از صاحبان عضو یا بافت مورد پژوهش، جمع‌آوری و ثبت می‌شود، راز حرفه‌ای تلقی می‌‌شود؛ از این ‌رو، تمامی اصول و ملاحظات مربوط به رازداری و حفظ حریم شخصی، باید در مورد آن‌ها مراعات شود.

7- مرکز انجام دهنده‌ی پژوهش بر روی عضو و بافت باید مهارت و امکانات لازم برای حفظ رازداری را داشته باشد؛ در غیر این صورت، اطلاعات باید به شکل بی‌نام و غیرقابل ردیابی ثبت و ذخیره شود.

8- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه کرده، از هدر رفتن آن‌ها جلوگیری کند

9- پژوهشگر موظف است که تمهیدات لازم ایمنی، از جمله آزمون‌های غربالگری و وسایل محافظت‌کننده را برای جلوگیری از انتقال آلودگی از اجزای بدنی مورد استفاده به هر فرد دیگر، اعم از پژوهشگران، آزمودنی‌ها یا سایر افرادی که در فرایند پژوهش با این مواد سروکار خواهند داشت، پیش‌بینی و تأمین کند.

کدهای راهنمای اخلاقی کارآزمایی بالینی در جمهوری اسلامی ایران می باشد.

کدهای اخلاقی 8،3،2،1 از فصل اول ،کدهای 9،8،5 از فصل دوم، کد 1 از فصل سوم، کدهای 1 و 4 از فصل چهارم لحاظ شده است.

فصل اول: ارزیابی سود و زیان

 1-کارآزمایی‌های بالینی باید کاملاً در چارچوب یک طرح‌نامه و دستورالعمل مکتوب طراحی و اجرا شوند. طرحنامه و دستورالعمل کارآزمایی بالینی باید دربردارنده‌ی بخش ملاحظات اخلاقی، هم‌چنین اطلاعات مربوط به بودجه‌ی پژوهش، حامیان پژوهش، وابستگی حرفه‌ای، بیان هرگونه تعارض منافع احتمالی و تمهیدات مورد نظر برای ترغیب مشارکت افراد در مطالعه باشد.

2-شروع اجرای کارآزمایی منوط به بررسی و تأیید طرح‌نامه و دستورالعمل آن توسط کمیته‌ی اخلاق در پژوهش است. کمیته‌ی اخلاق در پژوهش حق پایش کارآزمایی‌های در حال اجرا را دارد. پژوهشگر موظف است که اطلاعات مورد نیاز برای پایش را در اختیار کمیته قرار دهد.

3-پژوهشگر موظف است که در طول اجرای پژوهش، هرگونه حادثه یا عارضه‌ی نامطلوب جدی قابل انتساب به پژوهش را در اولین زمان ممکن، به کمیته‌ی اخلاق در پژوهش و سایر مراجع قانونی ذی‌ربط گزارش دهد.

8-در مرحله‌ی طراحی مطالعه، باید نحوه‌ی پی‌گیری آزمودنی‌ها پس از اتمام مطالعه تعیین شود و در صورت لزوم، برای دسترسی آن‌ها به بهترین روش پیش‌گیری، تشخیص، درمان یا سایر مراقبت‌های مناسب، تمهیدات لازم درنظر گرفته شود. دسترسی لزوماً به معنی فراهم آوردن خدمات رایگان نیست.

فصل دوم: رضایت آگاهانه

5- برای اخذ رضایت، اطلاعات باید به زبانی ارائه شود که برای آزمودنی قابل فهم باشد. آزمودنی یا نماینده‌ی قانونی او باید فرصت کافی برای پرس‌وجو در مورد جزییات کارآزمایی را داشته باشند. باید به‌طور مشخص اعلام شود که کارآزمایی یک فرایند پژوهشی است که مشارکت در آن داوطلبانه است و عدم قبول شرکت یا خارج شدن از کارآزمایی در هر زمانی، مراقبت از نمونه، حقوق و سلامت وی را تحت تأثیر قرار نخواهد داد.

8-در زمان اخذ رضایت، باید احتیاط شود که آزمودنی‌ها رضایت خود را تحت محذوریت و به‌علت وابستگی درمانی، اداری و. . . نداده باشند. در مواردی که این احتمال وجود دارد، رضایت‌آگاهانه باید توسط فرد دیگری که اطلاع کافی از مطالعه دارد و در عین حال چنین رابطه‌ای با آزمودنی ندارد، کسب شود.

9- شروع و تداوم شرکت آزمودنی در پژوهش باید آزادانه باشد. از همین رو، هیچ‌‌یک از اعضای تیم پژوهش نباید آزمودنی‌ها را برای ادامه‌ی مشارکت در مطالعه مورد اجبار، تطمیع، اغوا، تهدید و/ یا تحت محذوریت قرار دهند.

فصل سوم: دارونما

1-فواید، خطرات، عوارض و کارآیی روش مورد آزمون باید در مقابل بهترین روش‌های پیش‌گیرانه، تشخیصی یا درمانی موجود مورد مقایسه قرار گیرد.

فصل چهارم: پرداخت غرامت

1-هر گونه خسارت وارده به آزمودنی که ناشی از مشارکت او در کارآزمایی باشد، به‌نحوی که اگر فرد وارد مطالعه نمی‌شد چنین اتفاقی برای وی رخ نمی‌داد، باید به‌نحو مناسب جبران شود.

4- موارد زیر مشمول پرداخت غرامت نمی‌شود:

1-4- آسیب‌های جزیی مانند درد یا ناراحتی مختصر یا قابل درمان

2-4- هنگامی که فرآورده یا داروی مورد مطالعه نتواند اثر مورد انتظار را داشته باشد.

3-4-در حین مصرف دارونما، بیماری رو به وخامت گذارد.

4-4- آسیبی که در اثر تقصیر خود بیمار رخ داده باشد.

5-4- فاز ۴ کارآزمایی بالینی

مانند هر مطالعه مداخله ای دیگر ، در این مطالعه نیز احتمال از دست دادن افراد شرکت کننده به دلایل مختلف همچون عدم تمایل به ادامه ، یا بروز واکنشهای ناخواسته وجود دارد. با پیگیری مکرر بیماران و انتخاب 10 درصد بیشتر می توان از بروز این مشکلات کاست.

IL-6, TNF-α , Bipolar Disorder, Omega-3

اینترلوکین6 ، فاکتور نکروز تومور آلفا، اختلال دو قطبی، امگا 3

1.            Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. The Lancet. 2016;387(10027):1561-72.

2.            Marwaha S, Durrani A, Singh S. Employment outcomes in people with bipolar disorder: a systematic review. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2013;128(3):179-93.

3.            Krahn GL. WHO World Report on Disability: a review. Disability and health journal. 2011;4(3):141-2.

4.            Hayes J, Miles J, Walters K, King M, Osborn D. A systematic review and meta‐analysis of premature mortality in bipolar affective disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2015;131(6):417-25.

5.            Crump C, Sundquist K, Winkleby MA, Sundquist J. Comorbidities and mortality in bipolar disorder: a Swedish national cohort study. JAMA psychiatry. 2013;70(9):931-9.

6.            Li H, Hong W, Zhang C, Wu Z, Wang Z, Yuan C, et al. IL-23 and TGF-β1 levels as potential predictive biomarkers in treatment of bipolar I disorder with acute manic episode. Journal of affective disorders. 2015;174:361-6.

7.            Kawa I, Carter JD, Joyce PR, Doughty CJ, Frampton CM, Elisabeth Wells J, et al. Gender differences in bipolar disorder: age of onset, course, comorbidity, and symptom presentation. Bipolar disorders. 2005;7(2):119-25.

8.            Nowrouzi B, McIntyre RS, MacQueen G, Kennedy SH, Kennedy JL, Ravindran A, et al. Admixture analysis of age at onset in first episode bipolar disorder. Journal of affective disorders. 2016;201:88-94.

9.            Moreno C, Laje G, Blanco C, Jiang H, Schmidt AB, Olfson M. National trends in the outpatient diagnosis and treatment of bipolar disorder in youth. Archives of general psychiatry. 2007;64(9):1032-9.

10.         Kessing LV, Vradi E, McIntyre RS, Andersen PK. Causes of decreased life expectancy over the life span in bipolar disorder. Journal of affective disorders. 2015;180:142-7.

11.         Chang C-K, Hayes RD, Perera G, Broadbent MT, Fernandes AC, Lee WE, et al. Life expectancy at birth for people with serious mental illness and other major disorders from a secondary mental health care case register in London. PloS one. 2011;6(5):e19590.

12.         Dong M, Lu L, Zhang L, Zhang Q, Ungvari GS, Ng CH, et al. Prevalence of suicide attempts in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Epidemiology and psychiatric sciences. 2020;29.

13.         Tietbohl-Santos B, Chiamenti P, Librenza-Garcia D, Cassidy R, Zimerman A, Manfro GG, et al. Risk factors for suicidality in patients with panic disorder: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2019;105:34-8.

14.         Harvey M, Belleau P, Barden N. Gene interactions in depression: pathways out of darkness. TRENDS in Genetics. 2007;23(11):547-56.

15.         Wei L, Mortadza SAS, Yan J, Zhang L, Wang L, Yin Y, et al. ATP-activated P2X7 receptor in the pathophysiology of mood disorders and as an emerging target for the development of novel antidepressant therapeutics. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2018;87:192-205.

16.         Ribeiro DE, Roncalho AL, Glaser T, Ulrich H, Wegener G, Joca S. P2X7 receptor signaling in stress and depression. International journal of molecular sciences. 2019;20(11):2778.

17.         Koenig JI, Walker C-D, Romeo RD, Lupien SJ. Effects of stress across the lifespan. Stress. 2011;14(5):475-80.

18.         Sullivan PF, Daly MJ, O'donovan M. Genetic architectures of psychiatric disorders: the emerging picture and its implications. Nature Reviews Genetics. 2012;13(8):537-51.

19.         Sigitova E, Fišar Z, Hroudová J, Cikánková T, Raboch J. Biological hypotheses and biomarkers of bipolar disorder. Psychiatry and clinical neurosciences. 2017;71(2):77-103.

20.         Bauer ME, Teixeira AL. Inflammation in psychiatric disorders: what comes first? Annals of the New York Academy of Sciences. 2019;1437(1):57-67.

21.         Khandaker G, Dantzer R, Jones P. Immunopsychiatry: important facts. Psychological medicine. 2017;47(13):2229-37.

22.         Rosenblat JD, McIntyre RS. Bipolar disorder and inflammation. Psychiatric Clinics. 2016;39(1):125-37.

23.         Sayana P, Colpo GD, Simoes LR, Giridharan VV, Teixeira AL, Quevedo J, et al. A systematic review of evidence for the role of inflammatory biomarkers in bipolar patients. Journal of psychiatric research. 2017;92:160-82.

24.         Dinarello CA. Proinflammatory cytokines. Chest. 2000;118(2):503-8.

25.         Cavaillon J-M. Pro-versus anti-inflammatory cytokines: myth or reality. CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY-PARIS-WEGMANN-. 2001;47(4):695-702.

26.         Hsu JW, Lirng JF, Wang SJ, Lin CL, Yang KC, Liao MH, et al. Association of thalamic serotonin transporter and interleukin‐10 in bipolar I disorder: a SPECT study. Bipolar disorders. 2014;16(3):241-8.

27.         Barbosa IG, Bauer ME, Machado-Vieira R, Teixeira AL. Cytokines in bipolar disorder: paving the way for neuroprogression. Neural plasticity. 2014;2014.

28.         Modabbernia A, Taslimi S, Brietzke E, Ashrafi M. Cytokine alterations in bipolar disorder: a meta-analysis of 30 studies. Biological psychiatry. 2013;74(1):15-25.

29.         Brietzke E, Kauer-Sant’Anna M, Teixeira AL, Kapczinski F. Abnormalities in serum chemokine levels in euthymic patients with bipolar disorder. Brain, behavior, and immunity. 2009;23(8):1079-82.

30.         Breunis MN, Kupka RW, Nolen WA, Suppes T, Denicoff KD, Leverich GS, et al. High numbers of circulating activated T cells and raised levels of serum IL-2 receptor in bipolar disorder. Biological psychiatry. 2003;53(2):157-65.

31.         Drexhage RC, Hoogenboezem TH, Versnel MA, Berghout A, Nolen WA, Drexhage HA. The activation of monocyte and T cell networks in patients with bipolar disorder. Brain, behavior, and immunity. 2011;25(6):1206-13.

32.         O'Brien SM, Scully P, Scott LV, Dinan TG. Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients. Journal of affective disorders. 2006;90(2-3):263-7.

33.         Goldsmith D, Rapaport M, Miller B. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Molecular psychiatry. 2016;21(12):1696-709.

34.         Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. The pro-and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 2011;1813(5):878-88.

35.         Kaneko M, Stellwagen D, Malenka RC, Stryker MP. Tumor necrosis factor-α mediates one component of competitive, experience-dependent plasticity in developing visual cortex. Neuron. 2008;58(5):673-80.

36.         Collart MA, Baeuerle P, Vassalli P. Regulation of tumor necrosis factor alpha transcription in macrophages: involvement of four kappa B-like motifs and of constitutive and inducible forms of NF-kappa B. Molecular and cellular biology. 1990;10(4):1498-506.

37.         Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-κB signaling. Cell. 2008;132(3):344-62.

38.         Riveros ME, Retamal MA. Are polyunsaturated fatty acids implicated in histaminergic dysregulation in bipolar disorder?: AN HYPOTHESIS. Frontiers in physiology. 2018;9:693.

39.         Youdim KA, Martin A, Joseph JA. Essential fatty acids and the brain: possible health implications. International journal of developmental neuroscience. 2000;18(4-5):383-99.

40.         Perry VH, Cunningham C, Holmes C. Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration. Nature Reviews Immunology. 2007;7(2):161-7.

41.         Tilley SL, Coffman TM, Koller BH. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes. The Journal of clinical investigation. 2001;108(1):15-23.

42.         Haag M. Essential fatty acids and the brain. The Canadian Journal of Psychiatry. 2003;48(3):195-203.

43.         Kang JX, Weylandt KH. Modulation of inflammatory cytokines by omega-3 fatty acids. Lipids in Health and Disease. 2008:133-43.

44.         Daak AA, Elderdery AY, Elbashir LM, Mariniello K, Mills J, Scarlett G, et al. Omega 3 (n− 3) fatty acids down-regulate nuclear factor-kappa B (NF-κB) gene and blood cell adhesion molecule expression in patients with homozygous sickle cell disease. Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2015;55(1):48-55.

45.         Babcock TA, Kurland A, Helton WS, Rahman A, Anwar KN, Espat NJ. Inhibition of activator protein‐1 transcription factor activation by omega‐3 fatty acid modulation of mitogen‐activated protein kinase signaling kinases. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2003;27(3):176-80.

46.         Koga N, Ogura J, Yoshida F, Hattori K, Hori H, Aizawa E, et al. Altered polyunsaturated fatty acid levels in relation to proinflammatory cytokines, fatty acid desaturase genotype, and diet in bipolar disorder. Translational psychiatry. 2019;9(1):1-9.

47.         PERUNICIC‐PEKOVIC GB, Rasic ZR, Pljesa SI, Sobajic SS, Djuricic I, Maletic R, et al. Effect of n‐3 fatty acids on nutritional status and inflammatory markers in haemodialysis patients. Nephrology. 2007;12(4):331-6.

48.         Ramos-Campo DJ, Ávila-Gandía V, López-Román FJ, Miñarro J, Contreras C, Soto-Méndez F, et al. Supplementation of Re-Esterified Docosahexaenoic and Eicosapentaenoic Acids Reduce Inflammatory and Muscle Damage Markers after Exercise in Endurance Athletes: A Randomized, Controlled Crossover Trial. Nutrients. 2020;12(3):719.

49.         Al-Safi ZA, Liu H, Carlson NE, Chosich J, Harris M, Bradford AP, et al. Omega-3 fatty acid supplementation lowers serum FSH in normal weight but not obese women. The Journal of Clinical Endocrinology. 2016;101(1):324-33.

50.         Orang Z, Mohsenpour MA, Mozaffari-Khosravi H. Effect of Omega-3 fatty acid supplementation on inflammatory markers and insulin resistance indices in patient with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver: A randomized double-blind clinical trial. Obesity Medicine. 2020;19:100278.

51.         Kontogianni MD, Vlassopoulos A, Gatzieva A, Farmaki A-E, Katsiougiannis S, Panagiotakos DB, et al. Flaxseed oil does not affect inflammatory markers and lipid profile compared to olive oil, in young, healthy, normal weight adults. Metabolism. 2013;62(5):686-93.

52.         Dewell A, Marvasti FF, Harris WS, Tsao P, Gardner CD. Low-and high-dose plant and marine (n-3) fatty acids do not affect plasma inflammatory markers in adults with metabolic syndrome. The Journal of nutrition. 2011;141(12):2166-71.

53.         Barceló-Coblijn G, Murphy EJ, Othman R, Moghadasian MH, Kashour T, Friel JK. Flaxseed oil and fish-oil capsule consumption alters human red blood cell n–3 fatty acid composition: a multiple-dosing trial comparing 2 sources of n–3 fatty acid. The American journal of clinical nutrition. 2008;88(3):801-9.

54.         Stoll A, Locke CA, Marangell L, Severus W. Omega-3 fatty acids and bipolar disorder: a review. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 1999;60(5-6):329-37.

55.         Noaghiul S, Hibbeln JR. Cross-national comparisons of seafood consumption and rates of bipolar disorders. American Journal of Psychiatry. 2003;160(12):2222-7.

56.         Song C. Essential fatty acids as potential anti-inflammatory agents in the treatment of affective disorders. Inflammation in Psychiatry. 2013;28:75-89.

57.         Fond G, Hamdani N, Kapczinski F, Boukouaci W, Drancourt N, Dargel A, et al. Effectiveness and tolerance of anti‐inflammatory drugs' add‐on therapy in major mental disorders: a systematic qualitative review. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2014;129(3):163-79.

58.         Rutkofsky IH, Khan AS, Sahito S, Kumar V. The psychoneuroimmunological role of omega-3 polyunsaturated fatty acids in major depressive disorder and bipolar disorder. Adv Mind Body Med. 2017;31(3):8-16.

59.         Saunders EF, Ramsden CE, Sherazy MS, Gelenberg AJ, Davis JM, Rapoport SI. Reconsidering dietary polyunsaturated fatty acids in bipolar disorder: a translational picture. The Journal of clinical psychiatry. 2016;77(10):0-.

60.         Conklin SM, Gianaros PJ, Brown SM, Yao JK, Hariri AR, Manuck SB, et al. Long-chain omega-3 fatty acid intake is associated positively with corticolimbic gray matter volume in healthy adults. Neuroscience letters. 2007;421(3):209-12.

61.         Liao Y, Xie B, Zhang H, He Q, Guo L, Subramaniapillai M, et al. Efficacy of omega-3 PUFAs in depression: a meta-analysis. Translational psychiatry. 2019;9(1):1-9.

62.         Mocking R, Harmsen I, Assies J, Koeter M, Ruhé H, Schene A. Meta-analysis and meta-regression of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for major depressive disorder. Translational psychiatry. 2016;6(3):e756-e.

63.         Hallahan B, Ryan T, Hibbeln JR, Murray IT, Glynn S, Ramsden CE, et al. Efficacy of omega-3 highly unsaturated fatty acids in the treatment of depression. The British Journal of Psychiatry. 2016;209(3):192-201.

64.         Song C, Shieh C-H, Wu Y-S, Kalueff A, Gaikwad S, Su K-P. The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in the treatment of major depression and Alzheimer's disease: acting separately or synergistically? Progress in lipid research. 2016;62:41-54.

65.         Wozniak J, Faraone SV, Chan J, Tarko L, Hernandez M, Davis J, et al. A randomized clinical trial of high eicosapentaenoic acid omega-3 fatty acids and inositol as monotherapy and in combination in the treatment of pediatric bipolar spectrum disorders: a pilot study. The Journal of clinical psychiatry. 2015;76(11):0-.

66.         Sarris J, Mischoulon D, Schweitzer I. Omega-3 for bipolar disorder: meta-analyses of use in mania and bipolar depression. The Journal of clinical psychiatry. 2011;72(1):0-.

67.         Murphy BL, Stoll AL, Harris PQ, Ravichandran C, Babb SM, Carlezon Jr WA, et al. Omega-3 fatty acid treatment, with or without cytidine, fails to show therapeutic properties in bipolar disorder: a double-blind, randomized add-on clinical trial. Journal of clinical psychopharmacology. 2012;32(5):699-703.

68.         Keck Jr PE, Mintz J, McElroy SL, Freeman MP, Suppes T, Frye MA, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled trials of ethyl-eicosapentanoate in the treatment of bipolar depression and rapid cycling bipolar disorder. Biological psychiatry. 2006;60(9):1020-2.

69.         SAFARI M, SADR S, MIRABZADEH K, SAKI M. THE EFFECT OF OMEGA3 AND FLUVOXAMINE ON THE DEPRESSIVE PHASE IN BIPOLAR DISORDER TYPE I. 2010.

70.         Miłkowska P, Popko K, Demkow U, Wolańczyk T. Pro-inflammatory cytokines in psychiatric disorders in children and adolescents: a review. 2017.

اثر مکمل یاری امگا- 3 برسطح سرمی اینترلوکین6 ، فاکتور نکروز تومور آلفا و وضعیت افسردگی در بیماران دوقطبی مراجعه کننده به بیمارستان بهاران شهر زاهدان در مقایسه با گروه کنترل ، سال 1401-1400

براساس نظر پزشک متخصص 5cc خون از بیمار با رضایت او گرفته می شود.

نتایج حاصل از یافته ها را می توان در جهت درمان و پایش سلامتی بیمار بکار برد.

با نظارت پزشک متخصص و کنترل وضعیت بیمار تلاش می گردد عوارضی ایجاد نشود.

شرکت در تحقیق اجباری نبوده و با حمایت پزشک و رضایت بیمار بدون ضرر و زیان برای او اجرا می شود.

هزینه های مربوط به انجام این طرح تحقیقاتی را پژوهش دانشگاه پرداخت خواهد کرد.

این تحقیق مطابق پروتکل های اخلاقی و مصوبه دانشگاه و براساس روش های روتین بیمارستانی که در جهت تشخیص و درمان بیمار بکار گرفته میش ود اجرا خواهد شد.

نتایج آزمایش ها و روش های بکار رفته به صورا کاملا محرمانه و صرفا جهت مقاصد پژوهش بکار خواهد رفت و هویت بیمار در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند.

کلیه مراحل با نظارت پزشک متخصص می باشد و اینجانب هادی اصلاحی با رعایت شرایط و پروتکل فوق با رضایت فرد بیمار اقدام نموده و امور را پیگیری خواهم کرد.

شرکت در مطالعه کاملا اختیاری و آزاد خواهد بود و هر زمان که بیمار مایل باشد بدون تغییر در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از او می تواند از پژوهش خارج شود.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح بیمار موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلام می نمایم.یک نسخه از این فرم به من داده شده د فرصت خواندن آن راداشته ام.

پیوست شماره 1

رضایت آگاهانه

با سلام خدمت شما شرکت کننده گرامی

برگه ای که هم اکنون در دست شماست از شما دعوت می کند تا در پژوهشی که قرار است تاثیر  مصرف مکمل امگا3 بر سطوح IL-6 و TNF-αسرم و وضعیت افسردگی در بیماران مبتلا به دوقطبی را بررسی کند، شرکت نمائید. برای آگاهی از روند این پژوهش در ادامه اطلاعاتی در مورد مصرف مکمل امگا-3  و اثرات آن به شما داده خواهد شد. برای شرکت در این پژوهش هیچ گونه اجباری وجود ندارد و شرکت در آن بر امور زندگی و کارشما هیچ تاثیری نخواهد داشت. ضمنا اطلاعات این پژوهش کاملا محرمانه بوده و صرفا جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت. اطلاعات زیر در اختیار شما قرار می گیرد تا با انگیزه ی دریافت نتیجه مطلوب وارد این پژوهش شوید.

اختلال دوقطبی یک حالت خلقی شامل نوسانات خلقی شدید است و می‌تواند روی افکار، رفتار، احساسات و خوشی و تندرستی یک فرد تأثیر بگذارد. با استفاده ازتجویز مکمل امگا- 3 می توان از شدت این بیماری کم کرده و از این طریق بر افزایش کیفیت زندگی این بیماران افزود. دراین پژوهش یک برنامه مداخله ای به مدت 8 هفته مصرف مکمل امگا 3 خواهیم داشت که این مستلزم اخذ cc5 خون از شما می باشد. هزینه آزمایشات و مکمل و اندازه گیری های تن سنجی برای شما کاملا رایگان است. این مداخله عوارض جانبی ندارد.

امیدواریم با شرکت در این پژوهش یاریمان کنید تا گامی موثر در جهت بهبود شرایط بیماران دوقطبی و خدمت به این افراد برداریم.

اینجانب.........................................رضایت خود را برای شرکت در این پژوهش اعلام می دارم.

                                                                             امضا

تاریخ:

پیوست شماره 2

فرم اطلاعات دموگرافیک

اثر مکمل یاری امگا- 3 بر سطح سرمی اینترلوکین6 ، فاکتور نکروز تومور آلفا و وضعیت افسردگی در بیماران دوقطبی مراجعه کننده به بیمارستان بهاران شهر زاهدان در مقایسه با گروه کنترل ، سال1401-1400

پیوست شماره 3

پرسشنامه افسردگی هامیلتون (HRSD)

در این پرسشنامه 21 گروه سؤال وجود دارد و هر سؤال بیان کننده حالتی در فرد است. سوالات برای شما خوانده میشود سپس گزینه­ای را انتخاب کنید که بهتر از همه احساس کنونی شما را بیان می­کند، یعنی آنچه درست در زمان اجرای پرسشنامه احساس می­کنید.