بررسی فراوانی پلی مورفیسم های ژن Lin28B (rs221634 A>T, rs221635 T>C, rs314276 C>A rs9404590 T>G, rs12194974 G>A) در بیماران مبتلا به لنفوم غیر هوچکین و مقایسه با افراد سالم

لنفوم نوعی سرطان است که معمولاً از سیستم لنفاوی بدن شروع می‌شود. سیستم لنفاوی از غدد لنفاوی، طحال و غده تیموس تشکیل شده است که بخشی از سیستم ایمنی بدن است که در مبارزه با بیماری‌ها و عفونت کمک می‌کند. از آنجا که فرد در تمام بدن خود بافت لنفاوی دارد، لنفوم می‌تواند تقریبا از هر جایی شروع شود. این نوع سرطان  می‌تواند افراد را با هر سنی درگیر کند، زیر گروه های اصلی آن عبارتند از: لنفوم غیر هوچکین  حدود 90٪ و لنفوم هوچکین (بیماری هوچکین در گذشته) 10% باقی مانده از کل لنفوم های بدخیم می باشد(1, 2) لنفوم هوچکین و غیرهوچکین، هر کدام بر نوع متفاوتی از لنفوسیت تأثیر دارند.

به طور کلی لنفوما دربر گیرنده طیف گسترده ای از سرطان ها (با علل ، خصوصیات ژنتیکی، فنوتیپ ها، مسیر های درگیری ,درمان و نتایج متفاوت) می باشد(1). شیوع لنفوما در سر تا سر جهان متفاوت بوده به صورتی که لنفوم غیر هوچکین در آمریکا 73/27 و در چین 2/4 مورد در هر 100.000نفر در سال 2008 بوده همچنین لنفوم هوچکین شیوعی برابر 88/4 در انگلیس و 8/0 در ژاپن در هر 100.000 در سال 2008 داشته به طور کلی شیوع لنفوم غیر هوچکین بیش از لنفوم هوچکین می باشد(2).

لنفوم هوچکین:

بیماری هوچکین(HLs) یک نوع غیر معمول لنفوم است که از سلول‌های B  بدن شروع می‌شود. طبق اعلام انجمن سرطان، این بیماری می‌تواند از هرجایی شروع گردیده، اما غالباً غدد لنفاوی بالای بدن را تحت تأثیر قرار می‌دهد مانند آن‌هایی که نزدیک سینه، گردن یا زیر بغل قرار دارند. لنفوم هوچکین در افراد در اوایل بیست سالگی و افراد بالای 55 سال شایع است، اما می‌تواند بزرگسالان و کودکان در هر سنی را نیز تحت تأثیر قرار دهد.در آمریکا کمتر از 1% کل انواع سرطان ها را شامل می شود.

لنفوم غیر هوچکین:

نوع دیگر سرطان­های سیستم لنفاوی، لنفوم های غیر هوچکین نام دارند  لنفوم غیرهوچکین (NHLs) یک گروه هتروژن از نئوپلاسم­های مشتق شده از لنفوسیت­های بالغB و­ Tو سلول­های­کشنده طبیعی[1] هستند.­این بیماری شایع­ترین بدخیمی در سراسر جهان است(3). در این نوع, لنفوسیت از حالت طبیعی خارج می‌شود،سلول غیرطبیعی تکثیر می‌شود، سلول‌های جدید نیز دوباره و چندباره تقسیم می‌شوندو سلول‌های غیرطبیعی بیشتری تولید می شود (4) .

لنفوم غیرهوچکین طبق طبقه بندی پذیرفته شده سازمان جهانی بهداشت (WHO) به 36 زیرگروه (21 نوع B-cell و 15 نوع از T-cell ) تقسیم می شود(2). که دو نوع شایعتر آن لنفوم سلول Bبزرگ منتشر[2]  یا DLBCL و  لنفومای فولیکولار در بزرگسالان هستند(5). اتیولوژی NHL علی رغم افزایش چشمگیر آن در سراسر جهان در دهه های اخیر تا حد زیادی ناشناخته است. مطالعات نشان داده که واریانت ژن های درگیر در مسیرهای نقص ایمنی با افزایش یا کاهش خطر ابتلا به NHL همراه است(6).

عوامل خطر ثابت شده برای NHL به طور کلی ، یا برای یک یا چند زیر گروه NHL ، در حال حاضر شامل اختلالات نقص ایمنی ارثی ، حالات به دست آمده از سرکوب سیستم ایمنی قوی (HIV / AIDS ، پیوند عضو) ، برخی از عوامل عفونی (EBV[3]  ، H[4] پیلوری) و برخی از اختلالات خود ایمنی (RA ، تیروئیدیت هاشیموتو ، بیماری سلیاک) می باشد(6)

Lin28[5] پروتئین باند شده به RNA[6] می باشد که در ابتدا به عنوان تنظیم­کننده زمان رشد درکرم الگانس[7] شناخته شد (7, 8). در پستاندارن این پروتئین داری دو همولوگ A و Bمی باشد در حالیکه در کرم الگانس فقط یک ژن Lin28B  وجود دارد (9, 10). همولوگ های Lin28 نقش مهمی در فرآیندهای مختلف رشد سلولی، پاسخ التهابی بافت و تومورزایی دارند ،این ژن در انسان روی کروموزوم 6 واقع شده که شامل 7 اگزون بوده و بسیار پلی مورفیک می باشد (20, 21). پلی مورفیسم در این ژن سبب تغییراتی در زمان بلوغ و قد افراد می شود و همراه با ژن های OCT4[8]، SOX2[9] وKLF4  در خاصیت چند قوه زایی سلول های استم سل نقش دارد(11). Lin28B سبب افزایش تومورزایی از طریق جلوگیری از تغییرات پس از رونویسی Let7 می شود Lin28B, برای اولین بار در کارسینوما هپاتوسلولار دیده شد Guo.(12) و همکارانش نشان دادند که میزان بیان این ژن در کارسینوما هپاتوسلولار  افزایش می یابد(12).علاوه بر شباهتهایی که بین  Lin28Bو Lin28A در افزایش تولید و افزایش قدرت متاستاز سلولهای سرطانی وجود دارد این دو در برخی ویژگیها نیز با یکدیگر تفاوتهایی دارند. به عنوان مثال Lin28A در سیتوپلاسم و Lin28B در هسته مستقر می باشند(13). این ژن ها به عنوان انکوژن در بسیاری از سرطانها عمل می کنند، که این عمل را از طریق مهار تولید 7micro RNA-let  و یا از طریق پایدار کردن رونوشت های انکوژنیک انجام می دهند(9, 13-15).

با مطالعات بیشتر مشخص شد که در سلول‌های بنیادی جنینی پستانداران، پروتئین‌های این ژن از طریق سرکوب میکروRNA‌های let-7 (miRNAs) و تأثیر بر ترجمه mRNA، خودنوسازی[10] را تنظیم می‌کنند،این پروتئین ها همچنین نقش مهمی در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی دیگر دارند بطوری­که مطالعات نشان داده اند که این ژن می تواند با تغییرات سلولی که منجر به  التهاب می­گردد را به سرطان مرتبط کند(16-18) این ژن به طور گسترده‌تری در بافت‌های مختلف از جمله در جفت، کبدجنین و بیضه بشدت بیان می شود (17).و همچنین در برخی از تومورها مانند سرطان روده بزرگ دخالت دارد (13, 15). Lin28B مهاجرت سلولی، تهاجم و متاستاز را در برخی از سرطان ها مانند سرطان پروستات(19)، سرطان روده بزرگ (13, 20) ، سرطان مری (20)و سیروز تخمدان با درجه بالاافزایش می دهد(21, 22).

: miRNAs

توالی های RNA ای غیر کد شونده و کوچکی ( در حدود 22 نوکلئوتید) هستند و در مهار RNA ، تنظیمات بعد از رونویسی و بیان ژن دارای عملکرد می باشند(23) . مطالعات به وضوح نشان می دهد که miRNAs نقش های تنظیمی متعددی دارند که اغلب در بدخیمی های مختلف انسان سرکوب می شود(24, 25).

:[11] Let-7

ژن کشنده -7  یا let-7 یکی از miRNA های بسیار محافظت شده است که شامل ده توالی خانوادگی بالغ در انسان است (23) که تعدادی از انکوژن ها مانند HMGA2 ، c-Myc ، RAS و cyclinD1 را تنظیم می کند(25, 26).مطالعات نشان داده است که در سرطان ریه let-7  با تنظیم منفی RAS منجر به سرکوب رشد سلول های سرطانی می شود (27, 28). همچنین در بیشتر سرطان های سینه وابسته به استروژن کاهش بیان خانواده Let-7 در بافت های سرطانی گزارش شده است(29). در تعدادی از مطالعات ارتباط بین Lin28 و let-7 را با تأکید ویژه بر دخالت آنها در فرآیندهای سلولی مانند تمایز ، تکثیر و همچنین تاثیر پلی مورفیسم های ژنLin28 B را بر بروز سرطان های مختلف نشان داده شده است.

بررسی متون:

پلی مورفیسم rs221634 A>T،در ناحیه3 پرایم UTR ژن  Lin 28B واقع است.

Jing  در طی مطالعاتی  بر روی کودکان مبتلا به نوروبلاستوما انجام داد دریافت که پلی مورفیسم های ژن Lin28B سبب افزایش استعداد ابتلا  به این بیماری می شود و پلی مورفیسم rs221634به عنوان یک ریسک فاکتور شناخته می شود.(30).نوروبلاستوما توموری بدخیم است  ﻛﻪ از ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی ﺗﻴﻐﻪ ﻋﺼﺒــﻲ و ﺑﻄـﻮر ﻣﻌﻤـﻮل از ﻏـــﺪه آدرﻧــﺎل و ﮔﺎﻧﮕﻠﻴﻮﻧــﻬﺎی رﺷــﺘﻪ  سمپاتیک منشا می گیرد وبه طور کلی در کودکان زیر 5 سال ایجاد می شود  8درصد از سرطان های دوران کودکی در جمعیت غربی را تشکیل می دهد و در مورد افراد چینی ، میزان وقوع تقریبا 3.3 مورد در میلیون است (9, 14, 15, 31, 32). و در مطالعاتی که در ارتباط با پلی مورفیسم های ژن Lin28 B  و ابتلا به سرطان هپاتوبلاستوما در کودکان چینی انجام شد مشخص شد که ممکن است  بین پلی مورفیسم rs314276 که در جایگاه اینترون قرار دارد و هپاتوبلاستوما که یکی ازبزرگترین تومورهای بدخیم در کودکان است و از سلول پیش ساز در دوران جنین زایی نشأت می گیرد و دو سوم تومورهای بدخیم کودکان را تشکیل می دهد.ارتباطی وجود داشته باشد(36). میزان شیوع هپاتوبلاستوما تقریباً 1.5 مورد درمیلیون نفر در سال (حدود 1 درصد از سرطان ها برای کودکان خردسال) است و سالانه 4 درصد در حال افزایش است(37-39). و همچنین در مطالعه ای که  Chen YC و همکاران در رابطه با ارتباط ژن LIN28B  با بلوغ زودرس در دختران انجام دادند به این نتیجه رسیدند که پلی مورفیسم rs314276 با زمان بلوغ دختران جنوب تایوان مرتبط است(40)

تا کنون مطالعه ای در رابطه با پلی مورفیسم های این جایگاه ها و ریسک ابتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکینی انجام نشده است لذا در این پژوهش به ارتباط بین این پلی­مورفیسم­های rs221634 A>T(MAF: 0.485), rs221635 T>C(MAF: 0.243), rs314276 C>A (MAF: 0.352), rs9404590 T>G(MAF: 0.166), rs12194974 G>A(MAF: 0.0461) (فراوانی ها بر حسب پروژه هزار ژنوم است) و ریسک ابتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکینی در جمعیتی از شهر زاهدان  می پردازیم.

فراوانی پلی مورفیسم rs221634  ژن  Lin 28 Bدر بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین با افراد سالم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم rs221635  ژن Lin 28Bدر بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین با افراد سالم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم rs314276 ژن Lin 28 Bدر بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین با افراد سالم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم rs9404590 ژن Lin 28 Bدر بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین با افراد سالم متفاوت است.

فراوانی پلی مورفیسم rs12194974 ژن Lin B در بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین با افراد سالم  متفاوت است.

مقایسه فراوانی پلی مورفیسم های ژن

Lin28B  (rs221634 A>T, rs221635 T>C, rs314276 C>A  rs9404590 T>G, rs12194974 G>A,)

در بیماران مبتلا به لنفوم غیر هوچکین و مقایسه با افراد سالم

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs221634 ژن Lin 28 B در بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین  و مقایسه آن با افراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs221635 ژن Lin 28 Bدر بیماران مبتلا به سرطان  لنفوم غیر هوچکین و مقایسه آن با افراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs314276 ژن Lin28 Bدر بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین و مقایسه آن با افراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs9404590 ژن Lin28 B در بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین و مقایسه آن با افراد سالم.

تعیین توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs12194974 ژن Lin28 B در بیماران مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین و مقایسه آن با افراد سالم.

دانشگاه علوم پزشکی زاهدان - گروه بیوشیمی

polymorphism) : SNP (single nucleotideتغییرات تک نوکلئوتیدی درتوالی DNA است که سبب ایجاد ژنوتیپ های مختلف می شود.طبق مطالعات انجام شده این تغییرات ژنتیکی ممکن است ریسک ابتلابه برخی بیماریهااز جمله سرطان ها را در جمعیت هایی با ژنوتیپ خاصی افزایش دهد و تعداد کل SNPS گزارش شده در پایگاه های داده عمومی SNP در حال حاضر بیش از 9 میلیون است(38).

موردی – شاهدی (Case-control)

معیارهای ورود: بیماران بالغ( بالای 18 سال)  مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین مراجعه کننده به بیمارستان علی ابن ابیطالب (ع) زاهدان در سالهای 1396 تا 1400که بیماری در آن ها توسط پاتولوژیست تایید شده است وسرطان ویا بیماری زمینه ای دیگری خود ویا خانواده شان نداشته باشند. همچنین این افراد بیماری عفونی سیستمیک یا موضعی  ویا هر گونه نیوپلاسم نداشته باشند.

معیارهای خروج:

گروه کنترل نیز از افراد مراجعه کننده به بیمارستان امام علی (ع) زاهدان که سالم بوده و هیچگونه بیماری زمینه ای ویا سرطان و یا بیماریهای عفونی سیستمیک وغیر سیستمیک ویا موضعی در خود و خانواده شان وجود نداشته باشد

برای بررسی پلی مورفیسم ژنی حداقل170 فرد مبتلا به سرطان لنفوم غیر هوچکین که از تعدادی از آنها قبلا  خون گرفته شده وموارد جدید که هم اکنون تحت درمان می باشد نیز خونگیری می شود به همین تعداد نیز از افراد سالم که ارتباط فامیلی با گروه بیمار ندارند خونگیری می شود.

آسان در دسترس

از طریق تکمیل پرسشنامه و انالیز های ازمایشگاهی

ابتدا 2 میلی لیتر نمونه خون از بیمار و یا شاهد در لوله های CBC گرفته می شود و این نمونه ها برای بررسی  پلی مورفیسم ،  در 20- درجه سانتیگراد نگهداری می‌شود.  نمونه خون افراد گروه شاهدو مورد   به روش رسوب نمکی تخلیص می‌شود. پرایمرهای اختصاصی جهت تعیین پلی مورفیسم ژنی به روش  PCR   طراحی می شود. در مرحله بعد شرایط  بهینه شده PCRبا انزیم محدود الاثر اختصاصی جایگاه مورد نظر برش داده شده وقطعات حاصل روی ژل اگارزالکتروفورز می شوند وژنوتیپ  ها تعیین می شوند.

پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته ها در نرم افزار آماری SPSS  وارد گشته و داده ها با استفاده از آزمون­های آماری χ2  و تی تست مستقل و Regression Logistic مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهند گرفت.

در مطالعه حاضر کد های دفترچه راهنمای اخلاق پژوهش برآزمودنی انسانی رعایت می گردد.

 1 -هدف اصلی هر پژوهش باید ارتقای سلامت انسانها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.

 2- در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام میگیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزماییهای بالینی بر روی بیماران یا داوطلبهای سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.

 3- پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیهپذیر است که منافع بالقوهی آن برای هر فرد آزمودنی بیشتر از خطرهای آن باشد. در پژوهشهای دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار میگیرد نباید بیشتر از آنچه باشد که مردم عادی در زندگی روزمرهی خود با آن مواجه میشوند. حصول اطمینان از این امر برعهدهی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایشکنندهی پژوهش از جمله کمیتهی اخلاق در پژوهش است.

 4- مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینهی پایینتر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.

 5- قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنیها و تامین سلامت آنها انجام گیرد.

 7- اگر در حین اجرای پژوهش مشخص شود که خطرات شرکت در این پژوهش برای آزمودنیها بیش از فواید بالقوهی آن است، باید آن پژوهش بلافاصله متوقف شود.

8- طراحی و اجرای پژوهش هایی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می گیرند، باید منطبق با اصول علمی پذیرفته شده بر اساس دانش روز و مبتنی بر مرور کامل منابع علمی موجود و پژوهش های قبلی آزمایشگاهی، و در صورت لزوم، حیوانی مناسب باشد. مطالعات حیوانی باید با رعایت کامل اصول اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی انجام شوند.

 10- هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده ها، وابستگی های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوهی دیگر، مشوقهای شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش(2).در مواردی که لازم است رضایت نامه ی آگاهانه به صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت نامه باید تدوین و به طرح نامه پیوست شده باشد(2). پیش از تصویب یا تأیید طرح نامه از سوی کمیته ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.

 11- کمیته ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرحنامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرحها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیتهی اخلاق درخواست میشود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.

 12- انتخاب آزمودنیهای بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، بهنحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینهها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیضآمیز نباشد. 13- کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا میشود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانهی کتبی غیر ممکن یا قابل صرفنظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیتهی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیتهی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.

 14- اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامهی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیتهی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامهی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.

 15- پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهشهای پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده بهعنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که میتوانند در تصمیمگیری او مؤثر باشند، بهنحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است بهکار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروهمورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیانهایی که انتظار میرود مطالعه در بر داشته باشد. همچنین، هر آزمودنی باید بداند که میتواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید دربارهی خطرات و زیانهای بالقوهی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر همچنین باید به تمامی سؤالات و دغدغههای این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایتنامهی آگاهانه منعکس شود.

 16- پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی میشود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. همچنین، در پژوهشهایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی داشته باشد، دلایل این شیوهی جذب آزمودنی، باید توسط کمیتهی اخلاق تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.

 17- پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائهی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا بهدلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنیها، این اطلاعرسانی از طریق شخص دیگری انجام میگیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.

 18- در پژوهشهایی که از مواد بدنی (شامل بافتها و مایعات بدن انسان) یا دادههایی استفاده میشود که هویت صاحبان آنها معلوم یا قابل کشف و ردیابی است، باید برای جمعآوری، تحلیل، ذخیره‎سازی و /یا استفادهی مجدد از آنها رضایت آگاهانه گرفته شود. در مواردی که اخذ رضایت غیرممکن باشد یا اعتبار پژوهش را خدشهدار کند، میتوان در صورت بررسی مورد و تصویب کمیتهی اخلاق ، از دادهها یا مواد بدنی ذخیره شده، بدون اخذ رضایت آگاهانه استفاده کرد.

 19- عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچگونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه میشود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.

 20- در مواردی که آگاه کردن آزمودنی دربارهی جنبهای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاعرسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیتهی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاعرسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.

 21- برخی از افراد یا گروههایی از مردم، نظیر ناتوانان ذهنی، کودکان، جنین و نوزاد، بیماران اورژانسی، یا زندانیان که ممکن است به عنوان آزمودنی در پژوهش شرکت کنند، نمیتوانند برای دادن رضایت، آگاهی یا آزادی لازم را داشته باشند. این افراد یا گروهها آسیبپذیر دانسته میشوند و باید مورد حفاظت ویژه قرار گیرند. 22- از گروههای آسیبپذیر هیچگاه نباید (به دلایلی چون سهولت دسترسی ) به عناون آزمودنی ترجیحی استفاده شود. پژوهش پزشکی با استفاده از گروهها یا جوامع آسیبپذیر تنها در صورتی موجه است که با هدف پاسخگویی به نیازهای سلامت و اولویتهای همان گروه یا جامعه طراحی و اجرا شود و احتمال معقولی وجود داشته باشد که همان گروه یا جامعه از نتایج آن پژوهش سود خواهد برد.

 23- در پژوهش بر روی گروههای آسیب پذیر، وظیفه ی اخذ رضایت آگاهانه مرتفع نمیشود. در مورد افرادی که سرپرست قانونی دارند، پژوهشگر موظف است که علاوه بر اخذ رضایت آگاهانه از سرپرست قانونی، متناسب با ظرفیت خود فرد، از وی رضایت آگاهانه اخذ کند. در هر حال، باید به امتناع این افراد از شرکت در پژوهش احترام گذاشته شود.

 24- اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، باید با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامهی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ شود.

 25- پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنیها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. همچنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنیها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار دادهها یا اطلاعات بهدست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.

 26- هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوهی تحقق این امر ترجیحاً بهصورت پوشش بیمهای نامشروط باشد.

 27- در پایان پژوهش، هر فردی که بهعنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که دربارهی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روشهایی که سودمندیشان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهرهمند شود.

 28- پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهشهای خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته هایی که از نظر حمایت کنندهی پژوهش مطلوب نیست، بپذیرند.

 29- نحوهی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنیها و مؤسسهی حمایت کنندهی پژوهش باشد.

 30- گزارشها و مقالات حاصل از پژوهشهایی که مفاد این راهنما را نقض کردهاند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

 31- روش پژوهش نباید با ارزشهای احتماعی، فرهنگی و دینی جامعه در تناقض باشد.

  راهنمای اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی در جمهوری اسلامی ایران

 1- پژوهشگر باید به این امر مهم توجه داشته باشد که بافتها و اعضای مورد استفاده، دارای منشأ انسانیاند و کرامت انسانی اقتضا میکند که جمعآوری، نگهداری، استفاده و نابودسازی آنها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

 2- از اجزای بدنی دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهشهایی استفاده شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماریها و ارتقای سلامت انسانها دنبال میکنند.

 3- تمامی پژوهشها بر روی عضو و بافت انسانی، پیش از اجرا، باید مورد تأیید کمیتهی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار گیرد. کمیتهی اخلاق در پژوهش حق دارد که در تمامی مراحل پژوهش بر آن نظارت داشته باشد. پژوهشگران باید در این زمینه با کمیتهی اخلاق در پژوهش همکاری کنند.

 4- رضایت آگاهانهی فرد دهندهی عضو یا بافت، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی است. رضایتنامه باید با رعایت تمامی اصول مرتبط تهیه و هنگام ارسال طرحنامه برای تصویب، به آن پیوست شده باشد.

 5- در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه از دهنده ی نمونه ی ذخیره شده یا جانشین قانونی او امکانپذیر نباشد، به شرط وجود رضایت کلی اولیه بر استفادهی پژوهشی، در صورت تأیید کمیته ی اخلاق در پژوهش میتوان از آن نمونه برای پژوهش استفاده کرد. در چنین مواردی باید از نمونه هایی استفاده شود که به نحو برگشتناپذیر بینام شده باشد.

 6- تمامی اطلاعاتی که از صاحبان عضو یا بافت مورد پژوهش، جمع آوری و ثبت میشود، راز حرفهای تلقی میشود؛ از این رو، تمامی اصول و ملاحظات مربوط به رازداری و حفظ حریم شخصی، باید در مورد آنها مراعات شود.

 7- مرکز انجام دهندهی پژوهش بر روی عضو و بافت باید مهارت و امکانات لازم برای حفظ رازداری را داشته باشد؛ در غیر این صورت، اطلاعات باید به شکل بینام و غیرقابل ردیابی ثبت و ذخیره شود.

 8- پژوهشگر باید از اعضاء و بافتهایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار میگیرد استفادهی بهینه کرده، از هدر رفتن آنها جلوگیری کند.

 9- پژوهشگر موظف است که تمهیدات لازم ایمنی، از جمله آزمونهای غربالگری و وسایل محافظتکننده را برای جلوگیری از انتقال آلودگی از اجزای بدنی مورد استفاده به هر فرد دیگر، اعم از پژوهشگران، آزمودنیها یا سایر افرادی که در فرایند پژوهش با این مواد سروکار خواهند داشت، پیشبینی و تأمین کند.

 10- پژوهش بر روی عضو و بافت ممکن است به ایجاد روشها و محصولاتی منجر شود که به استفادهی تجاری از آنها بینجامد. حقوق مالکیت معنوی نتایج حاصل از اینگونه پژوهشها باید مورد تأیید و حمایت قرار گیرد. احتمال استفادهی تجاری از نتایج پژوهش و اشخاصی که احتمالاً از آن منتفع خواهند شد باید در رضایتنامهآورده شود.

 11- زمان، نحوه و میزان اطلاع آزمودنیها از نتایج پژوهش باید در رضایتنامه آورده شود. در هر حال، آزمودنی یا نمایندهی قانونی او باید به تمامی اطلاعاتی که در طول پژوهش دربارهی او بهدست میآید، دسترسی داشته باشد.

 12- در صورت کمبود بافت یا عضو، باید استفادههای درمانی بر استفادههای پژوهشی اولویت داده شود.

فصل 3 ـ پژوهش‌های شامل پیوند عضو یا بافت از دهنده‌ی زنده

1. در پژوهش‌های پیوند عضو یا بافت، خواست و رضایت‌دهنده‌ی زنده در هر حال بر خواست و منافع گیرنده اولویت دارد. اخذ رضایت کتبی و آگاهانه از دهنده و گیرنده ضرورت دارد. این رضایت آگاهانه‌ی مکتوب باید شامل شیوه‌ی اجرای پژوهش، اهداف، نوع و میزان عضو یا بافتی که اخذ و پیوند خواهد شد و تمامی خطرات ناشی از آن باشد.
2. پژوهش منحصراً در اعضاء و بافت‌های تجدید‌شونده‌ی فرد زنده، مانند مغز استخوان، مجاز است. در موارد خاصی که ضرورت حتمی برای استفاده از سایر اعضاء وجود داشته باشد، با نظارت و تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش دانشگاه، می‌توان از اعضایی که جفت بوده و عارضه‌ی فقدان یکی از آن‌ها قابل چشم‌پوشی است، برای انجام پژوهش استفاده کرد، به‌شرطی که فرد دهنده تا پایان عمر تحت پوشش بیمه‌ای متناسب قرار گیرد و خسارات احتمالی مربوط به اهداء عضو جبران شود. استفاده از اعضاء حیاتی مانند قلب یا مغز، یا اعضای جفتی که فقدان یکی از آن‌ها در کیفیت حیات تأثیر زیادی دارد؛ مثل چشم، در پژوهش ممنوع است.  
3. در صورتی که پس از برداشت عضو یا بافت، در مدت زمان معینی نیاز به پیگیری یا درمان‌های ویژه در دهنده وجود داشته باشد، باید شرایط و امکانات لازم برای پیگیری فرد دهنده فراهم شود و در صورت نیاز به درمان، درمان‌های مورد نیاز به رایگان در اختیار او قرار گیرد. این پژوهش‌ها باید تحت پوشش بیمه قرار گیرند. اگر فرد دهنده، در طولِ یا پس از پایان دوره‌ی پیگیری، با عارضه‌ای مراجعه کند که قابل انتساب به دادن عضو یا بافت باشد، هزینه‌های ناشی از آن عارضه باید جبران شود.
4. تا زمانی که پژوهش به مرحله‌ی غیر قابل بازگشت نرسیده است، فرد دهنده می‌تواند از اهدای عضو یا بافت خود منصرف شود. در این صورت، اگر دهنده درخواست کند، عضو یا بافت باید معدوم یا به او تحویل داده شود. در صورتی که فرد دهنده منصرف شود، نباید هیچ‌گونه هزینه‌ای از او اخذ شود.
5. از مشوق‌های مالی و امتیازات خاص نباید برای ایجاد انگیزه جهت دادن عضو یا بافت استفاده شود.
6. افرادی که توانایی دادن رضایت آزادانه و آگاهانه را ندارند، مانند کودکان، عقب ماندگان ذهنی، بیماران روانی، و زندانیان، نباید دهنده‌ی عضو یا بافت جهت انجام پژوهش باشند. هم‌چنین این گروه فقط می‌توانند در پژوهش‌های درمانی که با احتمال منفعت درمانی مستقیم برای ایشان همراه باشد به‌عنوان گیرنده شرکت کنند.
7. انجام پژوهش نباید هیچ‌گونه خللی در دریافت درمان‌های استاندارد و در دسترس برای فرد گیرنده ایجاد کند.

راهنمای اخلاقی پژوهشهای ژنتیک پزشکی در جمهوری اسلامی ایران

مقدمه با توجه به پیشرفت روزافزون علم ژنتیک و حساسیتهای ویژهی دادههای ژنتیک انسانی؛ همچنین با آگاهی از ملاحظات و نگرانیهای اخلاقی مهمی که با پژوهشهای ژنتیک انسانی همراهاند و با تأکید بر اهمیت پژوهشهای ژنتیک در ارتقاء سلامت عمومی و درمان بیماریها، رعایت اصول و موازین اخلاقی در پژوهشهای ژنتیک، ضروری است. بنابراین، راهنمای اخلاقی پژوهشهای ژنتیک به شرح زیر ارائه میشود. مقررات این راهنما ناظر به جمعآوری، پردازش، استفاده و ذخیرهسازی دادههای ژنتیک، پروتئومیک و سایر اطلاعات سلولی انسانی و نمونههای زیستی با هدف پژوهشی است. در این راهنما دادههای ژنتیک، پروتئومیک و سایر اطلاعات سلولی انسانی به اختصار تحت عنوان دادههای ژنتیک مورد اشاره قرار میگیرند. این راهنما به استفادههایی که ماهیت پژوهشی ندارند، نظیر بررسیهای پلیسی و قضایی که با هدف کشف جرم، تعیین نسب یا موارد مشابه به انجام میرسند، تعمیم پیدا نمیکند. پژوهشگران موظفند که علاوه بر این راهنما، از راهنمای عمومی اخلاق در پژوهشهای علوم پزشکی و سایر قوانین، مقررات و راهنماهای رسمی کشور در مورد پژوهشی که انجام میدهند، آگاه باشند و آنها را رعایت کنند.

 -۱-پژوهشهای ژنتیک بر روی آزمودنی انسانی تنها در صورتی از نظر اخلاقی مجاز بهشمار میآیند کـه بـا هـدف ارتقا یا پیشرفت حداقل یکی از موارد زیر طراحی شده باشند

: 1-1تشخیص، طبقهبندی یا غربالگری بیماریها یا ناتوانیهایی که منشأ ژنتیک دارند.

. 2-1 ـ بررسی یا تشخیص استعداد ابتلا به بیماری.

 3 -1 ـ ارائهی مشاوره به افراد یا زوجها جهت تعیین خطر ابتلای فرزند آنها به بیماریها یا معلولیتهای دارای منشأ ژنتیک

 4-1 ـ پیشگیری یا درمان بیماریها یا توانبخشی

 5-1 ـ بررسیهای حقوقی، جنایی، مدنی و دیگر اقدامات قضایی و پزشکی قانونی

 6-1 ـ پژوهشهای ژنتیک جمعیتشناختی

 -2-انجام هر گونه پژوهش که دربردارندهی موارد یا با اهداف زیر باشد، از نظر اخلاقی نادرست است.

: 1 -2 –به نژادی (یوژنیکز)

 2 -2 - شبیهسازی تولید مثلی انسان

 3 -2 - تبعیض یا انگ زنی (Stigmatization (فردی یا گروهی

4 -2 - نقض کرامت انسانی یا حقوق و آزادیهای بنیادین انسان

3 -هر گونه مطالعه یا دستکاری بر روی ژنوم انسان باید بعد از بررسی دقیق و جامع خطرات و عوارض احتمالی آن برای فرد آزمودنی و نسلهای بعد و حصول اطمینان از فقدان عوارض جدی و غالب بودن منافع احتمالی به خطرات احتمالی به انجام برسد.

4 -هر گونه دستکاری ژنتیک در انسانکه قابل انتقال به نسلهای آتی باشد از نظر اخلاقی نادرست است، مگر مواردی که ماهیت درمانی (شامل پیشگیری، درمان، یا توانبخشی) داشته باشند.

5 -اخذ رضایت آزادانه و آگاهانه از آزمودنی- یا نمایندهی قانونی او در موارد لزوم - باید همانند دیگر انواع پژوهشها بر روی آزمودنی انسانی، منطبق با مندرجات راهنمای عمومی و سایر راهنماهای اختصاصی اخلاق در پژوهش کشور انجام گیرد.

6 -در مواردی که دادههای ژنتیک انسانی یا نمونههای بیولوژیک با هدف پژوهشی جمع آوری شده باشند، آزمودنی این اختیار را دارد که رضایت اولیهی خود را لغو کند، مگر آنکه این اطلاعات بهطور غیر قابل بازگشت به هیچ فرد مشخصی قابل استناد نباشد. لغو رضایت نباید موجب خسارت یا جریمهای برای آزمودنی شود.

7 -اگر پژوهش شامل انجام آزمون(ها)یی باشد که ممکن است نتایج پیشگوییکنندهای در ارتباط با سلامت یا سایر جنبههای زندگی آزمودنی داشته باشند، علاوه بر حصول اطمینان از درک مناسب ماهیت و پیآمدهای آزمون از سوی آزمودنی در طی فرایند اخذ رضایت، باید مشاورهی ژنتیکی مناسب برای او فراهم شود. مشاورهی ژنتیک باید غیرجهتدار، بدون پیشداوری، بدون قضاوت، شامل رهنمودهای متناسب با شرایط فرهنگی فرد و دربرگیرندهی حداکثر منافع وی باشد.

8 -هنگامی که پژوهش شامل آزمون(ها)یی باشد که ممکن است نتایج پیشگوییکنندهای در ارتباط با سلامت یا سایر جنبههای زندگی بستگان یا نزدیکان آزمودنی داشته باشد، باید نحوهی اطلاعرسانی احتمالی به ایشان –یا محرمانه ماندن نتایج – در طی فرایند اخذ رضایت مورد بحث قرار گیرد و در رضایتنامه درج شود.

9 -به بیمارانی که دچار معلولیت یا بیماری ارثی هستند و همچنین به حاملان بدون علامت بیماری، یا افراد مستعد (ثابتشده یا مشکوک) باید در زمان مناسب و به روش مناسب، آگاهی لازم در مورد امکانات موجود در زمینه ی بیماری داده شود. ضمناً اگر به دلایلی، درمان یکی از بستگان بیمار لازم باشد، پزشک باید پس از اخذ رضایت فرد مورد مطالعه یا نمایندهی قانونی وی, به بستگان او اطلاعات لازم را ارائه کند.

10 -هیچ فردی را نباید از دسترسی به دادههای ژنتیکی خود منع کرد.

11 -دادههای ژنتیک و نمونه های بیولوژیک جمع آوری شده، نباید برای هدف دیگری که با مفاد رضایت کسب شده مغایرت دارد به کار گرفته شوند.

12 -اگر ارتباط دادههای ژنتیک انسانی با فرد بهطور برگشتناپذیر قطع شده باشد، این دادهها را مشروط به کسب مجوز کمیتهی اخلاق میتوان مورد استفاده قرار داد.

13 -دستاوردهای حاصل از پژوهش بر دادههای ژنتیکی انسانی باید در اختیار جامعه قرار گیرد.

14 -مطالعه بر روی ژنوم انسانی در شکل طبیعی آن نباید منجر به کسب منافع انحصاری فردی شود.

15 -تشخیص ژنتیکی پیش از تولد باید تنها در صورتی انجام شود که برای سلامت جنین یا مادر سودمند باشد.

- عدم همکاری بیمار

-مشکل تهیه مواد وامکان طولانی شدن زمان دریافت آنها

Lin28B gene/non-Hodgkin lymphoma/polymorphism

1.         Lewis WD, Lilly S, Jones KL. Lymphoma: Diagnosis and Treatment. American family physician. 2020;101(1):34-41.

2.         Jaffe ES. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues: Iarc; 2001.

3.         Sabattini E, Bacci F, Sagramoso C, Pileri SJP. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview. 2010;102(3):83-7.

4.         Evans LS, Hancock BWJTL. Non-hodgkin lymphoma. 2003;362(9378):139-46.

5.         Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. 2015;136(5):E359-E86.

6.         Skibola CF, Curry JD, Nieters AJH. Genetic susceptibility to lymphoma. 2007;92(7):960.

7.         Ambros V, Horvitz HRJS. Heterochronic mutants of the nematode Caenorhabditis elegans. 1984;226(4673):409-16.

8.         Wen J, Liu H, Wang Q, Liu Z, Li Y, Xiong H, et al. Genetic variants of the LIN28B gene predict severe radiation pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. European journal of cancer. 2014;50(10):1706-16.

9.         Moss EG, Tang LJDb. Conservation of the heterochronic regulator Lin-28, its developmental expression and microRNA complementary sites. 2003;258(2):432-42.

10.       Li C, Sako Y, Imai A, Nishiyama T, Thompson K, Kubo M, et al. A Lin28 homologue reprograms differentiated cells to stem cells in the moss Physcomitrella patens. 2017;8(1):1-13.

11.       Shyh-Chang N, Daley GQJCsc. Lin28: primal regulator of growth and metabolism in stem cells. 2013;12(4):395-406.

12.       Guo Y, Chen Y, Ito H, Watanabe A, Ge X, Kodama T, et al. Identification and characterization of lin-28 homolog B (LIN28B) in human hepatocellular carcinoma. 2006;384:51-61.

13.       Piskounova E, Polytarchou C, Thornton JE, LaPierre RJ, Pothoulakis C, Hagan JP, et al. Lin28A and Lin28B inhibit let-7 microRNA biogenesis by distinct mechanisms. 2011;147(5):1066-79.

14.       Moss EG, Lee RC, Ambros VJC. The cold shock domain protein LIN-28 controls developmental timing in C. elegans and is regulated by the lin-4 RNA. 1997;88(5):637-46.

15.       Viswanathan SR, Powers JT, Einhorn W, Hoshida Y, Ng TL, Toffanin S, et al. Lin28 promotes transformation and is associated with advanced human malignancies. 2009;41(7):843-8.

16.       Alvarez-Palomo AB, Requena-Osete J, Delgado-Morales R, Moreno-Manzano V, Grau-Bove C, Tejera AM, et al. A synthetic mRNA cell reprogramming method using CYCLIN D1 promotes DNA repair, generating improved genetically stable human induced pluripotent stem cells. Stem cells. 2021;39(7):866-81.

17.       Iliopoulos D, Jaeger SA, Hirsch HA, Bulyk ML, Struhl KJMc. STAT3 activation of miR-21 and miR-181b-1 via PTEN and CYLD are part of the epigenetic switch linking inflammation to cancer. 2010;39(4):493-506.

18.       Permuth-Wey J, Kim D, Tsai YY, Lin HY, Chen YA, Barnholtz-Sloan J, et al. LIN28B polymorphisms influence susceptibility to epithelial ovarian cancer. Cancer research. 2011;71(11):3896-903.

19.       Kong D, Banerjee S, Ahmad A, Li Y, Wang Z, Sethi S, et al. Epithelial to mesenchymal transition is mechanistically linked with stem cell signatures in prostate cancer cells. 2010;5(8):e12445.

20.       King C, Wang L, Winograd R, Madison B, Mongroo P, Johnstone C, et al. LIN28B fosters colon cancer migration, invasion and transformation through let-7-dependent and-independent mechanisms. 2011;30(40):4185-93.

21.       Helland Å, Anglesio MS, George J, Cowin PA, Johnstone CN, House CM, et al. Deregulation of MYCN, LIN28B and LET7 in a molecular subtype of aggressive high-grade serous ovarian cancers. 2011;6(4):e18064.

22.       Wu G, Yu F, Xiao Z, Xu K, Xu J, Tang W, et al. Hepatitis B virus X protein downregulates expression of the miR-16 family in malignant hepatocytes in vitro. 2011;105(1):146-53.

23.       Roush S, Slack FJJTicb. The let-7 family of microRNAs. 2008;18(10):505-16.

24.       Filipowicz W, Bhattacharyya SN, Sonenberg NJNrg. Mechanisms of post-transcriptional regulation by microRNAs: are the answers in sight? 2008;9(2):102-14.

25.       Kumar MS, Lu J, Mercer KL, Golub TR, Jacks TJNg. Impaired microRNA processing enhances cellular transformation and tumorigenesis. 2007;39(5):673-7.

26.       Schultz J, Lorenz P, Gross G, Ibrahim S, Kunz MJCr. MicroRNA let-7b targets important cell cycle molecules in malignant melanoma cells and interferes with anchorage-independent growth. 2008;18(5):549-57.

27.       Johnson SM, Grosshans H, Shingara J, Byrom M, Jarvis R, Cheng A, et al. RAS is regulated by the let-7 microRNA family. 2005;120(5):635-47.

28.       Takamizawa J, Konishi H, Yanagisawa K, Tomida S, Osada H, Endoh H, et al. Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. 2004;64(11):3753-6.

29.       Yu F, Yao H, Zhu P, Zhang X, Pan Q, Gong C, et al. let-7 regulates self renewal and tumorigenicity of breast cancer cells. 2007;131(6):1109-23.

30.       He J, Yang T, Zhang R, Zhu J, Wang F, Zou Y, et al. Potentially functional polymorphisms in the LIN 28B gene contribute to neuroblastoma susceptibility in Chinese children. 2016;20(8):1534-41.

31.       Hohenstein P, Pritchard-Jones K, Charlton JJG, development. The yin and yang of kidney development and Wilms’ tumors. 2015;29(5):467-82.

32.       Tian F, Yourek G, Shi X, Yang YJBeBA-RoC. The development of Wilms tumor: from WT1 and microRNA to animal models. 2014;1846(1):180-7.

33.       Bao P-P, Li K, Wu C-X, Huang Z-Z, Wang C-F, Xiang Y-M, et al. Recent incidences and trends of childhood malignant solid tumors in Shanghai, 2002-2010. 2013;51(4):288-94.

34.       Richards M, Tan SP, Tan JH, Chan WK, Bongso AJSc. The transcriptome profile of human embryonic stem cells as defined by SAGE. 2004;22(1):51-64.

35.       Tsanov KM, Pearson DS, Wu Z, Han A, Triboulet R, Seligson MT, et al. LIN28 phosphorylation by MAPK/ERK couples signalling to the post-transcriptional control of pluripotency. Nature cell biology. 2017;19(1):60-7.

36.       Zhang Y, Zhao Y, Wu J, Liangpunsakul S, Niu J, Wang LJHc. MicroRNA‐26‐5p functions as a new inhibitor of hepatoblastoma by repressing lin‐28 homolog B and aurora kinase a expression. 2018;2(7):861-71.

37.       Darbari A, Sabin KM, Shapiro CN, Schwarz KBJH. Epidemiology of primary hepatic malignancies in US children. 2003;38(3):560-6.

38.       Lim IIP, Bondoc AJ, Geller JI, Tiao GMJC. Hepatoblastoma—The evolution of biology, surgery, and transplantation. 2019;6(1):1.

39.       Linabery AM, Ross JAJCIIJotACS. Trends in childhood cancer incidence in the US (1992–2004). 2008;112(2):416-32.

40.       Chen YC, Chen LM, Lin HH, Chen BH, Chao MC, Hsiao HP. Association study of LIN28B in girls with precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(6):663-7.

41.       Piao Y, Li Y, Xu Q, Liu J-w, Xing C-z, Xie X-d, et al. Association of MTOR and AKT gene polymorphisms with susceptibility and survival of gastric cancer. PloS one. 2015;10(8):e0136447.

42.       He J, Yang T, Zhang R, Zhu J, Wang F, Zou Y, et al. Potentially functional polymorphisms in the LIN28B gene contribute to neuroblastoma susceptibility in Chinese children. J Cell Mol Med. 2016;20(8):1534-41.

43.       Zhang X, Chen X, Zhai Y, Cui Y, Cao P, Zhang H, et al. Combined effects of genetic variants of the PTEN, AKT1, MDM2 and p53 genes on the risk of nasopharyngeal carcinoma. PloS one. 2014;9(3):e92135.

44.       Zhao Y, Diao Y, Wang X, Lin S, Wang M, Kang H, et al. Impacts of the mTOR gene polymorphisms rs2536 and rs2295080 on breast cancer risk in the Chinese population. Oncotarget. 2016;7(36):58174.

45.       Cao Q, Ju X, Li P, Meng X, Shao P, Cai H, et al. A functional variant in the MTOR promoter modulates its expression and is associated with renal cell cancer risk. PloS one. 2012;7(11):e50302.

46.       Li Q, Gu C, Zhu Y, Wang M, Yang Y, Wang J, et al. Polymorphisms in the mTOR gene and risk of sporadic prostate cancer in an Eastern Chinese population. PloS one. 2013;8(8):e71968.

47.       Xu M, Tao G, Kang M, Gao Y, Zhu H, Gong W, et al. A polymorphism (rs2295080) in mTOR promoter region and its association with gastric cancer in a Chinese population. PloS one. 2013;8(3):e60080.

48.       Shao J, Li Y, Zhao P, Yue X, Jiang J, Liang X, et al. Association of mTOR polymorphisms with cancer risk and clinical outcomes: a meta-analysis. PloS one. 2014;9(5):e97085.

49.       Kim S, Misra A. SNP genotyping: technologies and biomedical applications. Annual review of biomedical engineering. 2007;9:289-320.

فرم رضایت آگاهانه شرکت در طرح تحقیقاتی

بررسی پلی مورفیسم های ژن

Lin28B (rs221634 A>T, rs221635 T>C, rs314276 C>A rs9404590 T>G, rs12194974 G>A)

در بیماران مبتلا به لنفوم غیر هوچکین و مقایسه با افراد سالم

ازکلیه افرادی که در مطالعه وارد شده اند 2 میلی لیتر خون در لوله های حاوی  جمع آوری میگردد

از نقش احتمالی تغییرات ژنتیکی بر بروز بیماری مطلع میشویم

ندارد

ندارد

کلیه  هزینه های طرح  به عهده مجری یا مجریان طرح خواهد بود و بیمار هزینه ای را پرداخت نخواهد کرد.

ندارد

نتایج آزمایشها و روشهای به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج بصورت کاملاً محرمانه و صرفاً جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت

 و هویت بیماری وی در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند.

اساتیدراهنما ومحقق پاسخگو میباشند.

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان  که مایل بودم بدون آنکه تغییری

در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت

در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.