بررسی تغییرات ساختاری و متابولیک در هسته بینابینی کاجال و منطقه حرکتی اولیه کورتکس بیماران اسکلروز جانبی آمیوتروفیک با استفاده از مورفومتری و طیف سنجی رزونانس مغناطیسی

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)  یک اختلال عصبی پیشرونده، با سیر سریع و کشنده است که مشخصه اصلی آن دژنراسیون نورون های حرکتی فوقانی و تحتانی در قشر مغز، نخاع و ساقه مغز می باشد، با این حال مکانیسم مرگ نورون های حرکتی در این اختلال هنوز ناشناخته باقی مانده است (1, 2). به دنبال این رخداد دژنراتیو، افراد مبتلا دچار کاهش تدریجی قدرت عضلانی در اندام ها، دیس‌آرتری، ترشح آب دهان، تحلیل رفتن زبان و دیسفاژی، ضعف عضلات تنفسی و نهایتا مرگ می شوند (2). این بیماری یکی از شایعترین اختلالات نورودژنراتیو در بزرگسالان می باشد. مطالعات اپیدمیولوژیک موجود در رابطه با ALS نشان دهنده تنوع در شیوع و بروز ALS در بین جمعیت های مختلف، به ویژه از نظر سن و جنس است (3). ALS دارای بروز 2 تا 3 مورد از هر 100،000 نفر و شیوع 6 تا 7 مورد از هر 100،000 نفر در اروپا است (4). در 90 تا 95 درصد موارد هیچ ارتباط ژنتیکی مشخصی وجود ندارد (ALS اسپورادیک، sALS)، در حالی که 5 تا 10 درصد بقیه موارد دارای سابقه خانوادگی هستند (ALS فامیلیال، fALS). به طور کلی، اولین علائم در میانگین سن 50 سالگی برای fALS و 60 سال برای sALS ظاهر می شود، اگرچه شروع بیماری می تواند در سنین جوانی رخ دهد (4). اگرچه میزان بروز در مردان و زنان در fALS تقریباً یکسان است اما بروز SALS در مردان بیشتر از زنان است (نسبت 1.5 مرد به 1 زن) و با افزایش سن میزان شیوه و بروز آن افزایش می یابد (3, 5).

با توجه به سرعت بالای پیشرفت بیماری، اغلب بیماران تنها 2 تا 4 سال پس از تشخیص زنده می مانند. با این حال، با داروها و مداخلات بالینی مناسب میزان بقای بیماران را می توان چندین ماه افزایش داد (6). تشخیص زودهنگام ALS و طبقه‌بندی به زیرگروه‌های بیماری تا حد زیادی می تواند تریاژ سریع‌تر بیماران را به منظور دریافت مراقبت‌های مناسب را تسهیل ‌کند و همچنین امکان انجام مداخلات درمانی را ممکن می‌سازد. تشخیص زودهنگام در ALS از آن جهت حائز اهمیت می باشد که مراحل اولیه بیماری زمانی است که بیمار بیشترین پتانسیل را برای بهره مندی از درمان و پاسخ به درمان را دارد (6-8).

ALS را می­توان بر اساس ناحیه شروع علائم نیز طبقه­بندی کرد. شروع علائم در اندام (Limb onset)، ضایعه در قشر مخ است و شایعترین فنوتیپ ALS می باشد و با ضعف و تحلیل عضلانی پیشرونده، کاهش وزن بدن، فاسیکولاسیون، بی­حسی عاطفی و اختلال عملکرد شناختی همراه است. در شروع بولبار (Bulbar onset)، ضایعه در ساقه قرار دارد و تقریباً در 30 درصد از موارد ALS تظاهر می کند، بیماری با مشکلات در گفتار و بلع (دیس آرتری و دیسفاژی) شروع می شود و به دنبال آن علائم اندام دیده می شود (9). از جمله عوامل خطر ابتلا به ALS می توان به شیوه زندگی، از جمله سیگار کشیدن و رژیم غذایی نامناسب و فعالیت بدنی پایین اشاره کرد (10). علاوه بر این، ریسک فاکتورهای محیطی همراه با شرایط کار (مانند شرایط کاری در کارگران ساختمانی، نجار و کشاورزان، تکنسین­های آزمایشگاه و ورزشکاران به دلیل قرار گرفتن در معرض فلزات سنگین، حلال­ها، آفتکُش­ها و مواد شیمیایی) می­توانند در ایجاد مکانیسم­های پاتوژنیک ALS نقش داشته باشند و خطر ابتلا به ALS را افزایش دهند (11).

با توجه به پیچیدگی پاتوژنز ALS، تا به امروز هیچ دارویی برای درمان بیماران وجود ندارد. با این وجود، چندین استراتژی برای تسکین علائم و وضعیت عمومی بیماران ALS پیشنهاد شده است. تنها داروی تأیید شده توسط FDA، ریلوزول (2-آمینو-6-تری فلوئورومتوکسی بنزوتیازول که به عنوان ریلوتک نیز شناخته می­شود) است که با مسدود کردن کانال­های سدیم وابسته به ولتاژ، به عنوان مهارکننده گلوتامات هنگام خروج از پایانه­های پیش­سیناپسی عمل می­کند و از این طریق مسمومیت ناشی از گلوتامات را کاهش می­دهد. (12). استفاده بالینی از ریلوزول (100 میلی گرم در روز) عمر بیماران را تا 3 ماه افزایش می دهد، اگرچه نتایج به دست آمده در آزمایشات بالینی اغلب بحث برانگیز است (13). اگر چه در ALS هر دو هسته های حرکتی فوقانی و تحتانی بطور قابل ملاحظه ای  مورد هدف دژنراسیون قرار می گیرند، اما میزان درگیری این هسته ها به یک میزان نمی باشد و برخی از این هسته در مقابل آسیب ناشی از ALS در امان می مانند و نسبتا مقاوم اند. دلیل این امر هنوز ناشناخته مانده است، اما دلایل احتمالی آناتومیکی و عملکردی از قبیل موقعیت جسم سلولی نورون ها، نوع نوروترانسمیترهای ترشحی، داشتن رونوشت های متمایز و پروفایل های متابولیکی و تکاملی ویژه می تواند در حساسیت و مقاومت نسبت به دژنراسیون نورونی ناشی از ALS  نقش داشته باشند. در این میان نورون های حرکتی نخاع و هسته هیپوگلوسال جزو اولین مواردی هستند که دچار دژنراسیون می شوند، بنابراین توانایی صحبت کردن، نفس کشیدن و حرکت در اوایل بیماری از بین می‌رود. با این حال، نورون های حرکتی چشم تا مرحله پایانی بیماری در امان می مانند، در نتیجه، بیماران عملکرد طبیعی بینایی را در طول دوره بیماری حفظ می کنند. (14-16). نورون های حرکتی فوقانی موجود در قشر حرکتی بیماران ALS از اولین مناطقی هستند که تحت تاثیر قرار می گیرند. در ساقه مغز، الگوی دژنراسیون متفاوت و انتخابی وجود دارد به گونه ای که هسته های حرکتی تری ژمینال، فاسیال و آمبیگوس دچار تغییرات دژنراتیو می شوند اما گروهی دیگر از نورون های حرکتی ساقه مغز از جمله نورون های حرکتی کنترل کننده حرکات چشمی تا پایان مراحل بیماری نیز از آسیب در امان می مانند (17). مطالعات تصویربرداری عصبی نشان داده است که تغییرات آناتومیکی و عملکردی در بیماران ALS نه تنها شکنج پیش مرکزی و مسیر کورتیکواسپاینال رخ می دهد، بلکه به قشر پیشانی، تالاموس و هسته های قاعده ای نیز گسترش می‌یابد (18). از سوی دیگر آسیب شناسی ساقه مغز به عنوان 'مرحله اول' در سیستم مرحله بندی پاتولوژیک چهار مرحله ای پیشنهادی بر اساس الگوهای پاتولوژیک (TDP-43) TAR DNA-binding protein 43 در نظر گرفته می شود (19).

در حالی که دژنراسیون عمده مسیر کورتیکوبولبار، نورون های حرکتی تحتانی، پیرامیدال و فرونتوتمپورال زمینه ساز علائم بالینی گسترده ALS است، اما هنوز مشخص نیست که چگونه مسیرهای دیگر مانند سیستم بینایی در ALS از آسیب در امان می مانند (20). این هسته ها و مسیرهای محافظت شده بخصوص در ساقه مغز بخوبی مورد مطالعه قرار نگرفته اند و تعداد کمی از مطالعات تصویربرداری عصبی به تغییرات مورفولوژیکی و عملکردی در ساقه مغز و مناطق فرعی آن در بیماران ALS پرداخته‌اند.

هسته بینابینی کاجال Interstitial nucleus of Cajal (INC) بزرگترین و مهمترین گروه سلولی موجود در فاسیکول طولی داخلی (MLF) ساقه مغز هستند که مسئول حفظ کنترل اکولوموتور، حرکات عمودی چشم و حفظ وضعیت سر می باشند (21) که نسبت به دژنراسیون در بیماری ALS تا حد زیادی از خود مقاومت نشان می دهند اما اتیولوژی آن بطور کامل شناخته نشده است (15, 22). عملکرد هسته های بینابینی کاجال در یکپارچه سازی سیگنال‌های سرعت از سیستم کنترل نگاه Gaze control system به سیگنال‌های موقعیت هنگام حفظ وضعیت چشم و سر ضروری است. این هسته ها در سمت خارج هسته ادینگروست فال در بخش روسترال مغز میانی قرار دارند و حاوی نورون هایی با اندازه های متوسط و کوچک می باشند که الیاف آنها از طریق MLF به هسته های مختلف دهلیزی، اکولوموتور، ابدوسنس، زیتونی پره تکتال می روند (23). از اینرو از این هسته از طریق ارتباطات خود با سایر هسته های حرکتی حرکات چشم از قبیل هسته های اکولوموتور، تروکلئار برای حرکات عمودی چشم، رفلکس های وستیبولواکولار و حرکات اپتوکینتیک ضروری می باشد. (24, 25). هسته بینابینی Cajal همچنین دستورات سرعت را از سیستم کنترل نگاه به سیگنال های موقعیت برای وضعیت چشم و سر ترکیب می کند (23).

ALS فراتر از مرزهای سیستم عصبی مرکزی گسترش می یابد و تغییرات متابولیکی در سطح سیستمیک و سلولی را به وجود می آورد. اگرچه نقش و تاثیر اختلالات متابولیک در ALS تا حد زیادی بررسی شده است، اما استفاده از بیومارکرهای متابولیسم در ALS تا حد زیادی در دست بررسی است. با توجه به ماهیت پیچیده ALS، تشخیص و پیگیری پیش آگهی آن همچنان مشکل است. معیارهای تشخیصی فعلی ALS ترکیبی از معاینات عصبی بالینی و ارزیابی های کیفی مبتنی بر تصاویر رادیولوژیکی آن هم تنها برای رد سایر علل پاتولوژیکی می باشد (26, 27). با این حال، این روش ها اساسا دارای محدودیت هستند بطوریکه ALS در درجه اول یک اختلال عصبی است و مشاهدات بالینی نشان دهنده تغییرات 'پایین دستی' ناشی از بیماری است تا فرآیند خود بیماری. از طرف دیگر، علائم تصویربرداری مرسوم ALS که در رادیولوژی بالینی فعلی استفاده می شود مانند افزایش شدت ماده سفید و آتروفی مسیرهای عصبی کورتیکواسپاینال بسیار غیر اختصاصی هستند و نشان دهنده تغییرات مراحل انتهایی بیماری هستند (28). بنابراین، بررسی راه‌هایی برای تشخیص مستقیم‌تر تغییرات ریزساختاری که در مراحل اولیه ALS رخ می‌دهد، ضروری است. اگر اینچنین تغییراتی قابل اندازه‌گیری باشد ممکن است منجر به تشخیص زودتر یا قطعی‌تر شوند و یا حتی ممکن است راه‌های دقیق‌تر و مشخص‌تری برای ردیابی پیشرفت بیماری در طول زمان ارائه دهند. این امر به نوبه خود باعث شروع و انجام  به موقع و موثرتر استراتژی های مدیریتی و درمانی خواهد شد.

در نتیجه، محققان سعی کرده اند از طیف وسیعی از بیومارکرها به عنوان وسیله ای برای تشخیص و فالوآپ پیشرفت بیماری استفاده کنند. . میانگین تاخیر 1 ساله از شروع علائم تا مراجعه به نورولوژیست به این معنی است که اکثر بیماران شرح حال واضحی از ضعف پیشرونده همراه با علائم بالینی قابل تشخیص از دژنراسیون UMN و LMN را ارائه می­دهند. اگرچه چندین عامل محتمل ساختاری یا متابولیکی تقلید کننده بیماری ALS وجود دارد اما می توان آن را به طور کامل بر مبنای علائم بالینی تشخیص داد (29).  بنابراین، تعیین و پایه­گذاری بیومارکرهای استاندارد جهت افتراق ALS از دیگر بیماری­های مشابه حائز اهمیت است. کراتین­کیناز، آنزیمی که با آسیب و تحلیل عضلات ارتباط دارد، در ALS مورد مطالعه قرار گرفته است. اگرچه کراتین­کیناز یک نشانگر متابولیک نیست، اما می تواند به عنوان مدولاتور مهم ترکیب بدن در نظر گرفته شود. این آنزیم به طور غیرمستقیم بر فرآیندهای متابولیک سیستمیک تأثیر می­گذارد. مطالعات متعددی افزایش سطح کراتین­کیناز در بیماران مبتلا ALS است (30-33) به ویژه در بیماران با شروع اندام به عنوان یک مارکر مهم نشان داده­اند (34).

 MRI معمولی از مغز و نخاع عمدتاً برای رد سایر پاتولوژی هایی که ممکن است با علائم درگیرکننده UMN و LMN ظاهر شوند، انجام می شود. آن دسته از بیماری هایی که علائم ساختاری ALS را تقلید می کنند شامل تومورهای قاعده جمجمه، میلوپاتی اسپوندیلوتیک نخاع گردنی، ناهنجاری­های مخروطی انتهایی نخاع و رادیکولوپاتی توراکولومبار است (35). چندین مطالعه یافته­های غیرطبیعی را در تصاویر روتین MRI در بیماران ALS گزارش کرده­اند. سکانس­های استاندارد توربو اسپین-اکو T2W و FLAIR شدت بالای سیگنال را در راه کورتیکواسپاینال (CST) از ناحیه سنتروم سمی­اووال تا ساقه مغز نشان داد (35, 36). در تصاویر T2W بیماران ALS یک حاشیه (rim) با شدت سیگنال پایین در قشر پره­سنترال دیده می­شود (37, 38). این احتمالاً به رسوب آهن مربوط می­شود، زیرا افزایش رسوب آهن به شکل فریتین در میکروگلیاهای فعال در لایه­های میانی و عمقی قشر حرکتی، در نمونه های پاتولوژی مغز بیماران پس از مرگ اثبات شده است (37). به طور خلاصه، حساسیت و ویژگی گزارش شده بیومارکرهای کیفی MRI برای تشخیص ALS در مطالعات مختلف بسیار متفاوت است که ناشی از تفاوت در متدولوژی پروژه است. در ارزیابی بیماران ALS با MRI روتین، بهترین شاخص­ها ارزیابی راه کورتیکواسپاینال در ماده سفید زیر کورتکس پره­سنترال و در بازوی خلفی کپسول داخلی در تصاویر FLAIR است (38). با توجه به محدودیت های ذکر شده در بیومارکرهای کیفی MRI، یک مارکر تصویربرداری معتبر، حساس و کمی برای بررسی اختلالات عملکرد UMN مورد نیاز است که هم برای تحقیقات پاتوفیزیولوژیک و هم برای اقدامات بالینی قابل استفاده باشد (39). در سال­های اخیر، بسیاری از تکنیک های مختلف MRI با ویژگی­ها و مولفه­های مختلف گسترش یافته اند که شامل تصویربرداری ساختاری (مورفومتری بر اساس وکسل- VBM)، تصویربرداری تنسور دیفیوژن (DTI)، طیف­سنجی مغناطیسی (MRS)، توالی­های حساس به آهن (T2* و SWI) و تصویربرداری عملکردی (fMRI) هستند که امکان ارزیابی دژنراسیون، تغییرات عملکردی، ساختاری و متابولیتی سیستم‌ عصبی در ALS را فراهم می‌کنند (39, 40). MRS یک روش تحلیلی است که امکان شناسایی و تعیین کمی متابولیت های منطقه ای مغز را فراهم می کند. ممکن است از هسته های زیادی مانند هیدروژن 1 (به اصطلاح پروتون)، فسفر 31، کربن 13 و سدیم 23 برای بدست آوردن طیف MR استفاده شود. MRS با استفاده از پروتون (H-MRS) به دلیل فراوانی طبیعی هیدروژن در بافت های زنده و حساسیت بالای آن به میدان مغناطیسی به طور گسترده­ای برای MRS بالینی استفاده می شود. طیف MRS با گراف نشان داده می شود که در آن محور x فرکانس­های متابولیت­های نمونه را بصورت قسمت در میلیون نشان می­دهد، در حالی که محور y  بیانگر غلظت آنها است. طیف­ها یا از یک ناحیه انتخابی مغز (طیف­سنجی تک­وکسل) یا از چندین ناحیه (طیف­سنجی مولتی­وکسل) بدست می­آیند (41). تکنیک‌های تصویربرداری عصبی (نوروایمیجینگ) نقش مهمی در ارزیابی بالینی ALS برای تشخیص زودرس، تشخیص افتراقی، نظارت و پیگیری بر فعالیت بیماری دارند (42). تکنیک H-MRS آسیب بافتی را در مراحل ابتدایی برخلاف تکنیک‌های تصویربرداری مورفولوژیکی (تصویربرداری روتین) نشان می‌دهد. دقت این تکنیک توسط ارتباط بیومارکرهای MR متابولیک با میزان شدت بالینی و نوروپاتولوژیک در اختلالات نورودژنراتیو مانند بیماری آلزایمر نشان داده شده است (43). امروزه تکنیک‌های نوروایمیجینگ به عنوان ابزاری ضروری که قادر است نه تنها تغییرات ساختاری در مغز بیماران ALS را به تصویر بکشد، بلکه می­تواند تغییرات عملکردی در in vivo را نشان دهد (44, 45). برخی متابولیت‌های رایج H-MRS وجود دارند که بعنوان بیومارکر در فرآیند بیماری‌های نورولوژیک ارزیابی می‌شوند. یکی از متابولیت‌های مورد مطالعه، ان- استیل آسپارتات N-Acetylaspartate (NAA) است که در غلظت‌های نسبتاً زیاد در سلول‌های زنده مغزی وجود دارد و تقریباً به طور انحصاری در CNS وجود دارد (46). همانطور که NAA در سلول‌های عصبی سنتز می‌شود، سطح آن نشان‌دهنده دوام و تراکم نورون‌ها است، در حالی که کاهش سطح آن نشان‌دهنده فقدان یکپارچگی نورون‌ها است (47). کولین  (Cho) که اغلب همراه با کراتین^[1] (Cr) گزارش می‌شود، اغلب در هنگام آسیب بالا می‌رود و نشان‌دهنده شکست غشای سلول است (46).

در ALS سطح میواینوزیتول (mI) Myo-inositol  افزایش می‌یابد. mI متابولیتی است که در انتقال سیگنال‌های سلولی از طریق تنظیم نوروترانسمیترها و هورمون‌های استروئیدی نقش دارد (45). مطالعات نشان می­دهد که غلظت متابولیت NAA در بیماران ALS به طور مداوم کاهش می­یابد (48). علاوه بر این، در قشر حرکتی متابولیت­هایی مانند mI (49) و نسبت­های Glu/Cr و Glx/Cr  (50)، و mI/Cr  (51) افزایش می­یابند، در حالی که غلظت GABA کاهش می­یابد (52). کاهش سطح GABA نشان می­دهد که اختلال عملکرد GABAergic می­تواند نقش مهمی در فرآیند نورودژنراسیون در ALS داشته باشد. علاوه بر این، سطوح پایین تک متابولیت NAA و کاهش نسبت NAA/Cr در کرونا رادیاتا و ماده سفید پری­ونتریکولار (53)، در بازوی خلفی کپسول داخلی (50) و در کل مسیر کورتیکواسپاینال مشاهده شده است(54). بیماران ALS با ضعف شدید بولبار یا فلج اسپاستیک دارای غلظت پایین نسبت NAA/Cr در ساقه مغز هستند، در حالی که این مارکر در بیماران با ضعف LMN تقریباً طبیعی است (55). علاوه بر این، نسبت پایین NAA/Cho ارتباط مستقیم با کاهش طول عمر دارد (56). در حالی که غلظت NAA ، Cr و Cho در طول زمان در قشر حرکتی کاهش می یابد، این متابولیت­ها در مناطق غیرحرکتی بدون تغییر باقی می­مانند. MRS برای نظارت و میزان اثربخشی داروهایی مانند ریلوزول، کراتین و مینوسیکلین در گروه­های کوچکی از بیماران مبتلا به ALS استفاده شده است (57, 58).

مطالعه Vora و همکاران (2016) نشان داد که نسبت متابولیت های NAA/Cr و NAA/Ch در کارپوس کالوزوم و مسیر کورتیکواسپاینال در بیماران ALS نسبت به افراد سالم پایین تر است (59).

یک مطالعه محوری نشان داد که NAA/Cr در کورتکس حرکتی اولیه (PMC) بیماران ALS در مقایسه با بیماران که دچار آتروفی عضلانی نخاعی هستند، کاهش می یابد (60).

مطالعات مختلف نسبت متابولیت های متفاوتی را در PMC بیماران مبتلا به ALS گزارش کرده اند که شامل کاهش 8 تا 23 درصدی متابولیت NAA (61, 62) و افزایش 13 تا 20 درصدی متابولیت Cho است (63).

مطالعه Kalra  و همکاران (1998) اثر ریلوزول را بر متابولیت های مغزی در ALS ارزیابی کردند و نشان دادند که تجویز سه هفته ای باعث افزایش 6 درصدی نسبت NAA/Cr در PMC بیماران ALS می شود، در حالی که این نسبت در بیمارانی که دارو نگرفته اند 4 درصد کاهش می یابد (64).

مطالعات MRS نشان داد که نسبت NAA/Cho در مناطق خارج از کورتکس حرکتی مانند تالاموس و هسته­های قاعده­ای (65)، قشر سینگولیت (66) و لوب­های پاریتال (67) بیماران ALS کاهش می­یابد.

مطالعه Atassi و همکاران (2010) نشان داد که درمان 19 روزه با کراتین خوراکی باعث افزایش 8 درصدی متابولیت کراتین و کاهش 18 درصدی گلوتاتیون (glutamate + glutamin) در قشر فرونتال بیماران ALS می­شود (68)

در رابطه با تغییرات حجمی در مغز بیماران ALS مطالعه Kim و همکاران نشان داد که تغییرات ساختاری در ساختارهای کورتیکال و حتی ساب کورتیکال بیماران روی می دهد که این تغییرات با فنوتیپ بیماری مرتبط است. به طوریکه در بیماران با شروع بولبار آتروفی بصورت وسیعتری در بخش های مختلف کورتکس حرکتی روی داده و این کاهش حجم بر خلاف بیماران با شروع اندام به ساختارهای ساب کورتیکال نیز گسترش یافته است. این تغییرات حجمی (آتروفی) در مقایسه با افراد سالم مورد مطالعه بطور معناداری تفاوت داشت (69).

در مطالعه دیگری که توسط Ellis و همکارانش انجام شد، حاکی از کاهش ماده خاکستری در کورتکس فرونتال مغز تمامی بیماران مبتلا به ALS بود. آنها شواهدی از تخریب آکسونی در ماده سفید نواحی ساب کورتیکال در منطقه حرکتی بیماران با شروع بولبار یافتند. از طرف دیگر در گروه مبتلایان به ALS، کاهش حجم دو طرفه در ماده خاکستری مناطق 8، 9 و 10 برودمن نسبت به گروه کنترل گزارش کردند (70).

مطالعه  Dadar و همکاران در بیماران مبتلا به ALS، حاکی از آتروفی مغزی در بخش های مختلف قشر حرکتی و مسیر کورتیکواسپاینال با درگیری هر دو ماده سفید و ماده خاکستری بود. نتایج انها همچنین نشان داد که آتروفی در بیماران ALS به میزان کمتری حتی نواحی غیر حرکتی را نیز درگیر کرده بود (71).

با توجه به وجود مکانیسم­های مختلف در پاتوژنز ALS نیاز به یافتن مسیرها و نقاط مهم دخیل در القاء و وقوع این بیماری است چنان که برخی از هسته­های مغزی مانند هسته­های کنترل کننده حرکات چشم در برابر این بیماری مقاوم هستند و کمتر درگیر می­شوند، بنابراین منطقی به نظر می­رسد که بدانیم از لحاظ نوروبیولوژی، نوروبیوشیمی و سیگنالینگ این هسته­ها چه ویژگی­هایی دارند که در هسته­ها و نورون­های ناحیه حرکتی کورتکس دیده نمی­شود. چرا که با یافتن این ویژگی­ها در می­توان عوامل درمانی، دارویی و مداخله­ای را به صورت هدفمند و دقیق­تر طراحی نمود. لذا هدف از مطالعه حاضر بررسی تغییرات ساختاری و متابولیتی در هسته بینابینی کاجال و منطقه حرکتی اولیه کورتکس در بیماران اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و مقایسه با گروه کنترل با استفاده از روش مورفومتری و طیف سنجی رزونانس مغناطیسی می باشد.

1- حجم هسته بینابینی کاجال در گروه های مورد مطالعه تفاوت دارد

2- حجم ناحیه حرکتی اولیه کورتکس در گروه های مورد مطالعه تفاوت دارد

3- غلظت متابولیت های (لاکتات، کولین، میواینوزیتول، ان استیل آسپارتات و کراتین) در هسته بینابینی کاجال در گروه های مورد مطالعه تفاوت دارد

4- غلظت متابولیت های (کولین، میواینوزیتول، ان استیل آسپارتات و کراتین) در ناحیه حرکتی اولیه کورتکس در گروه های مورد مطالعه تفاوت دارد

5- نسبت متابولیت های (NAA/Cr, mI/Cr, Cho/Cr) در گروه های مورد مطالعه تفاوت دارد

تعیین تغییرات ساختاری و متابولیک در هسته بینابینی کاجال و منطقه حرکتی اولیه کورتکس بیماران اسکلروز جانبی آمیوتروفیک با استفاده از مورفومتری و طیف سنجی رزونانس مغناطیسی

1- تعیین و مقایسه حجم هسته بینابینی کاجال در گروه های مورد مطالعه

2- تعیین و مقایسه حجم ناحیه حرکتی اولیه کورتکس در گروه های مورد مطالعه

3- تعیین و مقایسه غلظت متابولیت های (لاکتات، کولین، میواینوزیتول، ان استیل آسپارتات و کراتین) در هسته بینابینی کاجال در گروه های مورد مطالعه

4- تعیین و مقایسه غلظت متابولیت های (لاکتات، کولین، میواینوزیتول، ان استیل آسپارتات و کراتین) در ناحیه حرکتی اولیه کورتکس در گروه های مورد مطالعه

5- تعیین و مقایسه نسبت متابولیت های (NAA/Cr, mI/Cr, Cho/Cr) در گروه های مورد مطالعه

موسسات آموزشی و پژوهشی مرتبط با وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشکی

مراکز خدمات بهداشتی –درمانی و مراکز بازتوانی بیماران ALS

1- تعیین و مقایسه حجم هسته بینابینی کاجال در گروه های مورد مطالعه

2- تعیین و مقایسه حجم ناحیه حرکتی اولیه کورتکس در گروه های مورد مطالعه

3- تعیین و مقایسه غلظت متابولیت های (لاکتات، کولین، میواینوزیتول، ان استیل آسپارتات و کراتین) در هسته بینابینی کاجال در گروه های مورد مطالعه

4- تعیین و مقایسه غلظت متابولیت های (لاکتات، کولین، میواینوزیتول، ان استیل آسپارتات و کراتین) در ناحیه حرکتی اولیه کورتکس در گروه های مورد مطالعه

5- تعیین و مقایسه نسبت متابولیت های (NAA/Cr, mI/Cr, Cho/Cr) در گروه های مورد مطالعه

- اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) یک بیماری عصبی نادر است که عمدتاً سلول‌های عصبی (نورون‌ها) مسئول کنترل حرکت ارادی ماهیچه‌ها (عضلاتی که ما برای حرکت انتخاب می‌کنیم) را تحت تأثیر قرار می‌دهد. ماهیچه های ارادی حرکاتی مانند جویدن، راه رفتن و صحبت کردن را ایجاد می کنند. این بیماری پیشرونده است، به این معنی که علائم با گذشت زمان بدتر می شوند. در حال حاضر، هیچ درمانی برای ALS وجود ندارد و هیچ درمان موثری برای متوقف کردن یا معکوس کردن پیشرفت بیماری وجود ندارد.

- طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی (MRS) تکنیک و ابزاری تحلیلی است که امکان تشخیص و تعیین کمیت متابولیت‌های بافت را بصورت غیرتهاجمی از طریق سیگنال‌های الکترومغناطیسی فرکانس رادیویی که توسط هسته‌های اتمی درون مولکول‌ها تولید می‌شوند را فراهم می‌کند. می توان از آن برای به دست آوردن اندازه گیری غلظت In situ مواد شیمیایی خاص در نمونه های پیچیده مانند مغز زنده استفاده کرد.

- مورفومتری مبتنی بر وکسل Voxel-based morphometry (VBM): تکنیکی است که با استفاده از MRI امکان بررسی تفاوت‌های کانونی در آناتومی مغز را با استفاده از رویکرد آماری نقشه‌برداری پارامتریک فراهم می‌کند. در این تکنیک، حجم کل مغز یا قسمت های مختلف آن با ترسیم مناطق مورد نظر Regions of interest (ROIs) روی تصاویر اسکن و محاسبه حجم ناحیه دلخواه اندازه‌گیری می‌شود.

مورد – شاهدی(Case-Control)

جامعه مورد مطالعه شامل بیمار ان مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) بر اساس معیارهای اصلاح شده ال اسکوریال (72) revised El Escorial  و افراد داوطلب سالم به عنوان گروه کنترل سالم که به مطب متخصصین مغز و اعصاب همکار در طرح مراجعه نموده اند با توجه به معیارهای ورود و خروج از مطالعه مورد بررسی قرار خواهند گرفت. شرکت کنندگان در گروه کنترل سالم از بین افرادی داوطلبی انتخاب خواهند شد که همراه سایر مراجعین به مطب متخصص مغز و اعصاب و یا مرکز تصویربرداری سعادت آباد تهران مراجعه کرده اند و وابستگی با افراد گروه بیماران مبتلا به ALS ندارند.

محل انجام مطالعه و تصویربرداری MRI (مرکز تصویربرداری سعادت آباد) از مغز شرکت کنندگان در استان تهران، شهر تهران  خواهد بود.

در این مطالعه شاخص توده بدنی (BMI) به عنوان یک عامل مخدوش کننده در نظر گرفته شده است که جهت حداقل رساندن اثر را بر یافته های مطالعه، شرکت کنندگان از بین افرادی انتخاب خواهند شد که از نظر این شاخص در محدوده نرمال باشند.

الف) گروه بیمار

معیارهای ورود به مطالعه:

• تشخیص ابتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک توسط نورولوژیست مجرب
• سن 40 تا 70 سال
• نداشتن سابقه قبلی هپاتیت ویروسی
• نداشتن سابقه تروما به سر، خونریزی مغزی، سایر اختلالات نورولوژیک
• نداشتن سابقه اختلالات سایکولوژیک
• عدم مصرف داروهای شیمی درمانی
• عدم مصرف داروهای مخدر/ روان گردان شامل مواد اُپیوئیدی، آمفتامین‌ها، کوکائین/کراک، بنزودیازپین ها، باربیتورات‌ها، متادون و بوپرنورفین
• عدم مصرف دخانیات و مشروبات الکلی
• نداشتن نارسایی قلبی پیشرفته و  نارسایی کلیوی مزمن

معیار های خروج از مطالعه:

• وجود هر گونه کنترا اندیکاسیون تصویربرداری MRI از قبیل کلاستروفوبیا، ضربان ساز قلب، ایمپلنت های فلزی در مغز
• زنان باردار
• بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک متصل به دستگاه ونتیلاتور
• بیماران دارای هیدروسفالی
• بیماران با سابقه سکته مغزی هموراژیک و ایسکمیک
• بیماران مبتلا به دمانس فرونتوتمپورال بر اساس معیارهای راسکوفسکی (Rascovsky) نیز به دلیل تغییرات تصویربرداری مخدوش کننده مرتبط با این فنوتیپ از مطالعه خارج شدند.

ب) گروه کنترل

معیارهای ورود به مطالعه:

• افراد سالم که فاقد هرگونه اختلال روانی و بیماری های نورولوژیک باشند
• عدم سابقه تروما به سر و یا مصرف داروهای روانگردان

معیار های خروج از مطالعه:

• زنان باردار

حجم نمونه با استفاده از نرم‌افزار G*Power 3  محاسبه شد (73).  بر این اساس و مطالعه Attasi و همکاران (74) بر اساس مقایسه میانگین و انحراف از معیار شاخص متابولیت NAA بین دو گروه افراد مبتلا به ALS و افراد کنترل سالم که در مطالعه فوق به ترتیب  برابر با 8.29±1.43 و 9.98±1.21 بود، حجم نمونه با در نظر گرفتن حداقل اندازه اثر  برابر 2/1، خطای آلفا برابر 05/0، ضریب اطمینان %95 و ضریب توان مطالعه برابر 8/0 و نسبت کنترل به مورد 1 به 2  تعداد 8 نفر داوطلب سالم و تعداد 16 نفر بیمار مبتلا به ALS محاسبه گردید. در هر گروه 2 نفر برای ریزش بیماران در نظر گرفته شده‌اند. بدین ترتیب حجم نمونه در این مطالعه تعداد 28 نفر تعیین گردید که 10 نفر برای گروه کنترل و 18 نفر بیمار مبتلا به ALS در نظر گرفته شد.

در گروه بیماران ALS شرکت کنندگان از بین بیمارانی انتخاب خواهند شد که تشخیص قطعی بالینی بیماری توسط دو متخصص مجرب نورولوژی داده شود و شاخص های ورود به مطالعه را داشته باشند و فاقد شاخص های خروج از مطالعه باشند.افراد گروه کنترل نیز از بین افراد داوطلب سالم با لحاظ معیارهای ورود و فاقد معیارهای خروج از مطالعه باشند انتخاب و با در نظر گرفتن همسان سازی سن و جنسیت در دو گروه انجام خواهد گرفت.

در ابتدا با استفاده از پرسشنامه، اطلاعات جمعیت شناختی شرکت کنندگان اخذ خواهد شد. معاینات بالینی و نمره دهی ALSFRS انجام خواهد شد. سپس از شرکت کنندگان تصویربرداری MRI انجام می گیرد و با استفاده از مورفومتری تغییرات حجمی تعیین می شود و با استفاده از آنالیز MRS غلظت متابولیت های لاکتات، کولین، میواینوزیتول، ان استیل آسپارتات و کراتین در هسته بینابینی کاجال و منطقه حرکتی اولیه کورتکس در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و مقایسه با گروه کنترل انجام خواهد پذیرفت. فرم های اطلاعاتی در پایان پروپوزال ضمیمه شده است.

-برای بررسی سطح متابولیت‌های مغزی (شامل Lac، Asc، Cho، mI، NAA و Cr و همچنین سه نسبت (Ratio) کلیدی NAA/Cr، mI/Cr و Ch/Cr از دستگاه MRI با قدرت میدان 1.5 تسلا استفاده می‌شود و با کمک نرم‌افزارهای پردازش تصویر (مانند jMRUI)، طیف‌هـا و غلظت متابولیت‌ها محاسـبه می‌گردد.

الف) جمع آوری اطلاعات جمعیت شناختی

از تمامی شرکت کنندگان یا همراهان خواسته می‌شود پرسشنامه مطالعه را تکمیل کنند. این پرسشنامه برای اخذ اطلاعات دموگرافیک بکار می‌رود.

ب) کسب اطلاعات بالینی از طریق مقیاس رتبه بندی بیماران ALSFRS

چک لیستALSFRS ابزاری برای ارزیابی وضعیت عملکردی بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک است. می توان از آن برای نظارت بر تغییرات عملکردی در بیمار در طول زمان استفاده کرد که جنبه عملکرد فیزیکی را می سنجد. این چک لیست توانایی های فردی شامل 1) گفتار، 2) ترشح بزاق، 3) بلعیدن، 4) دقت در نوشتن و خط، 5) نحوه غذا خوردن و کار با ظروف غذایی، 6) فعالیت لباس پوشیدن و انجام بهداشت فردی، 7) چرخیدن و غلتیدن در خواب، 8) راه رفتن، 9) بالا رفتن از پله و 10) تنفس را ارزیابی می کند. برای هر عملکرد از 4 (نرمال) تا 0 (بدون توانایی) نمره دهی می شود و جمع تمام این 10 آیتم حداکثر نمره 4 و حداقل نمره 0 امتیاز است.

ج) بررسی تغییرات حجمی به روش مورفومتری وکسل Voxel based morphometry (VBM) با استفاده از تصاویر MRI

با استفاده از دستگاه MRI  GE 1/5T از مغز افراد گروه مورد و شاهد تصاویر بالینی معمول در تصویربرداری های عصبی MRI T1-weighted مغز در جهات آگزیال، فرونتال تهیه خواهد شد. اصلاح تصاویر MRI  نمونه ها در هر دو گروه از قبیل قطعه بندی مغز (segmentation)، ثبت فضای Talaraich، سطح نرم شامه ای و تعیین حدود ماده سفید و خاکستری انجام خواهد شد. سپس حجم هسته بینابینی کاجال و منطقه حرکتی اولیه کورتکس با استفاده از نرم افزار Freesurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu./) اندازه گیری و در فرم اطلاعاتی مربوطه ثبت خواهد شد. اسکن تصاویر MRI با ضخامت 7mm و فاصله تصاویر 1.5cm در نظر گرفته شده است.

د) تعیین غلظت متابولیت ها

بیماران با MRI و مولتی‌وکسل ¹H-MRS (دستگاه 1.5 تسلا، مدل Siemens)، که دارای قابلیت طیف‌سنجی است با استفاده از کویل سر استاندارد مورد بررسی قرار می گیرند. طیف‌های MRS با استفاده از سه صفحه توالی 3D T1-FSPGR با وضوح بالا برای بهینه‌سازی لوکالیزاسیون از قشر هیپوکامپ بدست می‌آید. طیف MR آب ساپرس‌شده با استفاده از توالی لوکالیزاسیون PRESS به دست می‌آید. هر طیف MRS توسط متخصص تصویربرداری پزشکی براساس پردازش سیگنال و نرم‌افزارهای پردازش تصویر (مانند jMRUI)، نرمالایز می‌شود. برای این مراحل ابتدا فرمت NIfTI از داده‌های PACS تهیه می‌شود، سپس فیلترینگ سلکتیو برای سیگنال‌ها مانند حذف آب اضافی (Residual water)، تصحیح آرتیفکت‌های جریان گردابی (Eddy current)، تقویت نسبت سیگنال به نویز کادزو (Cadzow signal/noise ratio)، پیش بینی خطی (Linear prediction)، پیوند و اتصال غیرخطی (Non-linear fitting) برای کمی سازی متابولیت‌ها انجام می‌شود. متابولیت‌های پایه شامل لاکتات (Lac)، آسپارتات (Asc)، کولین (Cho)، میواینوزیتول (mI)، N-استیل-آسپارتات (NAA) و کراتین (Cr) و همچنین سه نسبت (Ratio) کلیدی یعنی NAA/Cr، mI/Cr و Ch/Cr پردازش می‌شوند. تصاویر و طیف‌های MR مغز به دست آمده از هر فرد توسط یک نورورادیولوژیست مجرب بررسی می‌شود.

داده‌ها پس از جمع آوری وارد نرم‌افزار SPSS نسخه 20 شده و بعد از مشخص شدن توزیع نرمال/غیرنرمال بودن داده‌ها با استفاده از آزمون‌ Independent’s t-test  و در صورت لزوم از آزمون غیر پارامتری معادل استفاده خواهد شد. برای رسم نمودارها و گراف‌های داده‌ها از نرم افزار Prism استفاده می‌شود. حداکثر خطای مورد پذیرش معادل 0.05 به عنوان سطح معناداری در نظر گرفته خواهد شد.

آگاهی های لازم درباره روش وچگونگی اجرای طرح به بیماران اسکلروز جانبی آمیووتروفیک و افراد شاهد سالم شرکت کننده در طرح داده شد ،وکدهای اخلاقی(1،2،3،5،6،7،8،10،14،15،17،19،20،21،24) از دفترچه راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش های دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران دراجرای طرح رعایت خواهد شد، و فرم رضایت آگاهانه توسط آن ها تکمیل شد. توضیح داده  شد که انجام طرح هزینه اضافی به بیمار تحمیل نمی کند و اطلاعات مربوط به بیماری افراد محرمانه خواهد ماند.

- جلب رضایت جمعیت بیمار و همچنین افراد سالم مورد مطالعه و هزینه زیاد انجام روش از محدودیت های طرح حاضر هستند.

- افزایش مدت زمان انجام طرح با توجه به یافتن بیماران مطابق با معیارهای طرح

- عدم یافتن بیماران بیماران ALS با شروع بولبار که در این صورت فقط بیماران ALS با شروع اندام در گروه مورد، بررسی خواهند شد.

- عدم تامین به موقع بودجه.

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، مورفومتری، طیف سنجی رزونانس مغناطیسی، هسته بینابینی کاجال، منطقه حرکتی اولیه، تغییرات ساختاری

1.            Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic lateral sclerosis. New England Journal of Medicine. 2017;377(2):162-72.

2.            van Es MA, Hardiman O, Chio A, Al-Chalabi A, Pasterkamp RJ, Veldink JH, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet. 2017;390(10107):2084-98.

3.            Xu L, Liu T, Liu L, Yao X, Chen L, Fan D, et al. Global variation in prevalence and incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of neurology. 2020;267(4):944-53.

4.            Costa J, de Carvalho M. Emerging molecular biomarker targets for amyotrophic lateral sclerosis. Clinica chimica acta. 2016;455:7-14.

5.            Zarei S, Carr K, Reiley L, Diaz K, Guerra O, Altamirano PF, et al. A comprehensive review of amyotrophic lateral sclerosis. Surgical neurology international. 2015;6.

6.            Turner MR, Kiernan MC, Leigh PN, Talbot K. Biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet Neurology. 2009;8(1):94-109.

7.            Turner MR, Bowser R, Bruijn L, Dupuis L, Ludolph A, McGrath M, et al. Mechanisms, models and biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2013;14(sup1):19-32.

8.            Bowser R, Turner MR, Shefner J. Biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis: opportunities and limitations. Nature Reviews Neurology. 2011;7(11):631-8.

9.            Pratt AJ, Getzoff ED, Perry JJP. Amyotrophic lateral sclerosis: update and new developments. Degenerative neurological and neuromuscular disease. 2012;2:1.

10.          Turner MR. Increased premorbid physical activity and amyotrophic lateral sclerosis: born to run rather than run to death, or a seductive myth? : BMJ Publishing Group Ltd; 2013. p. 947-.

11.          Ingre C, Roos PM, Piehl F, Kamel F, Fang F. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis. Clinical epidemiology. 2015;7:181.

12.          Gurney ME, Fleck TJ, Himes CS, Hall ED. Riluzole preserves motor function in a transgenic model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 1998;50(1):62-6.

13.          Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane database of systematic reviews. 2012 (3).

14.          Domellöf FP. The Extraocular Muscles Are Selectively Spared in ALS.  Amyotrophic Lateral Sclerosis-Recent Advances and Therapeutic Challenges: IntechOpen; 2019.

15.          Donaghy C, Thurtell MJ, Pioro EP, Gibson JM, Leigh RJ. Eye movements in amyotrophic lateral sclerosis and its mimics: a review with illustrative cases. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2011;82(1):110-6.

16.          Maugeri G, D’Amico AG, Morello G, Reglodi D, Cavallaro S, D’Agata V. Differential Vulnerability of Oculomotor Versus Hypoglossal Nucleus During ALS: Involvement of PACAP. Frontiers in neuroscience. 2020:805.

17.          Kanning KC, Kaplan A, Henderson CE. Motor neuron diversity in development and disease. Annual review of neuroscience. 2010;33:409-40.

18.          Grapperon A-M, Ridley B, Verschueren A, Maarouf A, Confort-Gouny S, Fortanier E, et al. Quantitative brain sodium MRI depicts corticospinal impairment in amyotrophic lateral sclerosis. Radiology. 2019;292(2):422-8.

19.          Brettschneider J, Del Tredici K, Toledo JB, Robinson JL, Irwin DJ, Grossman M, et al. Stages of pTDP‐43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of neurology. 2013;74(1):20-38.

20.          Ragagnin AM, Shadfar S, Vidal M, Jamali MS, Atkin JD. Motor neuron susceptibility in ALS/FTD. Frontiers in neuroscience. 2019:532.

21.          Fukushima K. The interstitial nucleus of Cajal and its role in the control of movements of head and eyes. Progress in neurobiology. 1987;29(2):107-92.

22.          Daroff RB, Jankovic J, Mazziotta JC, Pomeroy SL. Bradley's Neurology in Clinical Practice E-Book: Elsevier Health Sciences; 2015.

23.          Dalezios Y, Scudder C, Highstein S, Moschovakis A. Anatomy and physiology of the primate interstitial nucleus of Cajal. II. Discharge pattern of single efferent fibers. Journal of neurophysiology. 1998;80(6):3100-11.

24.          Fukushima K, Takahashi K, Fukushima J, Ohno M, Kimura T, Kato M. Effects of lesion of the interstitial nucleus of Cajal on vestibular nuclear neurons activated by vertical vestibular stimulation. Experimental brain research. 1986;64(3):496-504.

25.          Hirose G, Furui K, Yoshioka A, Sakai K. Unilateral conjugate gaze palsy due to a lesion of the abducens nucleus. Clinical and neuroradiological correlations. Journal of clinical neuro-ophthalmology. 1993;13(1):54-8.

26.          Brooks BR. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Subcommittee on Motor Neuron Diseases/Amyotrophic Lateral Sclerosis of the World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases and the El Escorial' Clinical limits of amyotrophic lateral sclerosis' workshop contributors. Journal of the neurological sciences. 1994;124:96-107.

27.          Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, Turner MR, Eisen A, Hardiman O, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. The lancet. 2011;377(9769):942-55.

28.          Turner MR, Modo M. Advances in the application of MRI to amyotrophic lateral sclerosis. Expert opinion on medical diagnostics. 2010;4(6):483-96.

29.          Turner MR, Talbot K. Mimics and chameleons in motor neurone disease. Practical neurology. 2013;13(3):153-64.

30.          Felice KJ, North WA. Creatine kinase values in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the neurological sciences. 1998;160:S30-S2.

31.          Iłżecka J, Stelmasiak Z. Creatine kinase activity in amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurological Sciences. 2003;24(4):286-7.

32.          Gibson SB, Kasarskis EJ, Hu N, Pulst S-M, Mendiondo MS, Matthews DE, et al. Relationship of creatine kinase to body composition, disease state, and longevity in ALS. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2015;16(7-8):473-7.

33.          Rafiq M, Lee E, Bradburn M, McDermott C, Shaw P. Creatine kinase enzyme level correlates positively with serum creatinine and lean body mass, and is a prognostic factor for survival in amyotrophic lateral sclerosis. European journal of neurology. 2016;23(6):1071-8.

34.          Tai H, Cui L, Guan Y, Liu M, Li X, Shen D, et al. Correlation of creatine kinase levels with clinical features and survival in amyotrophic lateral sclerosis. Frontiers in neurology. 2017;8:322.

35.          Agosta F, Chiò A, Cosottini M, De Stefano N, Falini A, Mascalchi M, et al. The present and the future of neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis. American journal of neuroradiology. 2010;31(10):1769-77.

36.          Foerster BR, Welsh RC, Feldman EL. 25 years of neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Reviews Neurology. 2013;9(9):513-24.

37.          Kwan JY, Jeong SY, Van Gelderen P, Deng H-X, Quezado MM, Danielian LE, et al. Iron accumulation in deep cortical layers accounts for MRI signal abnormalities in ALS: correlating 7 tesla MRI and pathology. PloS one. 2012;7(4):e35241.

38.          Vázquez‐Costa JF, Mazón M, Carreres‐Polo J, Hervás D, Pérez‐Tur J, Martí‐Bonmatí L, et al. Brain signal intensity changes as biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurologica Scandinavica. 2018;137(2):262-71.

39.          Agosta F, Spinelli EG, Filippi M. Neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis: current and emerging uses. Expert review of neurotherapeutics. 2018;18(5):395-406.

40.          Chiò A, Pagani M, Agosta F, Calvo A, Cistaro A, Filippi M. Neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis: insights into structural and functional changes. The Lancet Neurology. 2014;13(12):1228-40.

41.          Wang S, Melhem ER, Poptani H, Woo JH. Neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis. Neurotherapeutics. 2011;8(1):63-71.

42.          Schuster C, Hardiman O, Bede P. Survival prediction in Amyotrophic lateral sclerosis based on MRI measures and clinical characteristics. BMC neurology. 2017;17(1):1-10.

43.          Kantarci K, Knopman DS, Dickson DW, Parisi JE, Whitwell JL, Weigand SD, et al. Alzheimer disease: Postmortem neuropathologic correlates of antemortem 1h mr spectroscopy metabolite measurements1. Radiology. 2008;248(1):210-20.

44.          Kalra S. Magnetic resonance spectroscopy in ALS. Frontiers in neurology. 2019;10:482.

45.          Grolez G, Moreau C, Danel-Brunaud V, Delmaire C, Lopes R, Pradat P, et al. The value of magnetic resonance imaging as a biomarker for amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review. BMC neurology. 2016;16(1):1-17.

46.          Duarte JM, Lei H, Mlynárik V, Gruetter R. The neurochemical profile quantified by in vivo 1H NMR spectroscopy. Neuroimage. 2012;61(2):342-62.

47.          Tumati S, Martens S, Aleman A. Magnetic resonance spectroscopy in mild cognitive impairment: systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2013;37(10):2571-86.

48.          Cervo A, Cocozza S, Saccà F, Giorgio SM, Morra VB, Tedeschi E, et al. The combined use of conventional MRI and MR spectroscopic imaging increases the diagnostic accuracy in amyotrophic lateral sclerosis. European Journal of Radiology. 2015;84(1):151-7.

49.          Bowen BC, Pattany PM, Bradley WG, Murdoch JB, Rotta F, Younis AA, et al. MR imaging and localized proton spectroscopy of the precentral gyrus in amyotrophic lateral sclerosis. American Journal of Neuroradiology. 2000;21(4):647-58.

50.          Han J, Ma L. Study of the features of proton MR spectroscopy (1H‐MRS) on amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Magnetic Resonance Imaging: An Official Journal of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 2010;31(2):305-8.

51.          Lombardo F, Frijia F, Bongioanni P, Canapicchi R, Minichilli F, Bianchi F, et al. Diffusion tensor MRI and MR spectroscopy in long lasting upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis. Archives italiennes de biologie. 2009;147(3):69-82.

52.          Foerster B, Callaghan B, Petrou M, Edden R, Chenevert T, Feldman E. Decreased motor cortex γ-aminobutyric acid in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2012;78(20):1596-600.

53.          Pyra T, Hui B, Hanstock C, Concha L, Wong JC, Beaulieu C, et al. Combined structural and neurochemical evaluation of the corticospinal tract in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2010;11(1-2):157-65.

54.          Foerster BR, Carlos RC, Dwamena BA, Callaghan BC, Petrou M, Edden RA, et al. Multimodal MRI as a diagnostic biomarker for amyotrophic lateral sclerosis. Annals of clinical and translational neurology. 2014;1(2):107-14.

55.          Unrath A, Ludolph AC, Kassubek J. Brain metabolites in definite amyotrophic lateral sclerosis. Journal of neurology. 2007;254(8):1099-106.

56.          Kalra S, Vitale A, Cashman N, Genge A, Arnold D. Cerebral degeneration predicts survival in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2006;77(11):1253-5.

57.          Atassi N, Ratai E-M, Greenblatt DJ, Pulley D, Zhao Y, Bombardier J, et al. A phase I, pharmacokinetic, dosage escalation study of creatine monohydrate in subjects with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2010;11(6):508-13.

58.          Khiat A, D'Amour M, Souchon F, Boulanger Y. MRS study of the effects of minocycline on markers of neuronal and microglial integrity in ALS. Magnetic resonance imaging. 2010;28(10):1456-60.

59.          Vora M, Kumar S, Sharma S, Sharma S, Makhaik S, Sood RJJonirp. Advanced magnetic resonance neuroimaging in bulbar and limb onset early amyotrophic lateral sclerosis. 2016;7(01):102-8.

60.          Pioro EP, Antel JP, Cashman NR, Arnold DLJN. Detection of cortical neuron loss in motor neuron disease by proton magnetic resonance spectroscopic imaging in vivo. 1994;44(10):1933-.

61.          Schuff N, Rooney W, Miller R, Gelinas D, Amend D, Maudsley AA, et al. Reanalysis of multislice 1H MRSI in amyotrophic lateral sclerosis. 2001;45(3):513-6.

62.          Suhy J, Miller R, Rule R, Schuff N, Licht J, Dronsky V, et al. Early detection and longitudinal changes in amyotrophic lateral sclerosis by 1H MRSI. 2002;58(5):773-9.

63.          Bowen BC, Pattany PM, Bradley WG, Murdoch JB, Rotta F, Younis AA, et al. MR imaging and localized proton spectroscopy of the precentral gyrus in amyotrophic lateral sclerosis. 2000;21(4):647-58.

64.          Kalra S, Cashman NR, Genge A, Arnold DLJN. Recovery of N-acetylaspartate in corticomotor neurons of patients with ALS after riluzole therapy. 1998;9(8):1757-61.

65.          Sharma KR, Saigal G, Maudsley AA, Govind VJNib. 1H MRS of basal ganglia and thalamus in amyotrophic lateral sclerosis. 2011;24(10):1270-6.

66.          Sudharshan N, Hanstock C, Hui B, Pyra T, Johnston W, Kalra SJAJoN. Degeneration of the mid-cingulate cortex in amyotrophic lateral sclerosis detected in vivo with MR spectroscopy. 2011;32(2):403-7.

67.          Rule R, Suhy J, Schuff N, Gelinas D, Miller R, Weiner MJAls, et al. Reduced NAA in motor and non‐motor brain regions in amyotrophic lateral sclerosis: a cross‐sectional and longitudinal study. 2004;5(3):141-9.

68.          Atassi N, Ratai E-M, Greenblatt DJ, Pulley D, Zhao Y, Bombardier J, et al. A phase I, pharmacokinetic, dosage escalation study of creatine monohydrate in subjects with amyotrophic lateral sclerosis. 2010;11(6):508-13.

69.          Kim H-J, De Leon M, Wang X, Kim HY, Lee Y-J, Kim Y-H, et al. Relationship between clinical parameters and brain structure in sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients according to onset type: a voxel-based morphometric study. PloS one. 2017;12(1):e0168424.

70.          Ellis C, Suckling J, Amaro Jr E, Bullmore E, Simmons A, Williams S, et al. Volumetric analysis reveals corticospinal tract degeneration and extramotor involvement in ALS. Neurology. 2001;57(9):1571-8.

71.          Dadar M, Manera AL, Zinman L, Korngut L, Genge A, Graham SJ, et al. Cerebral atrophy in amyotrophic lateral sclerosis parallels the pathological distribution of TDP43. Brain Communications. 2020;2(2):fcaa061.

72.          Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders. 2000;1(5):293-9.

73.          Faul F, Erdfelder E, Lang A-G, Buchner A. G* Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Behavior research methods. 2007;39(2):175-91.

74.          Atassi N, Xu M, Triantafyllou C, Keil B, Lawson R, Cernasov P, et al. Ultra high-field (7tesla) magnetic resonance spectroscopy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. PLoS One. 2017;12(5):e0177680.

با توجه به وجود مکانیسم ­های مختلف در پاتوژنز ALS نیاز به یافتن مسیرها و نقاط مهم دخیل در القاء و وقوع این بیماری است چنان که برخی از هسته ­های مغزی مانند هسته­ های کنترل کننده حرکات چشم در برابر این بیماری مقاوم هستند و کمتر درگیر می­شوند، بنابراین منطقی به نظر می­ رسد که بدانیم از لحاظ نوروبیولوژی و نوروبیوشیمی  این هسته­ ها چه ویژگی­ هایی دارند که در هسته­ ها و نورون­ های ناحیه حرکتی کورتکس دیده نمی ­شود. چرا که با یافتن این ویژگی ­ها در آینده می­ توان عوامل درمانی، دارویی و مداخله­ ای را به صورت هدفمند و دقیق­تر طراحی نمود. امکان بررسی های ساختاری و متابولیک با استفاده از روش MRI  جذابیت تحقیقات در این حوزه را افزایش داده است که هدف مطالعه حاضر نیز بررسی تغییرات مورفومتریک و طیف سنجی رزونانس مغناطیسی در هسته بینابینی کاخال و منطقه حرکتی اولیه کورتکس بیماران اسکلروز جانبی آمیوتروفیک در مقایسه با گروه کنترل می باشد.

ندارد

امکان استفاده از این اطلاعات برای طراحی مداخلات درمانی و پیش آگهی و حتی بازتوانی بیماران مبتلا به ALS

با توجه به اینکه افرادی که به هر دلیل برای انجام تصویربرداری MRI کنترا اندیکاسیون دارند در این مطالعه شرکت داده نمی شود، عوارضی نیز وجود ندارد.

-

کلیه هزینه های مربوط به آماده سازی های مربوط به تصویر برداری و انجام تصویر برداری و کرایه ایاب و ذهاب شرکت کنندگان بر عهده مجریان خواهد بود و شرکت کنندگان متحمل پرداخت هزینه ای نخواهند بود.

-

کلیه اطلاعات شخصی و مربوط به تصویربرداری های پزشکی شرکت کنندگان محرمانه خواهند ماند.

شرکت کنندگان می توانند پرسش های خود را در مورد روش های به کار رفته جهت تشخیص  یا بروز عوارض احتمالی آن روش ها از طریق مجریان و همکاران پژوهش مطرح و مشاوره دریافت نماید.

آدرس: بزرگراه خلیج فارس –پردیس دانشگاه علوم پزشکی ، دانشکده پزشکی ، بخش بافت شناسی  داخلی 1047

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان  که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام.

مقیاس رتبه بندی بالینی بیماران ALSFRS