ارزیابی فراوانی پلی مورفیسم های (rs2854744) IGF2BP3 و (rs1470579, rs11705701) IGF2BP2 در زنان مبتلا به سندروم تخمدان پلی کستیک مراجعه کننده به کلینیک زنان بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) زاهدان

سندرم تخمدان پلی کیستیک (¹PCOS) یک اختلال غدد درون ریز شایع در زنان است که با هیرسوتیسم، عدم تخمک گذاری و تخمدان پلی کیستیک مشخص می شود. این بیماری اغلب با مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی و چاقی همراه است (1). اغلب زنان مبتلا به PCOS برای اختلالات قاعدگی (الیگومنوره، آمنوره، خونریزی قاعدگی نامنظم طولانی مدت)، تظاهرات بالینی هیپرآندروژنیسم و ناباروری پیگیر درمان هستند (2). اتیولوژی این سندرم تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است، اما شواهد زیادی نشان می دهد که  PCOS ممکن است یک اختلال چند ژنی پیچیده با تأثیرات اپی ژنتیکی و محیطی قوی، از جمله عوامل رژیم غذایی و شیوه زندگی باشد (3). زنان مبتلا بهPCOS ناهنجاری های تولید مثلی، مقاومت به انسولین، بیماری عروق کرونر قلب، افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع 2 (²T2D)، دیس لیپیدمی آتروژنیک را نشان می دهند (4). مدل توارث PCOS هنوز تعریف نشده است. برخی از محققان انتقال آنرا اتوزومال غالب می دانند، اما اکثر محققان PCOS را به عنوان یک عامل چند ژنی تعریف می کنند. همچنین ممکن است یک ژن خاص در یک خانواده اثر غالب داشته باشد و بر تظاهرات فنوتیپی سندرم تأثیر بگذارد. ژن‌های کاندید اصلی آنهایی هستند که فاکتورهای دخیل در سنتز، انتقال، تنظیم و اثرات آندروژن‌ها را کد می‌کنند. سایر ژن‌های کاندید آن‌هایی هستند که فاکتورهای دخیل در متابولیسم انسولین را کد می‌کنند، مانند گیرنده‌های انسولین، پروتئین‌های آبشاری سیگنال‌دهنده مسئول اتصال انسولین به گیرنده آن، سیستم فاکتور رشد شبه انسولین (³IGF) و سایر فاکتورهای رشد (5). مطالعات در دوقلوها در گروه‌های کوچکی از جفت‌های دوقلوی تک و دو تخمکی نشان داد که PCOS نه یک بیماری اتوزومال غالب است و نه یک بیماری تک ژنی بلکه یک اختلال پلی ژنتیکی مرتبط با X است (6). شیوع این بیماری بسته به معیارهای تشخیصی، فنوتیپ ها و جمعیت های مورد مطالعه متفاوت است. بر اساس معیارهای تشخیصی مؤسسه ملی بهداشت، روتردام و انجمن ⁴AE-PCOS میزان شیوع PCOS به ترتیب، 6، 10 و 10 درصد بود (7). شیوع آن بر اساس معیارهای انجمن اروپایی تولیدمثل انسانی و جنین شناسی/ انجمن آمریکایی پزشکی باروری استفاده می شود به 15 تا 20% می رسد (8). میزان شیوع در جوامع آسیایی بسیار متفاوت است با شیوع 5.6 % در چین، 5.3% در تایلند،15.2% در ایران،6.3% در سریلانکا. در مقایسه با جوامع غربی و سایر جوامع آسیایی، گزارش شده است که زنان هندی شیوع PCOS بالاتری دارند (9). همچنین میزان شیوع این عارضه در ایران مطابق با تعریف موسسه ملی سلامت 7.1 % و بر اساس معیار انجمن اندروژن 11.7% و مبتنی بر تعریف معیار روتردام 14.6% گزارش شده است (10).

مطالعه ارتباط ژنومی (GWAS⁵) عمدتاً مطالعات مورد شاهدی هستند که پلی‌مورفیسم ‌های تک نوکلئوتیدی (⁶SNPs) را برای تعیین عوامل ژنتیکی مرتبط با بیماری‌های پیچیده بررسی می‌کنند. در10 سال گذشته،GWAS بر روی بسیاری از بیماری‌های رایج مختلف، از جمله سرطان، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری‌های گوارشی، روماتیسم، بیماری‌های پوستی و عفونی با تعدادی نتایج قابل توجهی و بررسی نقش SNPs انجام شده است (11). تا امروز شمار زیادی از مطالعات ژنتیکی حدود 200 ژن مستعد که میتوانند از لحاظ عملکردی با PCOS مرتبط باشند را شناسایی کرده اند. با این حال اکثریت آنها طی مطالعات دیگر تکرار نشده اند (12). چون به نظر می رسد که این بیماری یک بیماری مولتی فاکتوریال باشد، بنابراین نیاز است مطالعات ژنومی با بازده بالا انجام بگیرد تا پیش زمینه ژنتیکی آن مشخص شود. مطالعات اخیر GWAS تا 18 متغیر ژنی مرتبط با PCOS  را که از لحاظ ژنومی به طور معنی داری با شیوع آن مرتبط بودند را شناسایی کرده اند (13-15). SNP تغییرات تک در توالی DNA می باشند که سبب ایجاد ژنوتیپهای مختلف می شوند. این تغییرات ژنتیکی ممکن است ریسک ابتلا به برخی بیماریها از جمله سرطان را در جمعیت هایی با ژنوتیپ خاص افزایش دهند (16, 17). فراوانی الل مینور (MAF⁷) فراوانی است که در آن دومین الل رایج در یک جمعیت مشخص رخ می دهد و می‌تواند بر اساس جمعیت متفاوت باشد (18). پلی مورفیسم های در نظر گرفته شده شامل: rs11705701, rs1470579 در ژن IGF2BP2 و rs2854744  در ژن IGF2BP3 میباشد. SNPهای انتخاب شده دارایMAF بالاتر از 0.05 (5%) بوده یعنی خاصیت پلی مورفیسم دارد و نیز دارای اهمیت بالینی می باشد یعنی با ریسک خیلی از بیماری ها در ارتباط بوده و نیز آنزیم های برش دهنده آنها به لحاظ تجاری برای ما در دسترس بوده است. 

فاکتور رشد شبه انسولین2 پروتئین اتصال دهنده IGF2BP2⁸)mRNA 2 ) واقع در کروموزوم ،3q27.2 حدود 181.3 کیلوبایت با 16 اگزون را در بر می گیرد. این پروتئین متعلق به خانواده ای از پروتئین های متصل شونده به mRNAه (IMP1⁹, IMP2, IMP3) است که به میزان زیادی در جزایر پانکراس بیان می شوند و برای رشد و نمو طبیعی جنین ضروری هستند و پروتئینی را کد می کند که به5'  فاکتور رشد شبه انسولین منطقه ترجمه نشده(¹⁰ UTR  IGF2 5′) متصل می شود و بنابراین ترجمه ژن IGF2 را تنظیم می کند (19). واریانت آن اینترونی است که rs1470579 MAF  آن بر اساس پروژه 1000 ژنوم 0.4692 =C وrs11705701 MAF آن بر اساس پروژه 1000 ژنوم 0.4896=G است. IGF2BP2 درصلاحیت تخمک نقش دارد به طور خاص، سلول های کومولوس از زنان مبتلا به PCOS با بیان غیرطبیعی این ژن مشخص شدند (20). این ژن در ترشح انسولین نقش دارد که برای متابولیسم گلوکز ضروری است و نتایج متناقضی را در رابطه با ماهیت ارتباط خود با T2D  نشان داده است، به ویژه  rs1470579 که متداول‌ترین پلی‌مورفیسم‌ مورد مطالعه در جمعیت‌های مختلف بود و نتایج متناقصی را به همراه داشت (21). با توجه به یافته های متناقض، چندین متاآنالیز انجام شد و نشان می دهد که انواع واریانت های IGF2BP2 باعث افزایش خطر T2Dدر جمعیت های آسیایی و اروپایی می شود (23, 22). اگرچه چند مطالعه برای ارتباط واریانت های ژنIGF2BP2 باT2D  مورد آزمایش قرار گرفتند، یک الگوی ناسازگار از ارتباط در جمعیت شمال و جنوب هند با توجه به این ژن ها مشاهده شد. در حالی که این ژن ارتباط قوی با T2D در شمال هند نشان داد (24). در مطالعهY.Choi و همکاران ارتباط معنی داری بین rs1470579 باPCOS نشان داده نشد (25). مطالعات قبلی گزارش کرده‌اند که IGF2BPs مانند IGF2BP2 در  سلول‌های غدد جنسی نر و ماده جنین روز  12.5در موش بیان می‌شوند و IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3 در تخمک های در حال استراحت و در حال رشد و همچنین در سلول های گرانولوزای تخمدان بالغ موش و انسان وجود دارد (26).  مطالعه ای اخیرا نشان داد که IGF2BP2  به شدت در سلول های گرانولوزای تخمدان زنان مبتلا بهPCOS بیان می شود (27). با این حال، نقش جامعIGF2BP2 در پاتوژنزPCOS هنوز درک نشده است.  IGF2BP2 در بافت های پانکراس و چربی می تواند بیانIGF2  را کاهش دهد، یک فاکتور رشد که نقشی اساسی در کنترل چربی زایی وگسترش پانکراتیک دارد. بنابراین، IGF2BP2 ممکن است از طریق اختلال در عملکرد سلول هایβ  یا تغییرات در بافت چربی، به  T2D  کمک کند. مطابق با این فرضیه، یک مطالعه افزایش بیش از دو برابری سطح بیانIGF2BP2  را در بافت چربی بیماران دیابتی در مقایسه با گروه شاهد مشاهده کرد (28) . مطالعهTarnowski , همکاران نشان داد کهrs11705701  با خطر ابتلا بهGDM  مرتبط نیست در حالی که ممکن است بر طول بارداری و نمرات آپگار نوزادان تأثیر بگذارد (29). مطالعه Chistiakovو همکاران نشان داد که اللrs11705701 A با خطرT2D  بالاتر همراه بود. هم چنین افراد غیر چاق (دیابتی و غیر دیابتی) هموزیگوت برایAA  rs11705701 سطوح بالاتری از mRNA ژن  IGF2BP2 در بافت چربی نسبت به سایر انواعIGF2BP2  داشتند (30).

فاکتور رشد شبه انسولین2 پروتئین اتصال دهندهmRNA3 ه(IGF2BP3¹¹)  همچنین با نام‌های (IMP3  ، بیان بیش از حد دامنه KHحاوی پروتئین درسرطان (KOC¹²) ,¹³CT98,KOC1¹⁴ و عضو خانوادهVICKZ3¹⁵ نیز شناخته می‌شود) روی کروموزوم7p15.3 در انسان قرار دارد و یک پروتئین 69 کیلو دالتون را کد می کند. در سرطان پانکراس بیش از حد بیان می شود. بیانIGF2BP3  متعاقباً در جنین‌های موش مشاهده شد، اما اثرات فیزیولوژیکی ناشی ازآن در این بافت‌ها در داخل بدن هنوز مبهم است. داده ها نشان می دهد کهIGF2BP3 در بافت های بالغ نیز وجود دارد در موش های بالغIGF2BP3،در ریه ها، طحال، ماهیچه ها، روده، پانکراس، کلیه ها، مغز، تخمدان ها و بیضه ها قابل اندازه گیری است. در بافت‌های بالغ انسان،در جفت،غدد لنفاوی، لوزه‌ها و بیضه‌ها قابل تشخیص است که ارتباط جالب اما هنوز نامشخص بینIGF2BP3 و اندام‌های تولید مثل را تایید می‌کند. شواهد پراکنده در مورد نقشIGF2BP3 در بافت های بالغ انسان نشان می دهد که رشد طبیعی جفت را از طریق مهاجرت صحیح سلول های تروفوبلاست به دسیدوای مادر در هر دو مدلin vitro, in vivo هدایت می کند. بیانIGF2BP3 mRNA در غدد جنسی موش در بیضه ها بیشتر از تخمدان ها ظاهر شد. IGF2BP3 در برخی از ضایعات پیش سرطانی انسانی، از جمله دیسپلازی در مری بارت، نئوپلازی داخل مجرای پانکراس و آندومتریوز آتیپیک قابل تشخیص است (31). واریانت این ژن اینترونی است کهrs2854744 MAF آن بر اساس پروژه 1000 ژنوم  0.4670=G است. Wangو همکاران نشان دادند که پلی‌مورفیسمIGF2BP3 rs2854744 C>G  حساسیت به سرطان کولورکتال را افزایش می دهد، اما IGF2BP3 rs2854744 A>Cهیچ ارتباط معنی‌داری با حساسیت به سرطان کولورکتال ندارد (32).مطالعه Gao و همکاران که تأثیر پلی‌مورفیسم ژنIGF2BP3 -202A/C  بر ویژگی‌های بالینی و نتیجه جراحی در بیماران آکرومگالی بررسی کردند نشان داد که هیچ ارتباطی بین پلی مورفیسم ژنIGF2BP3 با سطوح گلوکز،لیپید، فسفر، نیتروژن اوره خون، کراتینین یا اسید اوریک وجود نداشت. علاوه بر این، هیچ ارتباطی بین اندازه، بافت، یا خونریزی/کیست تومور وجود نداشت، به جز این روند وجود داشت که بیماران بیشتری با اللC نسبت به بیماران حامل اللA نیاز به درمان اضافی بعد از عمل داشتند. پلی مورفیسم هایIGF2BP3 ممکن است بر پارامترهای متابولیک یا ویژگی های تومور هیپوفیز در بیماران آکرومگالیک تأثیری نداشته باشد، اما ممکن است با سطوح هورمون و اثرات جراحی مرتبط باشد (33). بیشتر نواحی مرتبط باPCOS با سایر بیماری ها یا علائم و همچنین با متابولیسم، التهاب یا صفات مربوط به سیگنال دهی انسولین یا سرطان مشترک هستند. علاوه بر این، انتظار می‌رود که ژن‌های حساسیت برای تشخیص زود هنگامPCOS از خطر طولانی ‌مدت چاقی، بیماری‌های قلبی عروقی وT2D پیشگیری کنند (34). چاقی مسئول افزایش خطر ناباروری است که عمدتاً به اختلال درمحور هیپوتالاموس- هیپوفیز-تخمدان، کیفیت پایین تخمک و تغییر پذیرش آندومتر مربوط می شود. زنان چاق بدون توجه به نحوه لقاح، نتایج باروری ضعیف تری نشان می دهند و شاخص توده بدنی¹⁶(BMI) بالاتری دارند. چاقی تأثیر زیادی در فنوتیپ هایPCOS داردو بر مدیریت علائم و پیامدهای باروری تأثیر می گذارد (35). ژن FTO¹⁷بر چاقی، مقاومت به انسولین و ایجادT2Dتأثیر می گذارد.چندینSNPs برای ژنFTO شرح داده شده است. (36). مقاومت به انسولین یک یافته همه جا حاضر درPCOS است وSNP ها در ژن های دخیل در مسیر سیگنال دهی انسولین کاندیدهای احتمالی هستند که می  توانند توسعه تظاهرات بالینیPCOS را توضیح دهند (37). مطالعه ای نشان دادSNP واقع در اگزون17  از ژنINSR¹⁸ با مقاومت به انسولین در زنان هندی مبتلا بهPCOS  مرتبط است. (38). در مطالعه ای نشان داده شد بیماران مبتلا به هیپرآندروژنیسم نیز با افزایش فراوانی چاقی، فشار خون بالا و دیس لیپیدمی همراه بودند. (39) .

با توجه به موارد ذکر شده به دلیل اثرات متفاوت SNPs در ریسک ابتلا به بیماری های مولتی فاکتوریال در نژادها و قومیت های مختلف، در این مطالعه به بررسی ارتباطSNPs واقع در ژن هایIGF2BP3,IGF2BP2 و ریسک ابتلا به PCOS در زاهدان می پردازیم و ارتباط و همبستگی ژنوتیپ های مختلف اینSNPs را با شاخص توده بدنی  و دور کمر و پروفایل لیپیدی شامل تری گلیسرید سرم (TG¹⁹) کلسترول تام سرم(TC²⁰) ,لیپو پروتئین با چگالی پایین (LDL-C²¹) ,لیپو پروتئین با چگالی بالا (²²HDL-C)در زنان مبتلا بهPCOS ارزیابی می کنیم. بدیهی است شناخت این جایگاه­ های ژنی می تواند به افزایش درک پژوهشگران از مکانیسم­های مولکولی دخیل در بروز این سندروم در زنان  ایرانی کمک کند.

بازنگری متون:

 Reddyهمکاران در سال 2016 مطالعاتی را بر روی ژنIGF2BP2 برای بررسی ارتباط ژن­هایT2D در اتیولوژیPCOS انجام دادند. این مطالعه بر روی 248 مورد و 210 شاهد وrs1470579  انجام شد و نتایج نشان  دادrs1470579 پس از تعدیل شاخص توده بدنی ارتباط بسیار معنی داری را به ترتیب نشان داد  (P=0.048)احتمالاً نشان دهنده نقشBMI به عنوان عامل مخدوش کننده احتمالی در پنهان کردن نقش محافظتی این ژن در برابر تظاهراتPCOS است. از آنجایی که مقاومت به انسولین یک ویژگی متابولیک مشترک بینT2D ,PCOS است، نشان داده شده است که ژن های مربوط به تمایز سلول های چربی و مسیرهای انسولین ممکن است در پاتوژنزPCOS نقش داشته باشند (40).

Han و همکاران  در سال 2016 مطالعاتی را بر روی ژنIGF2BP2  برای بررسی ارتباط این ژن با پره دیابت انجام دادند. این مطالعه بر روی 471 مورد و 575 شاهد وrs11705701 انجام شد و ارتباط معنی‌داری بینrs11705701 و پره دیابت در بیماران زن نشان داده شد (OR=0.26 :95% CI:0.10-0.67: P=0.005) (41).

Cikman و همکاران در سال 2016 مطالعاتی را بر روی ژنIGF2BP2 برای بررسی تاثیر آن بر پیشرفتGDM انجام دادند.این مطالعه بر روی 93 مورد و 89 شاهد وrs1470579 انجام شد و نتایج نشان داد اگرچه این پلی مورفیسم در افراد باGDM بیشتر بود، اما این ارتباط از نظر آماری معنی دار نبود. افراد حامل الل خطرc ژنIGF2BP2  در مقایسه با ژنوتیپaa  سطوح (لیپو پروتئین با چگالی کم) LDL  بالاتری داشتند(42).

 Wang و همکاران در سال  2016 مطالعاتی را روی اثرات متقابل پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکیIGFBP-3 و شاخص توده بدن و دریافت ایزوفلاون سویا بر حساسیت به سرطان پستان انجام دادند. این مطالعه بر روی 277 مورد و 277 شاهدrs2854744 انجام شد. نتایج نشان دادند در مقایسه با افراد دارایBMI<24 kg/m و (مصرف روزانه ایزوفلاون سویا)DISI<9.85 mg/d ²³  و ژنوتیپrs2854744 CC+CA خطر سرطان سینه برای افرادی که ژنوتیپ  rs2854744 AAداشتند، با 24Kg/m² >BMI , DISI<9.85 mg/d, به طورقابل توجهی به میزان تقریبی 2 برابرافزایش یافت (OR=1.95, CI95%:1.03-3.690)  و همچنین برای کسانی که BMI>24 kg/m² ,DISI<9.85 mg/d دارند(OR=2.13,CI %95:1-4.51)  اثرات متقابل مشابهی در بین زنان یائسه مشاهده شد (43).

 Tarnowski و همکاران در سال 2019 مطالعاتی را روی تأثیر پلی‌مورفیسم‌های ژنFTO,IGF2BP2 بر طول مدت بارداری و نمره آپگار در زنان مبتلا بهGDM انجام دادند. این مطالعه بر روی 204 زن باردار مبتلا به 207GDM  زن باردار با تحمل گلوکز طبیعی و IGF2BP2,FTO rs8050136 rs11705701انجام شد. نتایج نشان دادند تفاوت آماری معنی‌داری در توزیع ژنوتیپ‌هایrs8050136,rs11705701 بین زنان مبتلا بهGDM وزنان عادی وجود نداشت. در زنان با ژنوتیپ‌هایTT,AA حاملگی طولانی‌تر و نمرات آپگار بالاتر نسبت به زنان با ژنوتیپ‌های دیگر مشاهده شد. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که پلی‌مورفیسم‌های ژنیrs8050136, rs11705701 با خطر ابتلا بهGDM در جمعیت مورد مطالعه مرتبط نیستند، در حالی کهrs11705701 می‌تواند بر طول مدت بارداری جدید و امتیاز آپگار نوزادان تأثیر بگذارد (44).

Sargazi  و همکاران در سال 2020 مطالعاتی را بر روی پلی مورفیسم هایIGF2BP2  برایT2D انجام دادند. این مطالعه بر روی 296 مورد و 292 شاهد و rs1470579وrs11705701 انجام شد. نتایج نشان داد ارتباط معنی‌دار بین الگوهای وراثت غالب و مغلوب دو واریانتrs1470579 وrs11705701و T2D وجود دارد.(P<0.05).هاپلوتیپ‌های AGA,AGG,ATA,CTGدر بیماران مبتلا به T2Dدر مقایسه با گروه شاهد بیشتر بود(P<0.001). ژنوتیپrs1470579 AC ریسک ابتلا بهT2D را0.80 برابر به طور معنی داری کاهش داد(CI95%:0.13-0.33,P<0,0010.20=OR). ژنوتیپrs11705701 GA ریسک ابتلا بهT2D را0.47 برابر به طور معنی داری کاهش داد OR=0.53,,%95 CI:0.35-0.79: P<0.001) و ژنوتیپ rs11705701 AA ریسک ابتلا را 2 برابر کرده بود(OR=2.45,%95CI:1.18-5.16 ,P<0.02)  (45).

Wang و همکاران در سال 2021 مطالعاتی را بر روی نقشIGF2BP2  در بیماری‌های متابولیک انسان انجام دادند .IGF2BP2  متابولیسم سلولی را در بیماری‌های متابولیک انسان مانند دیابت، چاقی و کبد چرب از طریق تنظیم پس از رونویسی ژن‌های متعدد در انواع سلولی تعدیل می‌کند. نقش IGF2BP2 در تحمل گلوکز، حساسیت به انسولین،اکسیداسیون اسیدهای چرب و ایجاد بیماری های متابولیک اخیراً بررسی شده است.rs1470579 رایج ترینSNP در دیابت است. IGF2BP2 rs1470579با T2D در جمعیت لبنانی، چینی هان و جمعیت ایرانی مرتبط است.یک متاآنالیز جهانی از 35 مطالعه شامل 175965 نفر در مورد ارتباط بین T2Dوrs1470579 نشان داد که اگرچه این پلی مورفیسم خطر ابتلا بهT2D را افزایش می دهد،  اما ارتباط بین جمعیت های قومی متفاوت است. rs11705701 به مقاومت به انسولین و در نتیجه خطرT2D در جمعیت مکزیکی آمریکایی کمک می کند.rs11705701 همچنین با خطر بالاترT2D در جمعیت روسیه مرتبط است.Dai و همکاران دریافتند که موش هایIGF2BP2-/- نسبت به چاقی ناشی از رژیم غذایی و بیماری کبد چرب بسیار مقاوم بودند و تحمل گلوکز و حساسیت به انسولین بیشتری را نشان دادند. با این حالRegue وهمکاران گزارش کردند که حذف خاصIGF2BP2 هپاتوسیت منجر به تجمع بیشتر تری گلیسیرید در کبد می شود. این نشان می دهد که بیان این ژن اکسیداسیون اسیدهای چرب را مختل می کند و در نتیجه تجمع اسیدهای چرب در کبد را افزایش می دهد (46).

لازم به ذکر است تا کنون مطالعات بیشتری بر روی نقش پلی مورفیسم­های مورد مطالعه  در ابتلا به PCOS صورت نگرفته است.

 1.Polycystic ovary syndrome

 2.Type 2 diabetes

3. Insulin-like growth factor

4. Androgen excess and polycystic ovary syndrome society

5.Genome-wide association study

6. Single nucleotide polymorphisms

7. Minor allele frequency

8. Insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2

9. IGF2 mRNA-binding protein 1

10. 5' Untranslated region insulin-like growth factor

11. Insulin like growth factor 2 MRNA binding protein 3

12. KH-domain containing protein over expressed in cancer

13. Cancer/testis Antigen 98

14. Kinase at the outer chloroplast membrane 1

15.VICKZ family member 3

16.Body mass index

17.Fat mass and obesity associated

18. Insulin receptor gene

19. Triglyceride

20. Total Cholesterol

21.Low-density lipoprotein-Cholesterol

22. High-density lipoprotein-Cholesterol

23.Daily intake of soy isoflavone

1- توزیع فراوانی پلی مورفیسم  rs1470579 ژن IGF2BP2  در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم متفاوت است.

2- توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs11705701 ژن IGF2BP2  در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم متفاوت است.

3- توزیع فراوانی پلی مورفیسم rs2854744  ژن  IGF2BP3 در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم متفاوت است.

4- بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های ( rs1470579, rs11705701)   ,  IGF2BP2(rs2854744)    IGF2BP3 و دور کمر(²⁰WC)   به عنوان شاخصی از چاقی مرکزی در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم همبستگی وجود دارد.

5- بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2 ( rs1470579, rs11705701)و IGF2BP3(rs2854744) و نمایه توده بدن(BMI) به عنوان شاخصی از چاقی عمومی در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم همبستگی وجود دارد.

6-بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2 (rs1470579, rs11705701) وIGF2BP3(rs2854744) و پروفایل لیپیدی ((TG,TC,LDL-C,HDL-Cدر زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم همبستگی وجود دارد.

20.Waist circumference

تعیین فراوانی  پلی مورفیسم های (rs2854744) IGF2BP3 و (rs1470579, rs11705701) IGF2BP2 در زنان مبتلا به سندروم تخمدان پلی کستیک  مراجعه کننده به کلینیک زنان بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) زاهدان  

1- تعیین و مقایسه فراوانی پلی مورفیسم  rs1470579 ژن IGF2BP2 در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم.

2- تعیین و مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs11705701  ژن IGF2BP2  در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم.

3- تعیین و مقایسه فراوانی پلی مورفیسم  rs2854744 ژن IGF2BP3  در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم.

4-تعیین همبستگی بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2 (rs1470579, rs11705701) وIGF2BP3(rs2854744) و دورکمر (WC) به عنوان شاخصی از چاقی مرکزی در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم .

5- تعیین همبستگی بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2 (rs1470579, rs11705701) وIGF2BP3(rs2854744) و نمایه توده بدن(BMI) به عنوان شاخصی از چاقی عمومی در زنان مبتلا به PCOSو زنان سالم.

6-تعیین همبستگی بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2 (rs1470579, rs11705701) وIGF2BP3(rs2854744) و پروفایل لیپیدیTG,TC,LDL-C,HDL-C)   ) در زنان مبتلا به PCOSو زنان سالم .

1- تعیین و مقایسه فراوانی پلی مورفیسم  rs1470579 ژن IGF2BP2 در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم.

2- تعیین و مقایسه فراوانی پلی مورفیسم rs11705701  ژن IGF2BP2  در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم.

3- تعیین و مقایسه فراوانی پلی مورفیسم  rs2854744 ژن IGF2BP3  در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم.

4-تعیین همبستگی بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2                    ،( rs1470579, rs11705701)  IGF2BP3(rs2854744) و دورکمر (WC) به عنوان شاخصی از چاقی مرکزی در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم .

5- تعیین همبستگی بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2                    ،( rs1470579, rs11705701)  IGF2BP3(rs2854744) و نمایه توده بدن(BMI) به عنوان شاخصی از چاقی عمومی در زنان مبتلا به  PCOSو زنان سالم.

6-تعیین همبستگی بین ژنوتیپ های مختلف پلی مورفیسم های IGF2BP2 (rs1470579, rs11705701) وIGF2BP3(rs2854744) و پروفایل لیپیدی ((LDL-C, HDL-C ,TG, TC, در زنان مبتلا به PCOS و زنان سالم.

دانشگاه ها و مراکز تحقیقاتی، متخصصین زنان و زایمان

سندرم تخمدان پلی کیستیک:شایع‌ترین اختلالات غدد درون ریز (آندوکرینوپاتی) در زنان و شایع‌ترین علت نازایی  ناشی از عدم تخمک‌گذاری می‌باشد. نامگذاری این سندرم به دلیل وجود تخمدان‌های بزرگ محتوی تعداد زیادی کیست کوچک (در اغلب زنان مبتلا و نه در همه) است که در لایه بیرونی هر تخمدان قرار گرفته ‌است.

پلی‌مورفیسم: اختلاف توالی بازهای DNA در افراد یا گروه­های مختلف.

پلی‌مورفیسم تک نوکلئوتیدی (single nucleotide polymorphism: SNP): به صورت یک جایگاه ژنومی تعریف می شود که در آن یک یا چند باز جایگزین با فراوانی محسوس ( بیشتر از 1% ) ظاهر می شود.

نمایه ی توده بدنی: (BMI) وزن فرد بر حسب کیلوگرم تقسیم بر مربع قد بر متر است BMI. بالا می تواند شاخصی از چربی بدن باشد شاخص توده بدنی کمتر از 18.5 لاغر، 18.5 تا 24.9 نشانه وزن طبیعی25 -29.9  بیانگر اضافه وزن 30- 34.9 علامت چاقی درجه 1است. BMI  بالاتر از 35 چاقی درجه 2 و بالاتر مساوی 40 چاقی مرضی را نشان میدهد.

دور کمر: (WC )  با اندازه گیری فاصله دور باریک ترین منطقه کمر بین پایین ترین دنده و ستیغ ایلیاک و بالاتر از ناف با استفاده از یک نوار اندازه گیری غیر قابل کشش به دست می آید. از نظر بالینی ، چاقی شکمی با افزایش دور کمر مشخص می شود. افزایش (WC) با خطر متابولیک در ارتباط است و میزان نرمال ان در  خانم ها کمتر از 88 سانتی متر است.

پروفایل لیپیدی : شامل اندازه گیری کلسترول کل،HDL،LDL  و تری‌‌گلیسرید می‌شود. نتایج این آزمایش می‌تواند بیماری‌های ژنتیکی خاصی را شناسایی کند و خطرات تقریبی بیماری‌های قلبی عروقی، اشکال خاصی از پانکراتیت و سایر بیماری‌ها را تعیین کند.

موردی - شاهدی

گروه مورد: زنان مبتلا به PCOS  مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) زاهدان

گروه شاهد: زنان سالم مراجعه کننده به بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) زاهدان

گروه مورد و معیارهای ورود آن: زنان مبتلا به PCOS مراجعه کننده که با هم نسبت فامیلی ندارند و به کلینیک زنان  بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) زاهدان مراجعه می نمایند. تشخیص بیماری بر اساس تاریخچه پزشکی، معاینات فیزیکی و لگنی، براساس داشتن 2 معیار از 3 معیار روتردام شامل الیگومنوره یا آمنوره : معیار O ، هایپر آندورژنیسم بالینی همراه با سطوح افزایش یافته تستوسترون / ایندکس آندروژن آزاد : معیار H و نمای سونوگرافیک از مورفولوژی PCOS در تخمدان ها: معیار P (مطابق کرایتریای اصلاح شده روتردام Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop ) صورت می گیرد.

گروه شاهد: شامل زنان سالم با چرخه قاعدگی طبیعی (بین 28 الی 32 روز) که از لحاظ شاخص توده بدنی (BMI) و سن با زنان مبتلا به PCOS همسان بوده  و  هیچگونه اختلال اندوکرینی به جز چاقی(BMI>30Kg/m2)  و اضافه وزن و (BMI>25Kg/m2)  نداشته باشند (42). این افراد از نظر تاریخچه پزشکی، آزمایشات بیوشیمیایی و معاینات فیزیکی سالم بوده و برای معاینات دوره ای به کلینیک زنان بیمارستان علی بن ابیطالب (ع) زاهدان مراجعه نموده  و نمونه خون از آنها جمع آوری می شود. ضمنا گروه مورد و شاهد از نظر BMI در محدوده اختلاف واحد BMI±2  همسان سازی خواهند شد.

معیار های عدم ورود به مطالعه: زنان دارای بیماری­های سیستمیک، انواع بدخیمی از جمله تخمدان و آدرنال، آکرومگالی، مقاومت به انسولین، بیماری های تیروئید، هایپرپرولاکتینمی، آکنه شدید، سندرم کوشینگ، Premature ovarian failure، Virilizing و نقص­های خود ایمنی و انواع بیماری های دیگر مانند بیماری کبدی و همچنین داشتن نسبت خانوادگی در مطالعه وارد نخواهد شد..

برای بررسی پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی از زنان مبتلا به PCOS  در زاهدان که هم اکنون تحت درمان می باشند با توجه به محدودیت هزینه طرح فعلی به تعداد حداقل 150 نفر خون گرفته می شود. گروه شاهد از نمونه های خون زنان سالم هم به تعداد حداقل 150 انتخاب می شوند (47-49)  . 

.

به صورت در دسترس

مشاهده و بررسی های آزمایشگاهی

اطلاعات بیماران توسط پرسشنامه(ضمیمه شده) جمع آوری شده و با استفاده از بررسی های آزمایشگاهی ژنوتایپ پلی مورفیسم های مورد مطالعه تعیین میشود.

بعد از کسب رضایت از بیماران و گروه شاهد برای بررسی پلی مورفیسم نمونه خون تام تحت شرایط استریل به مقدار 5 سی سی گرفته و 2 سی سی در لوله حاوی ماده ضد انعقادEDTA  ریخته و در 20 - درجه سانتیگراد نگهداری میشود و همچنین 3 سی سی جهت آنالیزهای بیوشیمیایی استفاده خواهد شد. آنالیزهای بیوشیمیایی شامل آنالیز سطح سرمی مارکرهای لیپیدی (تری گلیسیرید، LDL، HDL و کلسترول توتال) توسط کیت نجاری شرکت پارس آزمون و تکنیک اسپکتروفتومتری (دستگاه اتوآنالیزر BT 1500) انجام خواهد شد. DNA  نمونه خون افراد گروه شاهد و مورد به روش نمک زدایی (salting out) استخراج میشود. پرایمرهای اختصاصی جهت ژنوتایپینگ  rs33989964و rs33932899 به روش RFLP-PCR و به شرح زیر طراحی می شود.

Fi (G-allele):TCTACAGGAGGGAGAAGAATGTCG  

Fi (A-allele):TCTACAGGAGGGAGAAGAATGTCA  

نمونه DNA استخراج شده در حضور پرایمر­های اختصاصی تکثیر دهنده­ ی توالی مورد نظرPCR شده و قطعه­ای با طول اختصاصی ایجاد می شود. در مرحله بعد، بدون نیاز به آنزیم طی ژنوتایپینگ به روش ARMS-PCR برای rs11705701)  یا طی هضم آنزیمی به مدت 16 ساعت توسط آنزیم­های محدود کننده FokI  (شرکت thermoscientific)  برش دهنده­ rs1470579  و یا HhaI (شرکت thermoscientific)  برش دهنده rs2854744 قرار گرفته و سپس قطعات تکثیر بافته یا حاصل از برش آنزیمی حاصل از انکوباسیون بر حسب جفت باز (bp) بر روی ژل آگارز 1.5 % بررسی می شود و فراوانی ژنوتیپ­های مختلف برای هر 3 جایگاه  ژنی بدین طریق مورد ارزیابی قرار می‌گیرد. درصورت بهینه نشدن شرایط ژنوتایپینگ هر کدام از SNP ها توسط روش PCR-RFLP، از روش جایگزین ARMS-PCR استفاده می گردد.

پس از گردآوری اطلاعات لازم، یافته ها در نرم افزار آماری SPSS16 وارد شده و آنالیز می شود. تعادلHardy  Weinberg  در گروه شاهد برای هر سه پلی مورفیسم توسط آزمون Chi square بررسی میشود. سپس داده ها با استفاده از آزمون آماری independent sample T test ، square  Chi درصورت نیاز  مورد تجزیه و تحلیل قرار خواھند گرفت. ریسک ابتلا به PCOS ضمن محاسبه Odds Ratio و فاصله اطمینان  95%تخمین زده می شود. همچنین همبستگی بین پارامترهای دموگرافیک زنان مبتلا به PCOS و  ژنوتایپ ­های پلی مورفیسم های مورد مطالعه توسط آزمون unconditional logistic regression بررسی خواهد شد. در تمامی آزمونها ،P<0.05   معنی دار در نظر گرفته می شود        .

 جدول1: توزیع فراوانی ژنوتیپ ها در پلی مورفیسم های IGF2BP2, IGF2BP3  در گروه مورد و شاهد

در این مطالعه کدهای 1,2,3,8,10, 11,12,13,14,15,17,19,22,25,28و31 از راهنمای عمومی اخلاق در پژوهش‌های علوم پزشکی دارای آزمودنی انسانی در جمهوری اسلامی ایران به شرح زیر استفاده می شود.

1. هدف پژوهش ارتقاء سلامت انسان خواهد بود 2- سلامت و ایمنی فرد آزمودنی اولویت دارد 3- منافع پژوهش برای فرد آزمودنی بیشتر از خطرهای آن است 8- روش انجام پژوهش منطبق بر اصول علمی است 10- پژوهش به صورت پروپوزال ارائه می شود 11- کمیته اخلاق طرح حاضر را مورد پایش قرار می دهد 12- انتخاب آزمودنی ها از بین بیماران منصفانه خواهد بود  13- رضایت آگاهانه از افراد مورد پژوهش اخذ می شود 14- تغییر احتمالی در نحوه انجام پژوهش به اطلاع کمیته اخلاق دانشگاه خواهد رسید 15- پژوهشگر از آگاهانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل می کند 17 پژوهشگر اطلاعات کافی را در مورد مطالعه در اختیار آزمودنی قرار خواهد داد 19- عدم شرکت در پژوهش هیچ تآثیری در میزان خدمات درمانی دریافتی توسط آزمودنی نخواهد داشت 22- از گروههای آسیب پذیر نمونه گیری انجام نمی شود 25- پژوهشگر اصول راز داری را رعایت خواهد کرد 28- نتایج پژوهش به طور صادقانه منتشر خواهد شد 

  همچنین کد­های 1,2,3,4,6,8,12 از راهنمای ‌عمومی اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی مد نظر قرار میگیرد

1. پژوهشگر توجه دارد که نمونه خون فرد مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.
2. از نمونه خون فرد دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهشی استفاده می شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال کند.
3. پژوهش فعلی انجام شده بر روی نمونه خون افراد پیش از اجرا مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار می گیرد.
4. رضایت آگاهانه‌ی فرد دهنده‌ی نمونه خون، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی نمونه انسانی می باشد.

8. - پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه خواهد کرد.

12- در صورت کمبود نمونه خون، باید استفاده‌های درمانی بر استفاده‌های پژوهشی اولویت داده می شود.

 به این دلیل که نمونه خون نوعی بافت سیال در نظر گرفته می شود، کد های 1 و 2 از فصل چهارم (زیست بانک) راهنمای اختصاصی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی نیز لحاظ می شوند

1- ذخیره‌سازی نمونه خون یا اجزای بدنی با منشأ انسانی باید با اخذ رضایت آگاهانه باشد.

2- فرد حق دارد هر وقت که بخواهد درخواست کند که نمونه‌هایش از زیست‌بانک خارج شوند. 

به علاوه، کد­های 11 و 14 از  راهنمای پژوهشهای ژنتیک پزشکی در طرح فعلی رعایت می گردد.
کد 11- داده های ژنتیکی جمع آوری شده برای هدف دیگری به کار گرفته نمی شوند
کد 14- مطالعه بر روی ژنوم انسانی منجر به کسب منافع اقتصادی نمیشود 

• عدم همکاری بیماران ممکن است باعث کندی جمع آوری نمونه شود که میتوان ضمن شرح دادن هدف مطالعه حاضر برای بیماران و فواید انجام آن، آنها را ترغیب به مشارکت کرد.
• مشکل تهیه مواد به دلیل تحرم های اقتصادی که باید حدالامکان سعی شود از مواد مشابه تولید شرکت های دانش بنیان استفاده شود.
• امکان طولانی شدن زمان دریافت آنها میبایستی ثبت سفارشات مواد در کوتاهترین زمان ممکن پس از تامین بودجه انجام شود.

 Gene polymorphism, Polycystic ovarian syndrome,  IGF2BP3, IGF2BP2

1.            Meier RK. Polycystic Ovary Syndrome. The Nursing clinics of North America. 2018 Sep;53(3):407-20. PubMed PMID: 30100006. Epub 2018/08/14. eng.

2.            Paoli A, Mancin L, Giacona MC, Bianco A, Caprio M. Effects of a ketogenic diet in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Transl Med. 2020;18(1):104-. PubMed PMID: 32103756. eng.

3.            Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nature reviews Endocrinology. 2018 May;14(5):270-84. PubMed PMID: 29569621. Epub 2018/03/24. eng.

4.            Lizneva D, Suturina L, Walker W, Brakta S, Gavrilova-Jordan L, Azziz R. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertility and sterility. 2016 Jul;106(1):6-15. PubMed PMID: 27233760. Epub 2016/05/29. eng.

5.            De Leo V, Musacchio MC, Cappelli V, Massaro MG, Morgante G, Petraglia F. Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update. Reprod Biol Endocrinol. 2016;14(1):38-. PubMed PMID: 27423183. eng.

6.            Khan MJ, Ullah A, Basit S. Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Current Perspectives. Appl Clin Genet. 2019;12:249-60. PubMed PMID: 31920361. eng.

7.            Neven ACH, Laven J, Teede HJ, Boyle JA, editors. A summary on polycystic ovary syndrome: diagnostic criteria, prevalence, clinical manifestations, and management according to the latest international guidelines. Seminars in reproductive medicine; 2018: Thieme Medical Publishers.

8.            Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clinical epidemiology. 2013 Dec 18;6:1-13. PubMed PMID: 24379699. Pubmed Central PMCID: PMC3872139. Epub 2014/01/01. eng.

9.            Ganie MA, Rashid A, Sahu D, Nisar S, Wani IA, Khan J. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) among reproductive age women from Kashmir valley: A cross-sectional study. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2020 May;149(2):231-6. PubMed PMID: 32080845. Epub 2020/02/23. eng.

10.          محمدی ب, هاشمی اصل ا, علی اکبری ف, سقایی ا, دریس ف. تاثیر ترکیب گیاهی بر علایم بالینی بیماران مبتلا به سندروم تخمدان پلی کیستیک. بالینی پرستاری و مامایی. 1399;9(1 #b001156):-.

11.          Li P, Guo M, Wang C, Liu X, Zou Q. An overview of SNP interactions in genome-wide association studies. Briefings in functional genomics. 2015 Mar;14(2):143-55. PubMed PMID: 25241224. Epub 2014/09/23. eng.

12.          Hashemi M, Moazeni-Roodi A, Sarabandi S, Karami S, Ghavami S. Association between genetic polymorphisms of long noncoding RNA H19 and cancer risk: a meta-analysis. Journal of Genetics. 2019;98(3):1-11.

13.          Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, Kampf C, Djureinovic D, Odeberg J, et al. Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics. Molecular & cellular proteomics. 2014;13(2):397-406.

14.          Lin H, Xing W, Li Y, Xie Y, Tang X, Zhang Q. Downregulation of serum long noncoding RNA GAS5 may contribute to insulin resistance in PCOS patients. Gynecological Endocrinology. 2018;34(9):784-8.

15.          Yang Y, Shen Z, Yan Y, Wang B, Zhang J, Shen C, et al. Long non‑coding RNA GAS5 inhibits cell proliferation, induces G0/G1 arrest and apoptosis, and functions as a prognostic marker in colorectal cancer. Oncology letters. 2017;13(5):3151-8.

16.          Yan R, Cao J, Song C, Chen Y, Wu Z, Wang K, et al. Polymorphisms in lncRNA HOTAIR and susceptibility to breast cancer in a Chinese population. Cancer epidemiology. 2015 Dec;39(6):978-85. PubMed PMID: 26547792. Epub 2015/11/09. eng.

17.          Zhu L, Wang Y, Jie G, Chi Q, Zhou J, Cui B, et al. Association between Toll-like receptor 4 and interleukin 17 gene polymorphisms and colorectal cancer susceptibility in Northeast China. Medical oncology (Northwood, London, England). 2014 Oct;31(10):73. PubMed PMID: 25216863. Epub 2014/09/14. eng.

18.          Hernandez RD, Uricchio LH, Hartman K, Ye C, Dahl A, Zaitlen N. Ultrarare variants drive substantial cis heritability of human gene expression. Nature Genetics. 2019 2019/09/01;51(9):1349-55.

19.          Christiansen J, Kolte AM, Hansen T, Nielsen FC. IGF2 mRNA-binding protein 2: biological function and putative role in type 2 diabetes. Journal of molecular endocrinology. 2009 Nov;43(5):187-95. PubMed PMID: 19429674. Epub 2009/05/12. eng.

20.          Yu Y-Y, Sun C-X, Liu Y-K, Li Y, Wang L, Zhang W. Genome-wide screen of ovary-specific DNA methylation in polycystic ovary syndrome. Fertility and sterility. 2015 2015/07/01/;104(1):145-53.e6.

21.          Kommoju UJ, Maruda J, Kadarkarai S, Irgam K, Kotla JP, Velaga L, et al. No detectable association of IGF2BP2 and SLC30A8 genes with type 2 diabetes in the population of Hyderabad, India. Meta gene. 2013 Dec;1:15-23. PubMed PMID: 25606370. Pubmed Central PMCID: PMC4205031. Epub 2015/01/22. eng.

22.          Zhao Y, Ma YS, Fang Y, Liu L, Wu SD, Fu D, et al. IGF2BP2 genetic variation and type 2 diabetes: a global meta-analysis. DNA and cell biology. 2012 May;31(5):713-20. PubMed PMID: 22032244. Epub 2011/10/29. eng.

23.          Jia H, Yu L, Jiang Z, Ji Q. Association between IGF2BP2 rs4402960 polymorphism and risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Archives of medical research. 2011 Jul;42(5):361-7. PubMed PMID: 21839790. Epub 2011/08/16. eng.

24.          Chauhan G, Spurgeon CJ, Tabassum R, Bhaskar S, Kulkarni SR, Mahajan A, et al. Impact of common variants of PPARG, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKN2A, IGF2BP2, and CDKAL1 on the risk of type 2 diabetes in 5,164 Indians. Diabetes. 2010 Aug;59(8):2068-74. PubMed PMID: 20424228. Pubmed Central PMCID: PMC2911051. Epub 2010/04/29. eng.

25.          Kim J, Choi Y, Hwang K, Kim S, Chae S, Yoon S. CDKN2A-CDKN2B and IGF2BP2 gene polymorphisms in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and sterility. 2014;102(3):e265.

26.          Hammer NA, Byskov AG, Rajpert-De Meyts E, Grøndahl ML, Bredkjær HE, Wewer UM, et al. Expression of IGF-II mRNA-binding proteins (IMPs) in gonads and testicular cancer. Reproduction. 2005;130(2):203-12.

27.          Li M, Zhao H, Zhao S-G, Wei D-M, Zhao Y-R, Huang T, et al. The HMGA2-IMP2 pathway promotes granulosa cell proliferation in polycystic ovary syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019;104(4):1049-59.

28.          Wu H-H, Liu N-J, Yang Z, Tao X-M, Du Y-P, Wang X-C, et al. IGF2BP2 and obesity interaction analysis for type 2 diabetes mellitus in Chinese Han population. Eur J Med Res. 2014;19(1):40-. PubMed PMID: 25062844. eng.

29.          Tarnowski M, Bujak J, Kopytko P, Majcher S, Ustianowski P, Dziedziejko V, et al. Effect of FTO and IGF2BP2 gene polymorphisms on duration of pregnancy and Apgar scores in women with gestational diabetes. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. 2019 Feb;39(2):151-6. PubMed PMID: 30371117. Epub 2018/10/30. eng.

30.          Chistiakov DA, Nikitin AG, Smetanina SA, Bel'chikova LN, Suplotova LA, Shestakova MV, et al. The rs11705701 G>A polymorphism of IGF2BP2 is associated with IGF2BP2 mRNA and protein levels in the visceral adipose tissue - a link to type 2 diabetes susceptibility. Rev Diabet Stud. 2012 Summer-Fall;9(2-3):112-22. PubMed PMID: 23403707. Epub 11/15. eng.

31.          Mancarella C, Scotlandi K. IGF2BP3 From Physiology to Cancer: Novel Discoveries, Unsolved Issues, and Future Perspectives. Frontiers in cell and developmental biology. 2019;7:363. PubMed PMID: 32010687. Pubmed Central PMCID: PMC6974587. Epub 2020/02/06. eng.

32.          Wang W, Wu BQ, Chen GB, Zhou Y, Li ZH, Zhang JL, et al. Meta-analysis of the association of IGFBP3 and IGF1 polymorphisms with susceptibility to colorectal cancer. Neoplasma. 2018 Nov 15;65(6):855-64. PubMed PMID: 30334445. Epub 2018/10/20. eng.

33.          Gao M, Zhu B, Li P, Zhang G, Chen K, Lv H, et al. Influence of the IGFBP3-202A/C Gene Polymorphism on Clinical Features and Surgery Outcome in Acromegalic Patients. Frontiers in endocrinology. 2018;9:751. PubMed PMID: 30619084. Pubmed Central PMCID: PMC6297192. Epub 2019/01/09. eng.

34.          Li L, Baek KH. Molecular genetics of polycystic ovary syndrome: an update. Current molecular medicine. 2015;15(4):331-42. PubMed PMID: 25941819. Epub 2015/05/06. eng.

35.          Cena H, Chiovato L, Nappi RE. Obesity, Polycystic Ovary Syndrome, and Infertility: A New Avenue for GLP-1 Receptor Agonists. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):e2695-e709. PubMed PMID: 32442310. eng.

36.          Branavan U, Wijesundera S, Chandrasekaran V, Arambepola C, Wijeyaratne C. In depth analysis of the association of FTO SNP (rs9939609) with the expression of classical phenotype of PCOS: a Sri Lankan study. BMC medical genetics. 2020 Feb 12;21(1):30. PubMed PMID: 32050935. Pubmed Central PMCID: PMC7017608. Epub 2020/02/14. eng.

37.          Rasool SUA, Ashraf S, Nabi M, Masoodi SR, Fazili KM, Amin S. Clinical Manifestations of Hyperandrogenism and Ovulatory Dysfunction Are Not Associated with His1058 C/T SNP (rs1799817) Polymorphism of Insulin Receptor Gene Tyrosine Kinase Domain in Kashmiri Women with PCOS. Int J Endocrinol. 2021;2021:7522487-. PubMed PMID: 34912452. eng.

38.          Gangopadhyay S, Agrawal N, Batra A, Kabi BC, Gupta A. Single-Nucleotide Polymorphism on Exon 17 of Insulin Receptor Gene Influences Insulin Resistance in PCOS: A Pilot Study on North Indian Women. Biochemical genetics. 2016 Apr;54(2):158-68. PubMed PMID: 26721804. Epub 2016/01/02. eng.

39.          Tu Y-A, Lin S-J, Chen P-L, Chou C-H, Huang C-C, Ho H-N, et al. HSD3B1 gene polymorphism and female pattern hair loss in women with polycystic ovary syndrome. Journal of the Formosan Medical Association. 2019;118(8):1225-31.

40.          Reddy BM, Kommoju UJ, Dasgupta S, Rayabarapu P. Association of type 2 diabetes mellitus genes in polycystic ovary syndrome aetiology among women from southern India. Indian J Med Res. 2016 Sep;144(3):400-8. PubMed PMID: 28139539. Pubmed Central PMCID: PMC5320846. Epub 2017/02/01. eng.

41.          Han L, Li Y, Tang L, Chen Z, Zhang T, Chen S, et al. IGF2BP2 rs11705701 polymorphisms are associated with prediabetes in a Chinese population: A population-based case-control study. Experimental and therapeutic medicine. 2016 Sep;12(3):1849-56. PubMed PMID: 27588103. Pubmed Central PMCID: PMC4997985. Epub 2016/09/03. eng.

42.          Ilke CD, Seyhan CM, Ali KM, Dagdelen S, editors. Does IGF2BP2 gene polymorphism have an effect on the development of gestational diabetes mellitus? Endocrine Abstracts; 2016: Bioscientifica.

43.          Wang Q, Liu L, Li H, Tao P, Qi Y, Li J. Effects of High-Order Interactions among IGFBP-3 Genetic Polymorphisms, Body Mass Index and Soy Isoflavone Intake on Breast Cancer Susceptibility. PloS one. 2016;11(9):e0162970. PubMed PMID: 27631779. Pubmed Central PMCID: PMC5024997. Epub 2016/09/16. eng.

44.          Tarnowski M, Bujak J, Kopytko P, Majcher S, Ustianowski P, Dziedziejko V, et al. Effect of FTO and IGF2BP2 gene polymorphisms on duration of pregnancy and Apgar scores in women with gestational diabetes. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2019;39(2):151-6.

45.          Sargazi S, Heidari Nia M, Saravani R, Jafari Shahroudi M, Jahantigh D, Shakiba M. IGF2BP2 polymorphisms as genetic biomarkers for either schizophrenia or type 2 diabetes mellitus: A case-control study. Gene Reports. 2020 2020/09/01/;20:100680.

46.          Wang J, Chen L, Qiang P. The role of IGF2BP2, an m6A reader gene, in human metabolic diseases and cancers. Cancer Cell International. 2021 2021/02/10;21(1):99.

47.          Kohan L, Zarei A, Fallahi S, Tabiee O. Association between vaspin rs2236242 gene polymorphism and polycystic ovary syndrome risk. Gene. 2014 2014/04/15/;539(2):209-12.

48.          Fateme H, Bahia Namavar J, Foroozan T, Behrouz G-F. Association between Interleukin-32 and Interleukin-17A Single Nucleotide Polymorphisms and Serum Levels with Polycystic Ovary Syndrome. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. 2019 02/24;18(1).

49.          Movahed Z, Kohan L, Fallahi S, Tabiee O. Influence of chemerin rs17173608 polymorphism on polycystic ovary syndrome susceptibility. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. 2015 2015/06/01/;54(3):280-3.

فرم اطلاعاتی طرح تحقیقاتی بیماران سندروم تخمدان پلی کیستیک

نام و نام خانوادگی:

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) یک اختلال غدد درون ریز شایع در زنان است که با هیرسوتیسم، عدم تخمک گذاری و تخمدان پلی کیستیک مشخص می شود. این بیماری که اغلب با مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی و چاقی  همراه است(1). اغلب زنان مبتلا به PCOS برای اختلالات قاعدگی (الیگومنوره، آمنوره، خونریزی قاعدگی نامنظم طولانی مدت)، تظاهرات بالینی هیپرآندروژنیسم و ناباروری پیگیر درمان هستند(2). شیوع این بیماری بسته به معیارهایی که برای تشخیص استفاده می شود متفاوت است، اما زمانی که معیارهای انجمن اروپایی تولیدمثل انسانی و جنین شناسی/انجمن آمریکایی پزشکی باروری استفاده می شود به 15 تا 20% می رسد(8). اتیولوژی این سندرم تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است، اما شواهد زیادی  نشان می دهد که PCOS  ممکن است یک اختلال چند ژنی پیچیده با تأثیرات اپی ژنتیکی و محیطی قوی، از جمله عوامل رژیم غذایی و شیوه زندگی باشد(3). بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک ناهنجاری های تولید مثلی، مقاومت به انسولین، بیماری عروق کرونر قلب،  افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع 2، دیس لیپیدمی آتروژنیک را نشان می دهند(4). مدل توارث  PCOS هنوز تعریف نشده است. برخی از محققان انتقال اتوزومال غالب را به یک نقص ژنتیکی مرتبط می دانند، اما اکثرمحققان PCOS را به عنوان یک آسیب شناسی چند ژنی تعریف می کنند.

همچنین ممکن است یک ژن خاص در یک خانواده اثر غالب داشته باشد و بر تظاهرات فنوتیپی سندرم تأثیر بگذارد. ژن‌های کاندید اصلی آنهایی هستند که فاکتورهای دخیل در سنتز، انتقال، تنظیم و اثرات آندروژن‌ها را کد می‌کنند. سایر ژن‌های کاندید آن‌هایی هستند که فاکتورهای دخیل در متابولیسم انسولین را کد می‌کنند، مانند گیرنده‌های انسولین، پروتئین‌های آبشاری سیگنال‌دهنده مسئول اتصال انسولین به گیرنده آن، سیستم    IGF، سایر فاکتورهای رشد   (5).

مطالعات در دوقلو ها در گروه‌های کوچکی از جفت‌های دوقلوی تک و دو تخمکی نشان داد که  PCOS نه یک بیماری اتوزومال غالب است و نه یک بیماری تک ژنی بلکه یک اختلال پلی ژنیک مرتبط با X است. (6).

شیوع این بیماری بسته به معیارهای تشخیصی، فنوتیپ ها و جمعیت های مورد مطالعه متفاوت است. بر اساس معیارهای تشخیصی مؤسسه ملی بهداشت، روتردام و انجمن AE-PCOS میزان شیوع PCOS  به ترتیب ، 6، 10 و 10 درصد بود(7). 

 پلی مورفیسم های در نظر گرفته شده شامل: rs1470579, rs11705701 در ژن IGF2BP2 و rs2854744 در ژن IGF2BP3 میباشد.SNP های انتخاب شده دارایMAF بالاتر از 0.05(5%) بوده یعنی خاصیت پلی مورفیسم دارد و نیز دارای اهمیت بالینی می باشد یعنی با ریسک خیلی از بیماری ها در ارتباط بوده و نیز آنزیم های برش دهنده آنها به لحاظ تجاری برای ما در دسترس بوده است.  

از هر بیمار در طی این طرح تحقیقاتی حدود 5 سی سی خونگیری بعمل آمده و نمونه­ها درون لوله­ های  CBCدارای ماده ضد انعقاد EDTA(2 سی سی) و لوله های لخته (3 سی سی) جمع آوری می شوند.

شناخت جهش های ژنتیکی دخیل در بروز بیماری حاضر می تواند به پیش بینی مکانیسم مولکولی بروز این اختلال و انتخاب درمان مناسب کمک کند.

احتمال ایجاد هماتوم های ریز در محل خونگیری

خونگیری میبایست توسط فرد ماهر انجام شود.

تمامی هزینه های طرح حاضر توسط مجری طرح پرداخت شده و در هیچ مرحله ای از پژوهش از بیمار هزینه ای اخذ نمیگردد.

ندارد

اطلاعات بیماران به صورت کاملاً محرمانه حفظ شده و در اختیار هیچ شخص ثالثی قرار نخواهد گرفت.

هرگونه سوالی که از سوی بیماران مطرح شود ، توسط مجریان طرح پاسخ داده  خواهد شد.

دکتر سامان سرگزی  09103161030

بیمار حق دارد در هر مرحله از خون دادن امتناع کرده و از مطالعه خارج شود.

توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح بابت موافقت بیمار در جهت شرکت در این مطالعه اعلام می شود. و پس از موافقت شفاهی بیمار یک نسخه از این فرم به وی داده شده وفرصت خواندن آن رادارد.