بررسی اثر حفاظتی تزریق داخل صفاقی آنژیوتانسین(7ـ1) بر اسیب کبدی ناشی از لیتیم در موش های صحرایی نژاد نر ویستار

بررسی اثر حفاظتی تزریق داخل صفاقی آنژیوتانسین(7ـ1) بر اسیب کبدی ناشی از لیتیم در موش های صحرایی نژاد نر ویستار

لیتیوم علاوه بر اثر تثبیت خلق و خو، در درمان شکستگی های استخوان مقاوم، خون سازی در بیماری های هماتولوژیک استفاده می شود. علاوه بر مقرون به صرفه بودن و اثرات مطلوب، اثرات نامطلوب آن مانند لرزش وضعیتی، آسیب کلیه ATN، کم کاری تیروئید و آسیب کبدی باعث شده است که مصرف آن کمتر و با دقت و احتیاط بیشتر باشد. علاوه بر موارد ذکر شده، لیتیوم با کاهش فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی باعث پراکسیداسیون لیپیدها و فعال شدن مسیر اکسیداتیو می شود. تغییرات آزمایشگاهی که با استفاده از لیتیوم در کبد ایجاد می شود شامل افزایش آنزیم های کبدی است. Ang(1-7) از طریق گیرنده غشایی جفت شده با پروتئین G 'MAS' عمل می کند و اثرات گشادکننده عروقی با واسطه اکسید نیتریک (NO)، ضد التهابی، ضد فیبروتیک، ضد رگ زایی، ضد فشار خون و محافظت از قلب را اعمال می کند. محور کلاسیک RAS با واسطه اصلی آن، Ang II، اثرات پرواکسیدانی، فیبروژنیک و پیش التهابی را در کبد اعمال می کند. همچنین محور غیرکلاسیک RAS با عامل اصلی آن Ang(1-7) اعمال مختلفی را در بافت کبد ایجاد می کند. شامل؛ اثرات ضد التهابی، ضد اکسیداتیو و ضد فیبروتیک. بنابراین، تعادل بین هر دو محور RAS بر بیان بالینی و هیستوپاتولوژیک بیماری‌های کبدی تأثیر می‌گذارد.

Evaluation of protective effect of intraperitoneal Angiotensin(1-7)administration on lithium induced heptotoxicity in male wistar rats

lithium In addition to the effect of mood stabilization, it is used in the treatment of refractory bone fractures, hematopoiesis in hematological diseases. Lithium, in addition to its cost-effectiveness and favorable effects, its adverse effects such as postural tremor, ATN kidney damage, hypothyroidism and liver damage have caused its consumption to be less and with more care and caution . In addition to the mentioned cases, lithium causes the peroxidation of lipids and the activation of the oxidative pathway by reducing the activity of antioxidant enzymes. The laboratory changes that occur with the use of lithium in the liver include the increase of liver enzymes. Ang(1-7) acts through the G protein-coupled membrane receptor ‘‘MAS‘‘, and exerts nitric oxide (NO)-mediated vasodilator, anti-inflammatory, anti-fibrotic, anti-angiogenic, antihypertensive and cardioprotective effects. The classical RAS axis exerts pro-oxidant, fibrogenic and pro-inflammatory effects in the liver with its main mediator, Ang II. Also, the non-classical RAS axis with its main agent Ang(1-7) produces various actions in the liver tissue. Including; Anti-inflammatory, anti-oxidative and anti-fibrotic effects. Therefore, the balance between both RAS axes affects the clinical and histopathological expression of liver diseases .

در بدن سیستمی داریم بنام رنین انژیوتانسین سیستم که وظیفه ی آن تنظیم فشار خون است. RAS شامل 2 محور می‌باشد: ۱-محور کلاسیک شامل ACE^[1]-AngII^[2]-AT₁R^[3]-AT₂R^[4] و 2- محور تازه شناخته شده یا  Non-Classicalکه شامل ACE₂-Ang(1-7)-MasR می‌باشد. فعال سازی مسیر کلاسیک RAAS  در دستگاه juxtaglomerular با آزادسازی رنین از پیش ساخته شده از پرو رنین، ثانویه به بارورفلکس ها، محرک های بتا آدرنرژیک یا مولکولی در ماکولا آغاز می شود. رنین پیش ساز آنژیوتانسینوژن در کبد را به Ang I می شکند. این دکاپپتید، بدون عمل بیولوژیکی خاص، با اثر ACE، یک متالوپروتئیناز که بیشتر در سلول‌های اندوتلیال ریه و همچنین در سایر بافت‌ها قرار دارد، به اکتاپپتید AngII (Ang 1-8) تبدیل می‌شود.  Ang II از طریق گیرنده AT1 که باعث ایجاد انقباض عروق سیستمیک ، افزایش استرس اکسیداتیو با پدیده‌های التهابی و پروفیبروتیک، آزاد کردن آلدوسترون از قشر آدرنال برای ترویج بازجذب سدیم و آب در بخش‌های حساس به آلدوسترون نفرون تأثیر می‌گذارد. در سیستم غیرکلاسیک آنژیوتانسین۱-۷  که یک  هپتاپپتید است. با برش AngI توسط یک نوع ACE به نام ACE2 به شکل غیرمستقیم با آنزیم کربوکسی پپتیداز یا از طریق شکستن AngIIبه شکل مستقیم توسط آنزیم آندوپپتیداز تولید می شود. Ang(1_7)   از طریق گیرنده غشایی متصل به پروتئین G 'MAS' عمل می کند، و اثرات گشادکنندگی عروق، ضد التهابی، ضد فیبروتیک، ضد رگ زایی، ضد فشار خون و محافظت قلبی را با واسطه اکسید نیتریک (NO) اعمال می کند. همچنین متابولیسم گلوکز و لیپید را بهبود میبخشد(1-3)

RAS نقش های متعددی در پاتوفیزیولوژی بیماری های کبدی نیز ایفا می کند. محور کلاسیک RAS با واسطه اصلی آن یعنی Ang II  اثرات پرواکسیدانی، فیبروژنیک و پیش التهابی را در کبد اعمال می کند. همچنین محور RAS غیرکلاسیک  با عامل اصلی آن Ang-(1-7) اعمال مختلفی را در بافت کبد ایجاد می کند. از جمله؛ اثرات ضد التهابی، ضد اکسیداتیو و ضد فیبروتیک. بنابراین، تعادل بین هر دو محور RAS بر بیان بالینی و هیستوپاتولوژیک بیماری‌های کبدی تأثیر می‌گذارد(4).

لیتیوم یک عنصر فلزی ضروری برای سلامتی است که تقریبا از سال ۱۸۵۰،برای درمان بیماریهای روانپزشکی بخصوص  درمان خط اول بیماری دو قطبی استفاده میشود(5)

علاوه بر اثر تثبیت کنندگی خلق، در درمان  شکستگی های مقاوم به درمان استخوان،خونسازی در بیماریهای هماتولوژیک بخصوص افزایش نوتروفیل، آلزایمر،سردرد های کلاستر،میگرن ،درمان احتمالی برای بیماریهای ویروسی مثل کویید19،آرتریت، لکوپنی و بیماریهای دژنراتیو بکار می رود(5-10).

لیتیوم علاوه به صرفه بودن و اثرات مطلوب آن اثرات نامطلوب آن مثل ترمور وضعیتی، آسیب کلیوی  ATN، پلی اوری، هایپوتیروییدی، هایپرکلسمی، واکنش های آلرژیک پوستی و آسیب کبدی باعث مصرف کمتر و با دقت و احتیاط بیشتر آن، شده است(11).

 مطالعات اولیه پاتولوژی بر روی هپاتوتوکسیسیته لیتیوم نشان داده است که درمان با لیتیوم سبب کاهش وزن تدریجی کبد،تغییر رنگ سطح کبد از قهوه ای مایل به قرمز به خاکستری، ایجاد کیست هایی با مایع خونریزی در سطح کبد، بهم ریختن ساختار سلولهای کبدی، دژنراسیون سیتوپلاسمی  و هسته ای، انفیلتراسیون لنفوپلاسمیک اطراف پورتال و همچنین کلانژیوکارسینوما می شود. علاوه بر موارد ذکر شده، لیتیوم باعث پراکسیداسیون لیپیدها و فعال شدن مسیر اکسیداتیو با کاهش فعالیت آنزیم های آنتی اکسیداتیو می شود.تغییرات آزمایشگاهی که با مصرف لیتیوم در کبد رخ می دهد شامل افزایش آنزیم های کبدی(آلکالن فسفاتاز کبدی، آسپارتات آمینوترانسفراز و آلانین امینوترانسفراز) است که احتمالا بخاطر تخریب سلولها است. مکانیسم ایجاد آسیب کبدی دو مکانیسم احتمالی دارد: ۱.تبدیل زیستی دارو در کبد با تشکیل متابولیت های سمی 2.القای واکنش افزایش حساسیت آلژریک (12, 13).

با توجه به این مهم که عمده اثرات آنژیوتانسین ۱-۷ ، برعلیه آسیب‌های پاتولوژیک لیتیوم می‌باشد و همچنین با توجه به این که تا کنون مطالعه‌ای در این زمینه در سطح دنیا انجام نشده است؛ ما بر آن شدیم تا این مطالعه تجربی را با هدف تعیین اثر حفاظتی تجویز خوراکی یا وریدی آنژیوتاسین ۱-۷ بر نارسایی کبدی ناشی از لیتیوم در موش صحرایی به انجام برسانیم.

حال به بررسی مطالعات مشابه میپردازیم:

Anouar Ben Saad و همکاران در پژوهشی که در سال ۲۰۱۷ انجام دادند، گزارش کردند که درمان با Li2CO3 باعث تغییر معنی داری در برخی پارامترهای خونی از جمله گلبول های قرمز (RBC)، گلبول های سفید (WBC)، محتوای هموگلوبین (HB)، هماتوکریت (HTC) و میانگین حجم گلبول قرمز (MCV) نسبت به گروه کنترل شد. علاوه بر این، افزایش قابل توجهی در سطوح گلوکز، کلسترول، تری گلیسیرید، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آلکالین فسفاتاز (ALP)و لاکتات دهیدروژناز (LDH) در خون موش‌های تحت درمان با Li2CO3 مشاهده شد. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض Li2CO3 به طور قابل توجهی باعث افزایش سطح LPO و کاهش فعالیت‌های سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، کاتالاز (CAT) و گلوتاتیون پراکسیداز(GPx)  در بافت‌های کبدی شد(14).

در مطالعه ای که توسط Sharma و همکاران در سال ۲۰۰۵ به منظور بررسی اثر سمی دوزهای کوچک نیترات لیتیوم در موش صحرایی انجام دادند،نتایج نشان داد؛ تغذیه با گاواژ خوراکی نیترات لیتیوم (20 میلی گرم لیتیوم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) به مدت 7 هفته در هر روز متناوب به موش های صحرایی نر آلبینو ویستار باعث تغییرات قابل توجهی در مقادیر خونی ناخالص به دلیل کم خونی هیپوکرومیک و لکوسیتوز می شود. نرخ رسوب گلبول قرمز (ESR)  و زمان لخته شدن، مقادیر بالاتری را نشان می‌دهد و حیوانات دچار یرقان را شدند. سطح سرمی هگزوز، کلسترول و اوره خون افزایش می یابد. با این حال، پروتئین به طور قابل توجهی کاهش یافته است. افزایش قابل توجهی در کلسیم و فسفر سرم نیز در حیوانات تیمار شده با نمک لیتیوم ثبت شده است. فعالیت آنزیمی آلکالین فسفاتاز (آلپاز) و اسید فسفاتاز (آکپاز) کاهش یافته است که وضعیت فیزیولوژیکی عمومی مختل شده را نشان می دهد در حالی که افزایش قابل توجهی در فعالیت ترانس آمینازها (ASTوALT) وجود دارد که منعکس کننده یک واکنش ترانس آمیناسیون تحریک کننده در بافت های کبدی و کلیوی است. تصویر هیستوپاتولوژیک بافت کلیه تغییرات تغییر شکل دهنده زیادی را نشان داد. نکروز، سلول های دو هسته ای و سلول های کوفر در بافت کلیه قابل مشاهده است. پوشش اپیتلیوم بافت کلیه آسیب دیده بود و همچنین تغییرات مشخصی در ناحیه گلومرولی به غیر از تغییرات داخل سلولی در ناحیه کورتیکومدولاری وجود داشت. نتایج این مطالعه نشان می دهد که دوزهای کوچک لیتیوم باعث ایجاد سمیت در موش ها می شود(15)

در مطالعه ایی دیگر توسط Hao Cheng با عنوان 'اثر محافظتی انژیوتانسین بر ارگان ها' در سال ۲۰۲۰ ، نتایج مبنی بر این بود که ACE2 با فعال شدن سیستم کلاسیک RAS مخالفت می کند و از آسیب اندام محافظت می کند، از فشار خون بالا، دیابت و بیماری های قلبی عروقی محافظت می کند(16)

همچنین مطالعه احمد و همکاران  در سال ۲۰۱۱ که به منظور بررسی اثر سمی دوزهای کوچک لیتیوم کلرید در موش‌های صحرایی نر نژاد ویستار طراحی شد،  مشخص کرد که بررسی هیستوپاتولوژیک بافت‌های کبد و کلیه، ناهنجاری‌ها و تغییرات بافت‌شناسی زیادی را در اثر درمان با لیتیوم نشان می دهد. نتایج این مطالعه که با عنوان ' سمیت ناشی از لیتیوم در موش: شیمی سرم خون، آنزیم های آنتی اکسیدانی در گلبول های قرمز و مطالعات هیستوپاتولوژیک ' به چاپ رسیده است، حاکی از آن بود که دوزهای کوچک لیتیوم باعث ایجاد سمیت در خون موش و همچنین در بافت کبد و کلیه می شود(17).

مطالعه صفری و همکاران (2019 ایران) اثر آنژیوتانسین7-1بر اسیب ایسکمیک کلیوی در موشهای ویستار نر را بررسی کرد ،در این مطالعه 54موش استفاده شد و به 5گروه saline group،گروه کنترل،گروه لوزارتان،گروهAng1-7و گروه لوزارتان + Ang1-7تقسیم شدند.بعد از 24ساعت پس از تجویز دارو سطح BUN,Cr,MDA,LDHوTotal antioxidant capacityاندازه گیری شدند و مشاهده شد که تجویز Ang1-7به تنهایی یا همراه لوزارتان سطح این عوامل را کاهش میدهد(18).

در مطالعه ای  که توسط Meng Y  و همکاران در سال ۲۰۱۳ با هدف بررسی اثرات ضد فیبروتیک آنژیوتانسین (Ang) 1-7 بر فیبروز ریوی ناشی از بلئومایسین (BLM) در ۱۸ موش صحرایی نر نژاد ویستار انجام شد،نتایج نشان داد؛ Ang1-7 دارای اثر ضد فیبری بر فیبروز ریوی ناشی از بلئومایسین در موش صحرایی است و چنین اثری از Ang1-7 ممکن است با بیان TGF-β1 ناشی از AngII مرتبط باشد(19)

در مطالعه ای که Stephen Casey و همکاران در سال ۲۰۱۹ با هدف بررسی ارتباط فعال شدن سیستم جایگزین رنین-آنژیوتانسین با وضعیت بالینی در سیروز انسانی و پس از پیوند کبد انجام شد که نتایج نشان داد؛ فعالیت۱-۷ Ang و ACE2 در افراد مبتلا به سیروز در زمان LT و TIPS بیش از دو برابر شد. سطوح۱-۷ Ang  با درجه شدت بیماری کبد، همانطور که توسط مدل برای بیماری کبدی مرحله نهایی (MELD) و همچنین با پارامترهای بالینی اتساع عروق پاتولوژیک از جمله برون ده قلبی (CO) اندازه‌گیری شد، ارتباط مثبت داشت. همبستگی قوی بین ACE2:ACE و نسبت Ang1-7:AngII یافت شد که وابستگی متقابل بازوهای جایگزین و کلاسیک RAS و در نتیجه تأثیر بالقوه آنها بر تون عروق را نشان میدهد.(20)

1. آنژِیوتانسین 7-1 سطح  ALTسرم در موش‌های صحرایی تحت درمان با لیتیوم در مقایسه با سایر گروه‌ها تغییر می‌دهد.
2. آنژِیوتانسین 7-1 سطح  ASTدر موش‌های صحرایی تحت درمان با لیتیوم در مقایسه با سایر گروه‌ها تغییر می‌دهد.
3. آنژِیوتانسین 7-1 سطح ALK_P در موش‌های صحرایی تحت درمان با لیتیوم در مقایسه با سایر گروه‌ها تغییر می‌دهد.

4. آنژِوتانسین 7-1 سطح نیتریت سرم در موش‌های صحرایی تحت درمان با لیتیوم در مقایسه با سایر گروه‌ها تغییر می‌دهد.
5. آنژیوتانسین 7-1سطح MDAدر موش های صحرایی تحت درمان با لیتیوم را در مقایسه با سایر گروه ها تغییر می دهد.

بررسی اثر حفاظتی تزریق داخل صفاقی آنژیوتانسیون 7-1 بر آسیب کبدی ناشی لیتیوم در موش های نر نژاد ویستار

1. تعیین و مقایسه سطح ASTدر گروه‌های مورد مطالعه
2. تعیین و مقایسه سطح  ALTدر گروه‌های مورد مطالعه
3. تعیین و مقایسه سطح  ALKPدر گروه‌های مورد مطالعه
4. تعیین و مقایسه سطح  نیتریت در گروه‌های مورد مطالعه
5. تعیین و مقایسه سطح MDAدر گروه های مورد مطالعه

تعیین و مقایسه سطح ASTدر گروه‌های مورد مطالعه

تعیین و مقایسه سطح  ALTدر گروه‌های مورد مطالعه

تعیین و مقایسه سطح  ALKPدر گروه‌های مورد مطالعه

تعیین و مقایسه سطح  نیتریت در گروه‌های مورد مطالعه

تعیین و مقایسه سطح MDAدر گروه های مورد مطالعه

وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشکی- دانشکده پزشکی دانشگاه- کلیه محققان و پزشکان حوزه روانپزشکی و طب داخلی

نارسایی کبدی: از لحاظ پزشکی، به شرایطی که کبد در ان به اندازه ی کافی برای انجام وظایف خود مثل تولید صفرا و پاکسازی مواد مضر کار نمیکند.

آنژیوتنسین  ۱-۷ : Ang1-7 یک هپتاپپتید مهم از RAS محسوب می‌شود که به عنوان یک آنتاگونیست عمل می‌کند.  Ang(1-7)تمایل کمی به گیرنده‌های AT₁R دارد و در عوض به عنوان یک لیگاند جفت شده با G پروتئین به عنوان گیرنده MasR شناخته می‌شود.

موش صحرایی Rats, : نام رایج برای جنس Rattus می‌باشد. در مطالعه حاضر رت‌ها از گونه Wistar انتخاب خواهند شد.

نمک لیتیوم: لیتیوم یک عنصر فلزی ضروری برای سلامتی است که تقریبا از سال ۱۸۵۰،برای درمان بیماریهای روانپزشکی بخصوص  درمان خط اول بیماری دو قطبی استفاده میشود.

مطالعه ی آزمایشگاهی

موش صحرایی نر بالغ نژاد ویستار در محدوده وزنی  200 گرم

سن 7-9 هفته

دچار نارسایی کبدی بغد از مصرف لیتیوم گردیده باشند

در این مطالعه از 40 سرموش صحرایی نر بالغ استفاده می شودبا توجه به مرگ و میر احتمالی موش ها حین پژوهش  تعداد 8 سرموش صحرایی اضافی  در نظر گرفته می شود(2موش برای هر گروه). لازم به ذکر است که در صورت نیاز در حین انجام طرح به تعداد حیوانات هر گروه اضافه خواهد شد.(21)

انتخاب 40 سر موش صحرایی با توجه به ملاک های مورد مطالعه و قرار گرفتن حیوانات در 4 گروه به صورت تصادفی می باشد (21)

فرم اطلاعاتی شامل سطح سرمی AST,ALT,ALKP,NOوMDAمیباشد که اندازه گیری با استفاده از روش‌های رایج آزمایشگاهی و با استفاده از کیت ELISA (شرکت Zellbio ساخت آلمان) صورت میگیرد. همچنین اندازه گیری آسیب بافتی کبدی با کمک پاتولوژیست Blind می‌باشد.

تمای موش ها پس از

پس از آن نمونه ھا را بلافاصله در سرم نمکی شستشو داده و پس از پیچیده شدن در فویل
آلومینیوم در ازت مایع قرار خواھیم داد. نمونه ھا برای انجام تجزیھ و تحلیل ھای مربوط در فریزر منفی 80درجه سانتی گراد نگھداری خواھند
شد. در نھایت سر حیوان با گیوتین قطع شده و حیوان بھ کوره لاشه سوز منتقل خواھد شد

پس از تصویب پروپوزال در شورای پژوهشی دانشکده پزشکی و مراحل دریافت کد اخلاق و کسب مجوز از معاونت تحقیقاتی دانشگاه انجام خواهد شد. این مطالعه از نوع تجربی و بر روی 40 سر موش نر نژاد ویستار در محدوده 200-250 گرم انجام خواهد شد. این موش‌ها با هماهنگی مرکز تحقیقات آزمایشگاهی دانشگاه علوم پزشکی زاهدان تهیه خواهند شد. در مرکز تحقیقات حیوانات آزمایشگاهی با دسترسی آزاد به آب وغذا، رعایت چرخه 12 ساعت تاریکی- روشنایی، درجه حرارت  2 ±21 سانتی گراد و رطوبت 5 ± 75 درصد نگهداری خواهند شد. پس از یک هفته که حیوانات با شرایط سازگار شدند آن‌ها را به صورت تصادفی به 4 گروه اصلی و هر گروه نیز به دو زیر گروه که در پایین شرح داده شده٬ تقسیم می شوند:

1. گروه کنترل که دست نخورده باقی می مانند و همزمان با گروه های تجربی مورد ارزیابی قرار می گیرند.
2. گروه درمان با لیتیوم (40 mg/kg/day, I.P.[1]) که بر اساس پروتکل‌های گذشته به مدت 28 روز تحت مداخله قرار می‌گیرند .
3. گروه درمان با آنژیوتانسین 7-1: این گروه بدون درمان با لیتیوم، 28 روز تحت درمان با آنژیوتنسین 1-7(30µg/kg/day,IP)قرار می‌گیرند (21)
4. 4-گروه لیتیوم+ آنژیوتانسین 7-1: این گروه به صورت همزمان تحت درمان با لیتیوم و آنژیوتنسین 7-1 (با دوز‌های ذکر شده) تحت مداخله قرار خواهند گرفت.

پس از مداخله، خون از طریق قلب و تحت بیهوشی با کتامین (75mg/kg/ip)وزایلازین (10mg/kg/ip)و به تیوب‌های استاندارد قرار خواهند گرفت(22) و سرم خونی تهیه شده جهت اندازه گیریALT-AST-ALK.P و با استفاده از روش‌های جاری آزمایشگاهی، سطح سرمی نیتریک اکسید، اندازه گیری با استفاده از کیت ELISA (شرکت Zellbio ساخت آلمان)، سطح سرمی نیتریت به روش دستی، مورد استفاده قرار می‌گیرد. همچنین، برای ارزیابی پاتولوژی برای بافت کبدرنگ آمیزی اختصاصی H&E  برای رویت آسیب توسط پاتولوژیست انجام می گردد(18)

تمام داده ها بصورت انحراف معیار ± میانگین ارائه می شوند. معنی دار بودن تفاوت بین گروههای مختلف کنترل و آزمایش بوسیله آزمون آماری آنالیز واریانس (ANOVA) بصورت یکطرفه تجزیه و تحلیل می شود و از تست تعقیبی مناسب برای تعیین تفاوت بین گروهها استفاده شده و تفاوت ها با P<0.05 معنی دار تلقی میگردد. در صورت نرمال نبودن از آزمون های غیر پارامتریک استفاده می گردد

بررسی ها بر اساس پروتکل ها و دستور العمل های توصیه شده دانشگاه برای نگه داری و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی انجام خواهد شد و روش انجام کار به تایید کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی زاهدان خواهد رسید. همچنین چک لیست کار با حیوانات آزمایشگاهی مصوب وزارت متبوعه تکمیل و پیوست می شود.

بررسی ها بر اساس پروتکل ها و دستور العمل های توصیه شده دانشگاه برای نگه داری و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی انجام خواهد شد و روش انجام کار به تایید کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی زاهدان خواهد رسید.همچنین چک لیست کار با حیوانات آزمایشگاهی مصوب وزارت متبوعه تکمیل و پیوست می شود.

نارسایی کبدی- آنژیوتنسین (7-1)- موش صحرایی،نمک لیتیوم

Hepatic failure,Angiotensin1_7,rat, lithium salt

1.         Dilauro M, Burns KD. Angiotensin-(1-7) and its effects in the kidney. TheScientificWorldJournal. 2009;9:522-35.

2.         Hua F, Wilde B, Dolff S, Witzke O. T-lymphocytes and disease mechanisms in Wegener’s granulomatosis. Kidney and Blood Pressure Research. 2009;32(6):389-98.

3.         Touyz RM, Montezano AC. Angiotensin-(1–7) and vascular function: the clinical context. Am Heart Assoc; 2018. p. 68-9.

4.         e Silva ACS, Miranda AS, Rocha NP, Teixeira AL. Renin angiotensin system in liver diseases: Friend or foe? World journal of gastroenterology. 2017;23(19):3396.

5.         Gong R, Wang P, Dworkin L. What we need to know about the effect of lithium on the kidney. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2016;311(6):F1168-F71.

6.         Nam D, Balasuberamaniam P, Milner K, Kunz M, Vachhani K, Kiss A, et al. Lithium for Fracture Treatment (LiFT): a double-blind randomised control trial protocol. BMJ open. 2020;10(1):e031545.

7.         Diener HC, May A. Drug Treatment of Cluster Headache. Drugs. 2021:1-10.

8.         Wei H-F, Anchipolovsky S, Vera R, Liang G, Chuang D-M. Potential mechanisms underlying lithium treatment for Alzheimer’s disease and COVID-19. European review for medical and pharmacological sciences. 2022;26(6):2201.

9.         Rajkumar RP. Lithium as a candidate treatment for COVID‐19: promises and pitfalls. Drug development research. 2020;81(7):782-5.

10.       Barr R, Galbraith P. Lithium and hematopoiesis. Canadian Medical Association Journal. 1983;128(2):123.

11.       Fast RB. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (CD-ROM). CMAJ. 1997;157(10):1437-.

12.       Cano F, Gajardo M, Freundlich M. Eje renina angiotensina, enzima convertidora de angiotensina 2 y coronavirus. Revista chilena de pediatría. 2020;91(3):330-8.

13.       Bhat GM, Shah NA, Shah BA, Shadad S, Itoo MS, Maqdoomi MA. Lithium carbonate induced histological changes in the liver of albino rats. IOSR J Pharm Biol Sci. 2014;9:45-8.

14.       Ben Saad A, Dalel B, Rjeibi I, Smida A, Ncib S, Zouari N, et al. Phytochemical, antioxidant and protective effect of cactus cladodes extract against lithium-induced liver injury in rats. Pharmaceutical biology. 2017;55(1):516-25.

15.       Sharma SD, Iqbal M. Lithium induced toxicity in rats: a hematological, biochemical and histopathological study. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2005;28(5):834-7.

16.       Cheng H, Wang Y, Wang GQ. Organ‐protective effect of angiotensin‐converting enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID‐19. Journal of medical virology. 2020;92(7):726-30.

17.Ahmad M, Elnakady Y, Farooq M, Wadaan M. Lithium induced toxicity in rats: blood serum chemistry, antioxidative enzymes in red blood cells and histopathological studies. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2011;34(2):272-7

18.Safari T, Shahraki MR, Miri S, Bakhshani NM, Niazi AA, Komeili GR, Bagheri H. The effect of angiotensin 1-7 and losartan on renal ischemic/reperfusion injury in male rats. Research in Pharmaceutical Sciences. 2019 Oct;14(5):441.

19.Meng Y, Yu C, Cai S, Li X. Anti-fibrotic effects of angiotensin1-7 on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. Zhonghua yi xue za zhi. 2013;93(20):1585-9.

20.Casey S, Schierwagen R, Mak KY, Klein S, Uschner F, Jansen C, et al. Activation of the alternate renin-angiotensin system correlates with the clinical status in human cirrhosis and corrects post liver transplantation. Journal of clinical medicine. 2019;8(4):419.

21.Kasaei S, Pezeshki Z, Karimi F, Lak Z, Choopani S, Talebi A, Nematbakhsh M. Angiotensin 1-7 and losartan worsen the cisplatin induced nephrotoxicity in female rats. Journal of Nephropharmacology. 2021 Jan 13;11(1):e10-.

22.Niazi AA, Gharaei FK, Saebinasab Z, Maleki M, Maghool F, Fereidooni F, et al. Eugenol administration improves liver damage induced by a fructose-rich diet. Advanced biomedical research. 2021;10.

این مطالعه تجربی با هدف تعیین اثر حفاظتی تجویز صفاقی آنژیوتاسین  7-1بر نارسایی
کلیوی ناشی از لیتیوم در موش صحرایی انجام خواهد شد.

با توجه به اینکه این مطالعه آزمودنی انسانی ندارد، رضایت نامه آگاهانه شامل این مطالعه نمی شود