بررسی هم ارزی زیستی قرص متفورمین آهسته رهش 1000 میلی گرم ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد (ویتالوفاژ®) در مقایسه با (®Carbophage) Metformin XR 1000mg ساخت کارخانه Merck در 24 داوطلب سالم در وضعیت ناشتا

 بررسی هم ارزی زیستی قرص متفورمین  آهسته رهش 1000 میلی گرم  ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد (ویتالوفاژ^®) در  مقایسه با  (^®Carbophage) Metformin XR 1000mg ساخت کارخانه Merck  در 24 داوطلب سالم در وضعیت ناشتا با استفاده از پارامترهای کینتیکی Tmax, Cmax & AUC  

A randomized, open label, two treatments, two periods, two sequences, single dose, crossover, bioequivalence study of Metformin ER 1000mg tablet of Vitabiotics Pharmed Co., IRAN (Vitalophage^®) and Metformin XR 1000mg tablet of Merck (Carbophage^®) in 24 healthy adult subjects  under fasting condition using kinetic parameters of Tmax, Cmax and AUC 

مطالعات هم ارزی زیستی (Bioequivalence) یکی از روش های علمی مناسب جهت بررسی و ارزیابی کیفیت داروهای ژنریک در مقایسه با نمونه مرجع می باشد.

مطالعات هم ارزی زیستی می تواند بعنوان یک روش مناسب و قابل قبول برای اثبات ادعای محصولات ژنریک مبنی بر اینکه دارای اثرات فارماکولوژیکی و درمانی مشابهی با داروی مرجع هستند، بکار برده شود.

دو فرآوده دارویی که دارای ماده یا مواد دارویی یکسانی باشند در صورتی هم ارز محسوب می گردند که از نظر سرعت و میزان جذب ماده یا مواد موثر در گردش خون عمومی بر اساس معیارهای آماری معتبر، با یکدیگر برابر باشند. به همین منظور از 3 پارامتر کینتیکی Tmax, Cmax & AUC (که شرح آنها در بخش تعریف واژه ها آورده شده است) و ارتباط مستقیم با فرمولاسیون دارو دارند، برای این ارزیابی استفاده میگردد.

در مجموع این مطالعات که بر مبنای استانداردهای بین المللی طراحی و اجرا میگردد، کمک به ارتقاء کیفیت فرآورده های دارویی تولید داخل نموده که هم در بازار داخل به مصرف کننده ایرانی امکان استفاده از یک داروی با کیفیت قابل قبول با قیمت ارزان تر را میدهد و هم در بازار بین المللی امکان رقابت از نقطه نظر کیفی را فراهم مینماید. 

در این پروژه قرص متفورمین آهسته رهش 1000 میلی گرم  ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد با نام تجاری ویتالوفاژ^® که در بیماران مبتلا به دیابت بکار میرود ، مورد ارزیابی هم ارزی  زیستی با داروی مرجع Metformin  XR 1000mg ساخت کارخانه Merck ( با نام تجاری Carbophage^®) قرار میگیرد که در نهایت ارزیابی گردد آیا این فرآورده می تواند جایگزین داروی مرجع در کلینیک گردد و یا خیر.

آیا قرص متفورمین آهسته  رهش 1000 میلی گرم  ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد می تواند جایگزین قرص Metformin XR 1000mg ساخت کارخانه Merck  شود؟

بررسی هم ارزی زیستی قرص متفورمین  آهسته رهش 1000 میلی گرم  ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد (ویتالوفاژ^®) در  مقایسه با  Metformin XR 1000mg ساخت کارخانه Merck  (Carbophage^®) در 24 داوطلب سالم در وضعیت ناشتا با استفاده از پارامترهای کینتیکی Tmax, Cmax & AUC

تعیین پارامترهای کینتیکی Tmax, Cmax & AUC متفورمین بدنبال تجویز 1 عدد قرص متفورمین آهسته رهش، هم در نمونه ساخت ویتابیوتیکس و هم نمونه ساخت کارخانه Merck و مقایسه نتایج بدست آمده به منظور ارزیابی هم ارزی زیستی (Bioequivalence) دو دارو              

- شرکت ویتا بیوتیکس فارمد 

- پزشکان تجویز کننده دارو

- بیماران مصرف کننده دارو

- نظام سلامت کشور 

جایگزینی   Metformin XR 1000mg ساخت کارخانه Merck   با  قرص متفورمین آهسته رهش 1000 میلی گرم ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد                    

هم ارزی زیستی: دو فرآوده دارویی که دارای ماده یا مواد دارویی یکسانی باشند در صورتی هم ارز محسوب می گردند که از نظر سرعت و میزان جذب ماده یا مواد موثر در

                             گردش خون عمومی بر اساس معیارهای آماری معتبر با یکدیگر برابر باشند.

 داروی مرجع: دارویی است که با نام اختصاصی توسط سازمان غذا و دارو و یا مراجع نظارت کننده معتبر مورد تائید سازمان غذا و دارو به ثبت رسیده است.

داروی ژنریک: دارویی است که دارای ماده موثره و شکل دارویی یکسان با داروی مرجع بوده و با نام عمومی (INN) به بازار عرضه می گردد.

مطالعات هم ارزی زیستی: مطالعات مورد نیاز برای اثبات هم ارزی زیستی داروی ژنریک با داروی مرجع است.

Cmax  : حداکثر غلظتی که بدنبال تجویز یک دوز دارو در خون ایجاد می گردد.

Tmax: مدت زمانی که طول میکشد تا غلظت حداکثر دارو (Cmax) در خون ایجاد شود.

AUC: میزان داروی جذب شده بدنبال تجویز یک دوز دارو

کارآزمائی بالینی

شرایط عمده ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی

- داشتن سن بین 18 تا 50 سال

- وزن بین 50 تا 100 کیلوگرم

- درک مراحل مطالعه و امضاء فرم رضایت نامه

- سالم بودن بر اساس معاینات فیزیکی و آزمایشات کلینیکی

- در این مطالعه جنسیت اهمیتی نداشته و هر دو جنس زن و یا مرد به شرط داشتن شرایط ورود به مطالعه   میتوانند در مطالعه شرکت کنند و نسبت خاصی بین مشارکت دو جنس وجود ندارد.

تائید سلامت داوطلبین بوسیله پزشک پروژه بصورت زیر صورت میگیرد:

1- معاینه ظاهری داوطلب شامل مشخصات ظاهری مثل رنگ چهره، ورم دور چشم، ...

2-  گرفتن شرح حال شامل سابقه بیماری (ژنتیکی، متابولیکی، جراحی، مصدومیت، گوارش، تیروئید، حاملگی ، شیردهی، اهدای خون، .... )، سابقه خانوادگی (فشار خون، دیابت، نارسایی کلیه، ...)

3- معاینه کلینیکی شامل اندازه گیری فشار خون، ضربان، بررسی عملکرد ریه، ...

4- آزمایشات پاراکلینیکی شامل: C.B.C., FBG, BUN, Creatinin, S.G.O.T., S.G.P.T., Alkaline Phosphatas,

شرایط عمده عدم ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی

افرادی که سابقه جراحی گوارشی داشته باشند.

افرادی که طی دو ماه قبل از اولین روز تجویز دارو سابقه دادن خون و یا شرکت در مطالعه بالینی دیگری داشته باشند.

افراد دارای سابقه مصرف دارو ویا الکل

 افرادی که بیش از 10 نخ سیگار در روز می کشند.

ابتلا به بیماری که منجر به تجویز دارو طی 14 روز قبل شده باشد و یا مصرف هر گونه دارو بدون نسخه طی 7 روز قبل از اولین روز تجویز دارو

24 داوطلب سالم

 انتخاب تصادفی  

 با استفاده از نرم افزار اکسل بطور متعادل، یکی از ترتیب های AB و یا BA به هر داوطلب بصورت تصادفی اختصاص  داده میشود. با توجه به متقاطع بودن مطالعه 24 شرکت کننده با استفاده از دستور  rand برنامه اکسل به دوترتیب فرآورده آزمون و مرجع و نیز فراورده مرجع- آزمون اختصاص داده شدند.
از آنجائیکه در این مطالعه پارامتری که مورد ارزیابی قرار میگیرد غلظت پلاسمایی ایجاد شده بدنبال تجویز دارو می  باشد  و این پارامتر تحت تاثیر اطلاع داوطلب و پزشک از داروی تجویز شده قرار نمیگیرد لذا مطالعه open label  می باشد.

 قبل از شروع پروژه کدهایی که در آن شماره داوطلب، داروی تجویز شده (نمونه مورد ازمایش و یا داروی مرجع) و نوبت نمونه گیری مشخص شده است تعریف می گردد و فرم و نیز لیبل هایی بر این مبنا تهیه می شود.

در هنگام نمونه گیری، لیبل ها بر روی لوله های نمونه گیری و لوله های پلاسمای جدا شده نصب می گردد.

اندازه گیری سطح پلاسمایی دارو با استفاده از دستگاه HPLC/UV که در محل آزمایشگاه تحقیقاتی بیوفارماسی پارس مستقر است، صورت می پذیرد.

مشخصات دستگاه به شرح زیر می باشد:

UV detector:  Younglin UV detector (UV730D)

Chromatographic data system: Autochro3000

Solvent delivery module: Younglin (SP930D)

Analytical column: PerfectSil 100, ODS-3, 5μm, 250 * 4.6 mm - Germany

1- 24 داوطلب  بعد از تائید سلامتی آنها توسط پزشک پروژه و امضاء فرم رضایت نامه به پروژه داخل می گردند.

2- در وضعیت ناشتا 1 عدد قرص 1000 میلی گرم متفورمین آهسته رهش با یک لیوان آب تجویز می گردد(Single Dose) .

3 - در فواصل زمانی 0 (قبل از تجویز دارو)، 1، 2، 3، 4، 5، 6، 7، 8 ، 9، 10، 24 و 48  ساعت پس از تجویز دارو، هر بار 10 میلی لیتر خون از داوطلبین از طریق آنژیوکتی که در ورید بازویی آنها قرار داده شده گرفته می شود.

4- هر داوطلب 2 نوبت به فاصله حداقل یک هفته(Wash-out period)  دارو مصرف میکند.

5- در این 2 نوبت یکبار داروی ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد و یکبار داروی مرجع را مصرف میکند. (Cross-Over)

6- پلاسماهای جداشده به آزمایشگاه آنالیز جهت تعیین مقدار دارو ارسال می گردند و متفورمین به روش HPLC/UV در پلاسماها تعیین مقدار می گردند.

7- نتایج حاصل مورد آنالیز آماری قرار گرفته و پارامترهای C_max, T_max, AUC_(0-48), AUC_(0-∞) محاسبه میگردند.

    نسبت  Cmaxو AUC_(0-48) بدست آمده برای هر داوطلب محاسبه و با احتساب 90%CI نتایج مطابق با دستورالعمل FDA - WHO مورد ارزیابی قرار میگیرد.

- چنانچه با احتساب 90%CI نسبت Cmax و  AUC(0-48) داروی تست به مرجع در محدوده 125 – 80 % قرار گیرد، داروی تست با مرجع هم ارز بوده و میتواند جایگزین داروی مرجع شود.

- برای محاسبه پارامترهای کینتیکی از نرم افزار DKNT استفاده می شود.

- محاسبات آماری میانگین، SD،  SE و رسم منحنی ها با استفاده از EXCELL  صورت می گیرد.

- مقایسه آماری ANNOVA با استفاده از PASS

مشکل احتمالی بروز عوارض دارویی بدنبال تجویز خوراکی تک دوز دارو می باشد که به همین منظور تجویز دارو و خونگیری در جوار بیمارستان و زیر نظر پزشک صورت میگیرد.

 این عوارض عباتند از: سردرد، درد در ناحیه شکم، نفخ، تهوع، استفراغ، سوء هاضمه، اسهال

ضمنا' پروژه تحت پوشش بیمه مسئولیت مدنی بیمه پاسارگاد قرار خواهد گرفت تا عارضه احتمالی منجر به پرداخت خسارت را پوشش دهد.

- متفورمین آهسته رهش - کینتیک - هم ارزی زیستی - 

 FDA Draft Guidance on Metformin Hydrochloride - 

 GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE; European Medicines Agency, 2010 -

- Guidance for Industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence; U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January 2001, BP

- ICH E6 guidance

- ICH E3 guidance

Validation of a HPLC method for the simultaneous analysis of metformin and gliclazide in human plasma; FARMACIA, 2009, Vol. 57, 6-

 Simple HPLC-UV method for the quantification of metformin in human plasma with one step- protein precipitation; Saudi Pharmaceutical-  Journal (2014) 22, 483–4

- Metformin: A Review of Characteristics, Properties, Analytical Methods and Impact in the Green Chemistry; CRITICAL REVIEWS IN ANALYTICAL CHEMISTRY 2018, VOL. 48, NO. 1, 66–72

 - Bioavailability of Different Formulations of Metformin Hydrochloride in Healthy Volunteers: a Comparative Study; International Archives of Medicine, section: toxicology & therapeutics,  2016, Vol. 9 No. 300

- Bioequivalence Study of Generic Metformin Hydrochloride in Healthy Nigerian Volunteers; Journal of Exploratory Research in Pharmacology 2017 vol. 2 | 78–84

- Bioequivalence of Glucophage® (Metformin) Tablets from Europe and the United States Tested in Healthy Volunteers; J Bioequiv Availab, Volume 6(2): 061-066 (2014) - 061

- Comparative Bioequivalence Studies of Two Metformin ExtendedRelease Formulations in Healthy Thai Volunteers; Bioequiv & Bioavailab Int J; Volume 5 Issue 2, 2021

در راستای کنترل کیفیت داروهای ژنریک هدف از این پروژه بررسی هم ارزی زیستی قرصمتفورمین پیوسته رهش  1000 میلی گرم ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد (با نام تجاری ویتالوفاژ)  در مقایسه با Metformin XR 1000mg ساخت  Merck  (با نام تجاری Carbophage)می باشد.

مراحل انجام کار به شرح زیر می باشد:

1- ابتدا آنژیوکتی در ورید بازویی قرار داده می شود و قبل از تجویز دارو یک نوبت خون گرفته میشود.

2- در وضعیت ناشتا 1 عدد قرص متفورمین آهسته رهش 1000 میلی گرم با یک لیوان آب تجویز می گردد.

3- برای این آزمایش از داوطلب قبل و بعد از مصرف دارو تا 48 ساعت به دفعات از طریق آنژیوکت خون گرفته خواهد شد و  در این مدتداوطلب تحت نظر پزشک می باشد.

4- این مراحل 2 بار و به فاصله حداقل یک هفته تکرار خواهد شد. یک نوبت  قرص متفورمین آهسته رهش ساخت شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد و یک نوبت  Metformin XR ساخت Merck  تجویز خواهد شد.

- هزینه معاینات بالینی و آزمایشات پاراکلینیکی برای داوطلبین رایگان می باشد.

- به ازای دو روز کامل حق الزحمه ای بر اساس توافق به داوطلبین پرداخت میشود.

- در روزهای حضور کامل داوطلب، صبحانه، نهار و میان وعده آنها بعهده مجری بوده و کرایه رفت و آمد برای دفعات متعدد آنها به ایشان پرداخت خواهد شد. 

مشکل احتمالی بروز عوارض دارویی بدنبال تجویز خوراکی تک دوز دارو می باشد عباتند از: سردرد، درد در ناحیه شکم، نفخ، تهوع، استفراغ، سوء هاضمه، اسهال

در صورت بروز عارضه مرتبط با دارو که نیاز به درمان داشته باشد، هزینه های مرتبط  پس از احراز توسط مراجع ذیصلاح، جبران خواهد شد.

  کلیه هزینه های این طرح توسط شرکت داروسازی ویتابیوتیکس فارمد پرداخت میشود.

در صورت انصراف هر داوطلب، از افراد دیگری که واجد شرایط باشند و قبلا' اعلام آمادگی کرده باشند برای شرکت در پروژه دعوت بعمل می اید.

 شرکت داوطلب در پروژه کاملا' داوطلبانه بوده و در هر مرحله می تواند  به اختیار از پروژه خارج گردد.

هر زمان مشکل یا سوالی در رابطه با شرکت در پژوهش برای داوطلب پیش آمد می تواند با افراد زیر تماس حاصل نماید:

  خانم دکتر لادن طیبی: 09123575569 

شرکت داوطلب در پروژه کاملا' داوطلبانه بوده و در هر مرحله می توانید به اختیار از پروژه خارج گردد.

پس از توضیح موارد ذکر شده که در بالا ، هر داوطلب متن زیر را امضاء میکند: 

اینجانب                             فرزند                        با کد ملی                                متولد             

گواهی می کنم که  - اهداف پروژه  - شرایط شرکت داوطلب در پروژه – نحوه اجرا شامل نحوه تجویز دارو، نحوه خونگیری، مدت زمان، حق الزحمه، نحوه پرداخت بطور کامل توضیح و به سوالات پاسخ داده شد و با مطالعه موارد فوق الذکر و دریافت اطلاعات لازم درباره  قرص ویتالوفاژ آهسته رهش 1000 میلی گرم ، داوطلبانه در پروژه فوق شرکت نموده ام.

                                        تاریخ:                                                    امضاء