بررسی تاثیر HCG تراپی در میزان استحصال اسپرم در مردان مبتلا به آزواسپرمی غیرانسدادی در کلینیک ناباروری بیمارستان علی ابن ابی طالب (ع) در سال 1402

آزواسپرمی غیر انسدادی  فقدان اسپرم در مایع انزال ، ثانویه به اختلال اسپرم زایی است  و نشان دهنده شدیدترین شکل ناباروری مردان است. تخمین زده می شود که NOA 1% از جمعیت مرد و 20-10% از بیمارانی که با ناباروری مراجعه می کنند را تحت تاثیر قرار می دهد . هیپوگنادیسم بیوشیمیایی تقریباً در نیمی از بیماران مبتلا به NOA وجود دارد .استفاده از هورمون درمانی در مردان مبتلا به NOA و هیپوگنادیسم هیپرگنادوتروپیک (یعنی هیپوگنادیسم اولیه) یا یوگنادیسم با نتایج متفاوتی که در مقالات گزارش شده است بحث برانگیز است، اگرچه به طور گسترده انجام می شود تستوسترون داخل بیضه ای (ITT) برای اسپرم زایی مورد نیاز است و نشان داده شده است که تستوسترون سرم جایگزینی نادرست برای سطح ITT با تفاوت های بین 40 تا 181 برابر است

.Non-obstructive azoospermia (NOA) is the absence of sperm in ejaculate secondary to spermatogenesis disorder and represents the most severe form of male infertility. Hormone therapy has been proposed as an adjunctive treatment to improve fertility outcomes in men with NOA due to the contradictions between opinions. The existing and lack of consensus on the use of HCG therapy, as well as the lack of a similar study in Iran, led us to take a step in this direction by designing and implementing the present study.

آزواسپرمی غیر انسدادی (NOA) فقدان اسپرم در مایع انزال ، ثانویه به اختلال اسپرم زایی است (1) و نشان دهنده شدیدترین شکل ناباروری مردان است. تخمین زده می شود که NOA 1% از جمعیت مرد و 20-10% از بیمارانی که با ناباروری مراجعه می کنند را تحت تاثیر قرار می دهد . هیپوگنادیسم بیوشیمیایی تقریباً در نیمی از بیماران مبتلا به NOA وجود دارد (2). استفاده از هورمون درمانی در مردان مبتلا به NOA و هیپوگنادیسم هیپرگنادوتروپیک (یعنی هیپوگنادیسم اولیه) یا یوگنادیسم با نتایج متفاوتی که در مقالات گزارش شده است بحث برانگیز است، اگرچه به طور گسترده انجام می شود (3). تستوسترون داخل بیضه ای (ITT) برای اسپرم زایی مورد نیاز است و نشان داده شده است که تستوسترون سرم جایگزینی نادرست برای سطح ITT با تفاوت های بین 40 تا 181 برابر است (4).

در هیپوگنادیسم هیپرگنادوتروپیک، داده های انسان و حیوان حاکی از حساسیت زدایی پاتولوژیک گیرنده FSH  (FSHR) ناشی از سطوح بالای گنادوتروپین ها در گردش است (5). فرض بر این است که هورمون درمانی ممکن است برای بیماران مبتلا به هیپوگنادیسم هیپرگنادوتروپیک با استفاده از GnRH برای سرکوب سطوح گنادوتروپین و در نتیجه غلبه بر حساسیت زدایی گیرنده سلولی سرتولی ناشی از افزایش مزمن سطح FSH مفید باشد. Foresta و همکارانش (2009) یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده (RCT) را در مردان هیپرگنادوتروپ انجام داد که در آن درمان با GnRH برای القای هیپوگنادوتروپیسم و ​​به دنبال آن LH و FSH نوترکیب باعث بهبود پارامترهای مایع منی و میزان بارداری شد (6).

وجود یک مسیر مستقل از تستوسترون برای اسپرم زایی، از طریق تحریک فوق فیزیولوژیکی FSH، منطقی برای درمان تحریک هورمونی در بیماران هیپوگنادیسم اوگنادال و هیپرگنادوتروپیک فراهم می کند که مشاهده کردند که جهش های فعال FSHR در موش ها قادر به حفظ اسپرماتوژنز حتی در غیاب سیگنال آندروژن هستند (7). علاوه بر این، درمان با آنتی آندروژن فلوتامید گزارش موردی از مردی با جهش FSHR D567G که اسپرم‌زایی طبیعی را پس از هیپوفیسکتومی نشان داد، نشان می‌دهد که یک تحریک سازنده قوی FSH می‌تواند کمبود LH و تستوسترون را جبران کند (8).

دستورالعمل های فعلی انجمن اروپایی اورولوژی (EAU) در مورد سلامت جنسی و باروری مردان، از درمان تحریک هورمونی در NOA ایدیوپاتیک حمایت نمی کند (9). با این حال، یک نظرسنجی گزارش داد که %64.9 از اورولوژیست ها هورمون درمانی تجربی را برای درمان ناباروری مردانه ایدیوپاتیک تجویز می کنند، که کلومیفن سیترات رایج ترین داروی تجویز شده برای اورولوژیست های عمومی و آموزش دیده باروری است (10). این ممکن است ناشی از این واقعیت باشد که نرخ بازیابی اسپرم بهو سیله جراحی (SSR) در بیماران مبتلا به NOA ثابت (60-40%) در 10 سال گذشته باقی مانده است (11). بنابراین، هورمون درمانی به عنوان یک درمان کمکی برای بهبود نتایج باروری (یعنی میزان SSR و تولید اسپرم در انزال) در مردان مبتلا به NOA پیشنهاد شده است.

در سال 2012، Hussein و همکارانش با بررسی 612 بیمار در مصر به این نتیجه رسیدند که برای بیماران مبتلا به آزواسپرمی غیر انسدادی، تجویز کلومیفن سیترات، hCG و hMG، که منجر به افزایش سطح FSH و تستوسترون تام می شود، منجر به افزایش نرخ اسپرم در انزال و افزایش احتمال موفقیت میکرو TESE می شود (12).

در همان سال (2012)، Shiraishi و همکارانش با بررسی 48 بیمار در ژاپن بیان کردند سلول های لیدیگ بیضه می توانند حتی در شرایط هیپرگنادوتروپیک به hCG اگزوژن پاسخ مثبت دهند. درمان هورمونی مبتنی بر HCG قبل از دومین تلاش میکرو TESE در مردان مبتلا به هیپواسپرماتوژنز موثر است (13).

در سال 2016، Gul و همکارانش با بررسی 429 بیمار در ترکیه بیان کردند درمان تجربی hCG در بیماران مبتلا به NOA ایدیوپاتیک منجر به بهبود SRR نشد. درمان hCG هیچ تاثیری بر موفقیت ICSI نداشت (14).

در سال 2016، Oka و همکارانش با بررسی 10 بیمار در ژاپن اثرات ضد فیبروتیک گنادوتروپین جفتی انسانی و تغییر هیپرتروفیک سلول های لیدیگ پس از تجویز گنادوتروپین جفتی انسانی را نشان دادند (15).

در سال 2021، Billa و همکارانش طی یک بررسی مروری در یونان به این نتیجه رسیدند که شواهد فعلی خطر قابل توجهی از هیپوگنادیسم موقت و حتی دائمی را به دنبال روش های TESE نشان می دهد. هنوز مشخص نیست که آیا افزایش خطر هیپوگنادیسم به تعداد یا اندازه نمونه های بافت بیضه برداشته شده، تعداد و اندازه برش های بیضه تونیکا آلبوژینیا یا تجربه جراحی مرتبط است یا خیر. به احتمال زیاد، به علت NOA و حجم بیضه مربوط می شود زیرا در بیماران مبتلا به KS در مقایسه با سایر علل NOA عمیق تر و طولانی تر است (16).

در سال 2022، Andrabi و همکارانش با بررسی 56 بیمار در هند نتیجه گرفتند که درمان hCG می تواند در مردان مبتلا به الیگوزواسپرمی هیپوگنادیک یا الیگوزواسپرمی شدید مفید باشد (17).

در سال 2022، Peng و همکارانش با بررسی 395 بیمار در چین به این نتیجه رسیدند که به نظر می رسد درمان با گنادوتروپین قبل از عمل در بهبود SRR در بیماران NOA مبتلا به هیپوگنادیسم هیپرگنادوتروپیک نقش داشته باشد ولی درمان با گنادوتروپین تأثیری بر نتایج بالینی ICSI و تولد زنده ندارد (18).

در سال 2022، Tharakan و همکارانش (20) با بررسی 22 مطالعه و 1706 بیمار در یک متا انالیز بیان کردند که مقالات فعلی مربوط به تحریک هورمونی در مردان مبتلا به NOA شواهدی با کیفیت پایین ارائه می‌کند و در معرض خطر متوسط یا شدید سوگیری قرار دارد. در این محدودیت‌ها، به نظر می‌رسد که هورمون درمانی به طور کلی میزان SSR را افزایش می‌دهد، اما فقط در مردان مبتلا به NOA و وضعیت گنادوتروپین طبیعی. با این حال، تعداد کمی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده برای ارائه هرگونه توصیه مبتنی بر شواهد وجود دارد و با توجه به کیفیت پایین داده‌ها، هیچ استنباط قطعی نمی‌توان ارائه کرد. علاوه بر این، بسیاری از مطالعات عوارض جانبی را گزارش نمی کنند. بنابراین، بر اساس مقالات فعلی، ما نمی‌توانیم از استفاده از هورمون درمانی در مردان مبتلا به NOA حمایت کنیم تا زمانی که RCT‌های با قدرت بیشتر انجام شوند.

در سال 2023، Elsoghier و همکارانش با بررسی 50 بیمار در مصر بیان کردند که تجویز اگزوژن HCG می تواند باعث بهبود اسپرماتوژنز در بیماران مبتلا به NOA و کاهش سطح FSH شود (19).

در سال 2020، Sen و همکارانش  تاثیر HCG را قبل از درمان بر میران  استحصال اسپرم در بیماران مبتلا به ازو اسپرمی یا اولیگو اسپرمی شدید بررسی کردند.  نمونه های پژوهش 24  نفر بودند که به طور مساوی  در گروه مداخله و  گروه کنترل  قرار  گرفتند. بعد از انجام داحله HCG درمانی، تعداد اسپرم  در گروه مداخله  25 % افزایش داشت  و در گروه  کنترل  افزایشی مشاهده نشد (20).

با توجه به تناقضات بین نظرات موجود و عدم اجماع بر کاربرد HCG تراپی و همچنین عدم وجود مطالعه مشابه در ایران، بر آن شدیم تا با طراحی و اجرای مطالعه حاضر در این مسیر گامی برداریم.

1. میانگین تعداد اسپرم متحرک  در نمونه مایع سمن قبل و بعد از HCG تراپی در گروه کنترل و مداخله متفاوت است.
2. میانگین  تعداد اسپرم متحرک در نمونه TESE  بعد از  HCG تراپی در گروه کنترل و  مداخله متفاوت است.
3. میانگین سطح LH در گروه مداخله و کنترل قبل و بعد  از HCG تراپی متفاوت است.
4. میانگین سطح FSH در گروه مداخله و کنترل قبل  و بعد از HCG تراپی متفاوت است.
5. میانگین سطح پرولاکتین در گروه مداخله و کنترل قبل و بعد  از HCG تراپی متفاوت است.
6. میانگین سطح تستوسترون در گروه مداخله و کنترل قبل و بعد از HCG تراپی متفاوت است.

تعیین تاثیر HCG تراپی در میزان استحصال اسپرم در مردان مبتلا به آزواسپرمی غیرانسدادی در کلینیک ناباروری بیمارستان علی ابن ابی طالب (ع) در سال 1402

1. تعیین و مقایسه  میانگین تعداد اسپرم متحرک  در نمونه مایع سمن قبل و بعد از HCG تراپی در گروه کنترل و مداخله
2. تعیین و مقایسه  میانگین  تعداد اسپرم متحرک در نمونه TESE  بعد از  HCG تراپی در گروه کنترل و  مداخله
3. تعیین و مقایسه میانگین سطح LH در گروه مداخله و کنترل قبل و بعد  از HCG تراپی
4. تعیین و مقایسه میانگین سطح FSH در گروه مداخله و کنترل قبل  و بعد از HCG تراپی
5. تعیین و مقایسه میانگین سطح پرولاکتین در گروه مداخله و کنترل قبل و بعد  از HCG تراپی
6. تعیین و مقایسه میانگین سطح تستوسترون در گروه مداخله و کنترل قبل و بعد از HCG تراپی

موسسات آموزشی، پژوهشی و درمانی مراکز خدمات بهداشتی-درمانی، و مراکز آموزشی تحقیقاتی پزشکی، پزشکان عمومی، جامعه اورولوژیست ها

.

Non-obstructive azoospermia: آزواسپرمی غیر انسدادی (NOA) به عنوان عدم وجود اسپرم در انزال به دلیل شکست در اسپرم‌زایی تعریف می‌شود و شدیدترین شکل ناباروری مردانه است (3).  آزواسپرمی غیر انسدادی با هیپوگنادیسم هیپر گنادوتروپیک، نارسایی بیضه ها و اسپرماتوژنز مختل شده مشخص می شود(21).

HCG therapy: تزریق HCG (گنادوتروپین جفتی انسان) هورمونی است که می تواند شانس بارداری فرد را افزایش دهد، به تولید تستوسترون و اسپرم کمک می کند (18).

 تعریف عملی HcG Therapy  : hCG به صورت IU 5000 دو بار در هفته تزریق زیر جلدی به مدت 10 تا 14 هفته تجویز خواهد شد.

sperm: اسپرم سلول زایشی یا گامت مردانه است (1).

Testicular sperm extraction (TESE): یک روش جراحی است که در آن بخش کوچکی از بافت از بیضه برداشته می‌شود و سلول‌های اسپرم زنده از آن بافت برای استفاده در روش‌های بعدی استخراج می‌شوند (18).

Randomized Double-blind Clinical Trial

بیماران مرد مبتلا به ناباروری ناشی از آزواسپرمی غیر انسدادی هستند.

معیار ورود:  بیماران مرد مبتلا به ناباروری ناشی از آزواسپرمی غیر انسدادی  حداقل در دو نوبت Analysis  Semen

معیارهای خروج:

1- بیماران  مرد مبتلا به آزواسپرمی انسدادی ،

- بیمارانی  مرد که تستوسترون اگزوژن دریافت کردند،

3-- بیماران  مرد که در زمان مطالعه شیمی درمانی یا رادیوتراپی دریافت می کنند،

 4- بیماران مرد  با بیضه های غیر قابل لمس یک طرفه یا دوطرفه و

5- بیماران  مرد با افزایش پرولاکتین سرم.

6- بیماران  مرد دارای ناهنجاریهای کروموزمی تایید شده

با توجه به نتایج مطالعه Shiraishi (13) میزان Sperm retrieval rate در دو گروه با و بدون HCG تراپی  0 و21%تخمین زده شده است. براین اساس در میزان نظر گرفتن آلفا 0.05 و توان مطالعه 0.8  با استفاده از فرمول مقایسه دو نسبت ،حجم نمونه 32  بیمار در هر گروه برآورد شد .    (جمعا 64  بیمار)                                                                                                                         Incidence, group 1          0%

Incidence, group 2          21%

Alpha   0.05

Beta     0.2

Power   0.8

Group 1 32

Group 2 32

Total     64

*نوع تصادفی سازی به صورت تصادفی سازی ساده (simple randomization) است. با استفاده از جدول اعداد تصادفی تا تکمیل حجم نمونه در هر گروه ادامه خواهد یافت. .اعداد زوج به مداخله HCGو اعداد فرد به کنترل تعلق می گیرد.

*کور سازی :به صورت دو سو کور است بیمار از نوع مداخله انجام شده آگاهی ندارندو از طرفی پزشک ارزیابی کننده پیامد مطالعه نیز از نوع درمان بکار رفته اطلاع ندارند.

*پنهان سازی تخصیص با استفاده از ' پاکت نامه های غیرشفاف مهر و موم شده با توالی تصادف' انجام می شود. به این ترتیب که ابتدا توالی تصادفی مشخص می شود ،سپس توالی ها بروی یک کارت ثبت می شود و کارتها داخل پاکت های نامه به ترتیب جایگذاری می شود. بروی سطح خارجی پاکت ها شماره گذاری انجام شده و به ترتیب داخل جعبه قرار می گیرد. شرکت کنندگان به ترتیب ورود یک پاکت را انتخاب و گروه مداخله مشخص می شود.

فرم جمع آوری اطلاعات  از طریق  انجام ازمایشات Sperm Analysis  و معاینه فیزیکی

پس از اخذ کد از شورای محترم اخلاق، نمونه گیری به شیوه ای که بیان شد، انجام خواهد شد. روند مطالعه و مزایا و منافع آن برای همه بیماران به طور کامل شرح داده خواهد شد و رضایت آگاهانه از ایشان کسب می شود. به عنوان داده های زمینه ای، سن، مدت ناباروری، سطح LH، FSH، تستوسترون و پرولاکتین سرمی تمامی بیماران سنجیده و ثبت خواهد شد. در  بیمارانی که معیارهای ورورد به مطالعه را دارند،  HCG به صورت IU 5000 دو بار در هفته تزریق زیر جلدی به مدت 10 تا 14 هفته تجویز خواهد شد. پس از پایان دوره HCG تراپی، مجددا آنالیز اسپرم از مایع سمن بیمار اخذ شده و تعداد اسپرم متحرک  و همچنین سطح سرمی LH، FSH، تستوسترون و پرولاکتین بررسی و ثبت خواهد شد. چنانچه در نمونه Semen   پس از HCG تراپی ، همچنان بیمار آزواسپرم باشد تحت TESE جهت استخراج اسپرم قرار می گیرد. در همه  مراحل آزمایش و نمونه گیری،  اطلاعات بیماران محرمانه  خواهند ماند و کد های اخلاق پژوهش بر نمونه های انسانی  رعایت  خواهد شد.

در نهایت تمامی داده ها وارد نرم افزار      SPSS   نسخه 24 شده و آنالیز آماری بر روی آن ها توسط  استاد مشاور  ا ماری  انجام خواهد شد.

داده ها با استفاده از نرم افزار مایکروسافت اکسل جمع آوری و کدگذاری خواهند شد. سپس داده ها برای تجزیه و تحلیل به نرم افزار Statistical Package for Sciences Social (SPSS نسخه 24.0) وارد خواهند شد. با توجه به نوع داده ها، داده های کیفی به صورت اعداد و درصد و داده های کمی با میانگین ± انحراف معیار نمایش داده می شوند. آزمون کای دو (χ2) و آزمون دقیق فیشر برای محاسبه تفاوت بین دو یا چند گروه از متغیرهای کیفی. برای مقایسه بین دو گروه مستقل از متغیرهای دارای توزیع نرمال از آزمون تی مستقل استفاده خواهد شد.  P-value  برای نتایج معنی دار <0.05 است.

پژوهش فوق به نحوی طراحی شده که با کدهای راهنمای عمومی اخلاق در پژوهشهای علوم پزشکی دارای آزمودنیهای انسانی (شماره کد 1 و2و3,4 5,6و7و 8 و10 و 11 و12 و13و14و15و و 16و 17و18, 19و 20و 24و 25 و26و 27و 28و29و30 و31 ) مصوب در پژوهش های علوم پزشکی که مبنای قضاوت اخلاقی در کمیته های منطقه ای اخلاق در پژوهش های علوم پزشکی می باشد منافات نداشته و مطابق مفاد آن اجرا خواهد شد.

1.هدف اصلی هر پژوهش‌باید ارتقای سلامت انسان‌ها توأم با رعایت کرامت و حقوق ایشان باشد.

2.در پژوهش بر آزمودنی انسانی، سلامت و ایمنی فرد فرد آزمودنی‎ها در طول و بعد از اجرای پژوهش، بر تمامی مصالح دیگر اولویت دارد. هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرد، باید توسط افرادی طراحی و اجرا شود که تخصص و مهارت بالینی لازم و مرتبط را داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی  بر روی بیماران یا داوطلب‌های سالم نظارت پزشک دارای مهارت و دانش متناسب الزامی است.

3.پژوهش بر انسان فقط در صورتی توجیه‌پذیر است که منافع بالقوه‌ی آن برای هر فرد آزمودنی بیش‌تر از خطرهای  آن باشد. در پژوهش‌های دارای ماهیت غیر درمانی، سطح آسیبی که آزمودنی در معرض آن قرار می‌گیرد نباید بیش‌تر از آن‌چه باشد که مردم عادی در زندگی روزمره‌ی خود با آن مواجه می‌شوند. حصول اطمینان از این امر برعهده‌ی طراحان، مجریان و همکاران پژوهش و تمامی شوراهای بررسی یا پایش‌کننده‌ی پژوهش از جمله کمیته‌ی اخلاق در پژوهش‌ است.

4.مواردی از قبیل سرعت، سهولت کار، راحتی پژوهشگر، هزینه‌ی پایین‌تر و/ یا صرفاً عملی بودن آن به هیچ وجه نباید موجب قرار دادن آزمودنی در معرض خطر یا زیان افزوده یا تحمیل هر گونه محدودیت اختیار اضافی به وی شود.

5.قبل از آغاز هر پژوهش پزشکی ، باید اقدامات  اولیه جهت به حداقل رساندن زیان احتمالی وارده به آزمودنی‌ها و تامین سلامت آن‌ها انجام گیرد.

6.اگر در حین اجرای پژوهش مشخص شود که خطرات شرکت در این پژوهش برای آزمودنی‌ها بیش از فواید بالقوه‌ی آن است، باید آن پژوهش بلافاصله متوقف شود.

7.طراحی و اجرای پژوهش‌هایی که بر روی آزمودنی انسانی انجام می‌گیرند، باید منطبق با اصول علمی پذیرفته شده بر اساس دانش روز و مبتنی بر مرور کامل منابع علمی موجود و پژوهش‌های قبلی آزمایشگاهی، و  در صورت لزوم،  حیوانی مناسب باشد. مطالعات حیوانی باید با رعایت کامل اصول اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی انجام شوند.

8.هر پژوهشی باید بر اساس و منطبق بر یک طرح‌نامه (پروپوزال) به انجام برسد. در کارآزمایی‌های بالینی باید علاوه بر طرح نامه، دستورالعمل (پروتکل) نیز تهیه و ارائه شود. طرح‌نامه و دستورالعمل باید شامل تمامی اجزای ضروری باشد. از جمله بخش ملاحظات اخلاقی، اطلاعات مربوط به بودجه، حمایت کننده‌ها، وابستگی‌های سازمانی، موارد تعارض منافع بالقوه‌ی دیگر، مشوق‌های شرکت کنندگان، پیش بینی درمان و یا جبران خسارت افراد آسیب دیده در پژوهش .در مواردی که لازم است رضایت‌نامه‌ی آگاهانه به‌صورت کتبی اخذ شود، فرم رضایت‌نامه باید تدوین و به طرح‌نامه پیوست شده باشد. پیش از تصویب یا تأیید طرح‌نامه از سوی کمیته‌ی مستقل اخلاق در پژوهش، نباید اجرای پژوهش شروع شود.

9.کمیته‌ی اخلاق در پژوهش علاوه بر بررسی و تصویب طرح‌نامه و دستورالعمل، این حق را دارد که طرح‌‌ها را در حین و بعد از اجرا را از نظر رعایت ملاحظات اخلاقی مورد پایش قرار دهد. اطلاعات و مدارکی که برای پایش از سوی کمیته‌ی اخلاق درخواست می‌شود، باید از سوی پژوهشگران در اختیار این کمیته گذاشته شود.    

10.انتخاب آزمودنی‌های بالقوه از میان جمعیت بیماران یا هر گروه جمعیتی دیگر، باید منصفانه باشد، به‌نحوی که توزیع بارها (خطرات یا هزینه‌ها) و منافع شرکت در پژوهش، در آن جمعیت و کل جامعه، تبعیض‌آمیز نباشد.

11.کسب رضایت آگاهانه و آزادانه در هر پژوهشی که بر روی آزمودنی انسانی اجرا می‌شود، الزامی است. این رضایت باید به شکل کتبی باشد. در مواردی که اخذ رضایت آگاهانه‌ی کتبی غیر ممکن یا قابل صرف‌نظر باشد، باید موضوع با ذکر دلایل به کمیته‌ی اخلاق منتقل شود. در صورت تأیید کمیته‌ی اخلاق، اخذ رضایت کتبی قابل تعویق یا تبدیل به رضایت شفاهی یا ضمنی خواهد بود.

12.اگر در طول اجرای پژوهش تغییری در نحوه اجرای پژوهش داده شود یا اطلاعات جدیدی به دست آید که احتمال داشته باشد که بر تصمیم آزمودنی مبنی بر ادامه‌ی شرکت در پژوهش تاثیر گذار باشد، باید موضوع به اطلاع کمیته‌ی اخلاق رسانده شود و در صورت موافقت کمیته با ادامه‌ی پژوهش، مراتب به اطلاع آزمودنی رسانده شود و رضایت آگاهانه مجددا اخذ گردد.

 13.پژوهشگر باید از آگاهانه بودن رضایت اخذشده اطمینان حاصل کند. برای این منظور، در تمامی پژوهش‌های پزشکی، اعم از درمانی و غیردرمانی، پژوهشگر موظف است فرد در نظر گرفته شده به‌عنوان آزمودنی را از تمامی اطلاعاتی که می‌توانند در تصمیم‌گیری او مؤثر باشند، به‌نحو مناسبی آگاه سازد. این اطلاعات مشتملند بر: عنوان و اهداف پژوهش، طول مدت پژوهش، روشی که قرار است به‌کار گرفته شود (شامل احتمال تخصیص تصادفی به گروه‌مورد یا شاهد)، منابع تأمین بودجه، هر گونه تعارض منافع احتمالی، وابستگی  سازمانی پژوهشگر، و فواید و زیان‌هایی که انتظار می‌رود مطالعه در بر داشته باشد. هم‌چنین، هر آزمودنی باید بداند که می‌تواند هر لحظه که بخواهد از مطالعه خارج شود و باید درباره‌ی خطرات و زیان‌های بالقوه‌ی ناشی از ترک زودرس پژوهش آگاه و پشتیبانی شود. پژوهشگر هم‌چنین باید به تمامی سؤالات و دغدغه‌های این افراد، با حوصله و دقت پاسخ بدهد. این موارد باید در رضایت‌نامه‌ی آگاهانه منعکس شود.

14.پژوهشگر باید از آزادانه بودن رضایت اخذ شده اطمینان حاصل کند. رفتارهایی که به هر نحوی متضمن تهدید، اغوا، فریب و یا اجبار باشد موجب ابطال رضایت آزمودنی می‌شود. به فرد باید فرصت کافی برای مشاوره با افرادی که مایل باشد – نظیر اعضای فامیل یا پزشک خانواده - داده شود. هم‌چنین، در پژوهش‌هایی که پژوهشگر مقام سازمانی بالاتری نسبت به آزمودنی  داشته باشد، دلایل این شیوه‌ی جذب آزمودنی، باید توسط کمیته‌ی اخلاق  تأیید شود، در این موارد شخص ثالث و معتمدی باید رضایت را دریافت کند.

15.پژوهشگر ارشد مسؤول مستقیم ارائه‌ی اطلاعات کافی و به زبان قابل فهم برای آزمودنی ، اطمینان از درک اطلاعات ارائه شده، و اخذ رضایت آگاهانه است. در مواردی که بنا به‌دلیلی، نظیر زیاد بودن تعداد آزمودنی‌ها، این اطلاع‌رسانی از طریق شخص دیگری انجام می‌گیرد، این پژوهشگر ارشد است که مسؤول انتخاب فردی آگاه و مناسب برای این کار و حصول اطمینان از تأمین شرایط مذکور در این بند است.

16.در پژوهش‌هایی که از مواد بدنی (شامل بافت‌ها و مایعات بدن انسان)  یا داده‌هایی استفاده می‌شود که هویت صاحبان آن‌ها معلوم یا قابل کشف و ردیابی است، باید برای جمع‌آوری، تحلیل، ذخیره‎سازی و /یا استفاده‌ی مجدد از آن‌ها رضایت آگاهانه گرفته شود. در مواردی که اخذ رضایت غیرممکن باشد یا اعتبار پژوهش را خدشه‌دار کند، می‌توان در صورت بررسی مورد و تصویب کمیته‌ی اخلاق ، از داده‌ها یا مواد بدنی ذخیره شده، بدون اخذ رضایت آگاهانه استفاده کرد.

17.عدم قبول شرکت در پژوهش، یا ادامه ندادن به همکاری، نباید هیچ‌گونه تأثیری بر خدمات درمانی که در همان مؤسسه – نظیر بیمارستان – به فرد ارائه می‌شود، داشته باشد. این موضوع باید در فرایند اخذ رضایت آگاهانه، به آزمودنی اطلاع داده شود.

18.در مواردی که آگاه کردن آزمودنی درباره‌ی جنبه‌ای از پژوهش باعث کاهش اعتبار پژوهش می شود، ضرورت اطلاع‌رسانی ناکامل از طرف پژوهشگر باید توسط کمیته‌ی اخلاق تأیید شود. بعد از رفع عامل این محدودیت، باید اطلاع‌رسانی کامل به آزمودنی انجام گیرد.

19.اگر در حین اجرای پژوهش، آزمودنی دارای ظرفیت، ظرفیت خود را از دست بدهد یا آزمودنی فاقد ظرفیت، واجد ظرفیت شود، باید با توجه به تغییر حاصله، رضایت آگاهانه برای ادامه‌ی پژوهش از سرپرست قانونی یا خود فرد اخذ شود. 

20.پژوهشگر مسؤول رعایت اصل رازداری و حفظ اسرار آزمودنی‌ها و اتخاذ تدابیر مناسب برای جلوگیری از انتشار آن است. هم‌چنین، پژوهشگر موظف است که از رعایت حریم خصوصی آزمودنی‌ها در طول پژوهش اطمینان حاصل کند. هرگونه انتشار داده‌ها یا اطلاعات به‌دست آمده از بیماران باید بر اساس رضایت آگاهانه انجام گیرد.

21.هر نوع آسیب یا خسارت ناشی از شرکت در پژوهش باید بر طبق قوانین مصوب جبران خسارت شود. این امر باید در هنگام طراحی پژوهش لحاظ شده باشد. نحوه‌ی تحقق این امر ترجیحاً به‌صورت پوشش بیمه‌ای نامشروط باشد.

22.در پایان پژوهش، هر فردی که به‌عنوان آزمودنی به آن مطالعه وارد شده است، این حق را دارد که درباره‌ی نتایج مطالعه آگاه شود و از مداخلات یا روش‌هایی که سودمندی‌شان در آن مطالعه نشان داده شده است، بهره‌مند شود.

23.پژوهشگران موظفند که نتایج پژوهش‌های خود را صادقانه ، دقیق، و کامل منتشر کنند. نتایج، اعم از منفی یا مثبت، و نیز منابع تأمین بودجه، وابستگی  سازمانی، و تعارض منافع – در صورت وجود – باید کاملاً آشکارسازی شوند. پژوهشگران نباید در هنگام عقد قرارداد انجام پژوهش، هیچ  گونه شرطی را مبنی بر حذف یا عدم انتشار یافته‌هایی که از نظر حمایت کننده‌ی پژوهش  مطلوب نیست، بپذیرند.

24.نحوه‌ی گزارش نتایج پژوهش باید ضامن حقوق مادی و معنوی تمامی اشخاص مرتبط با پژوهش، از جمله خود پژوهشگر یا پژوهشگران، آزمودنی‌ها و مؤسسه‌ی حمایت کننده‌ی  پژوهش باشد.

25.گزارش‌ها و مقالات حاصل از پژوهش‌هایی که مفاد این راهنما را نقض کرده‌اند، نباید برای انتشار پذیرفته شوند.

26.روش پژوهش نباید با ارزش‌های احتماعی، فرهنگی و دینی  جامعه در تناقض باشد

همچنین کد های از  1,2,3,4,6,8,12از راهنمای ‌عمومی اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی به همراه کد­های 1 و 2 از فصل چهارم (زیست بانکها) این راهنما در پژوهش فعلی رعایت می گردد.

پژوهشگر توجه دارد که نمونه خون فرد مورد استفاده، دارای منشأ انسانی‌اند و کرامت انسانی اقتضا می‌کند که جمع‌آوری، نگه‌داری، استفاده و نابودسازی آن‌ها توأم با رعایت ملاحظات و شؤون مرتبط باشد.

از نمونه خون فرد دارای منشأ انسانی باید تنها در پژوهشی استفاده می شود که اهداف ارزشمندی را در راستای مبارزه با بیماری‌ها و ارتقای سلامت انسان‌ها دنبال کند.

پژوهش فعلی انجام شده بر روی نمونه خون افراد پیش از اجرا مورد تأیید کمیته‌ی اخلاق در پژوهش مرتبط قرار می گیرد.

رضایت آگاهانه‌ی فرد دهنده‌ی نمونه خون، یا جانشین قانونی او، شرط اساسی در تأیید اخلاقی هر پژوهش بر روی نمونه انسانی می باشد.

- پژوهشگر باید از اعضاء و بافت‌هایی که به منظور پژوهش در اختیار او قرار می‌گیرد استفاده‌ی بهینه خواهد کرد.

12- در صورت کمبود نمونه خون، باید استفاده‌های درمانی بر استفاده‌های پژوهشی اولویت داده می شود.

فصل 4 از راهنمای ‌عمومی اخلاقی پژوهش بر روی عضو و بافت انسانی - زیست‌بانک‌ها:

ذخیره‌سازی نمونه خون با منشأ انسانی با اخذ رضایت آگاهانه صورت میگیرد. در رضایت‌نامه باید نحوه و مدت نگه‌داری و استفاده‌های احتمالی آتی آورده می شود.

فرد آزمودنی حق دارد هر وقت که بخواهد درخواست کند که نمونه‌هایش از زیست‌بانک خارج شوند.

الف) ریزش حجم نمونه و خروج بیماران از مطالعه: ریزش 20% در محاسبه حجم نمونه در نظر گرفته شده است.

ب) نگرانی تامین هزینه توسط بیماران: هیچگونه هزینه اضافی و بدون رضایت بیمار به وی تحمیل نخواهد شد.

non-obstructive azoospermia, HCG therapy, non-obstructive azoospermia, HCG therapy, sperm

تراپی HCG  آزواسپرمی غیرانسدادی، اسپرم

1.            Schlegel P. Causes of azoospermia and their management. Reproduction, Fertility and Development. 2004;16(5):561-72.

2.            Bobjer J, Naumovska M, Giwercman Y, Giwercman A. High prevalence of androgen deficiency and abnormal lipid profile in infertile men with non‐obstructive azoospermia. International journal of andrology. 2012;35(5):688-94.

3.            Shiraishi K. Hormonal therapy for non-obstructive azoospermia: basic and clinical perspectives. Reproductive Medicine and Biology. 2015;14:65-72.

4.            Roth MY, Lin K, Amory J, Matsumoto A, Anawalt B, Snyder C, et al. Serum LH correlates highly with intratesticular steroid levels in normal men. Journal of andrology. 2010;31(2):138-45.

5.            Foresta C, Bettella A, Spolaore D, Merico M, Rossato M, Ferlin A. Suppression of the high endogenous levels of plasma FSH in infertile men are associated with improved Sertoli cell function as reflected by elevated levels of plasma inhibin B. Human reproduction. 2004;19(6):1431-7.

6.            Foresta C, Selice R, Moretti A, Pati MA, Carraro M, Engl B, et al. Gonadotropin administration after gonadotropin-releasing-hormone agonist: a therapeutic option in severe testiculopathies. Fertility and sterility. 2009;92(4):1326-32.

7.            Huhtaniemi I. Mechanisms in endocrinology: hormonal regulation of spermatogenesis: mutant mice challenging old paradigms. European Journal of Endocrinology. 2018;179(3):R143-R50.

8.            Gromoll J, Simoni M, Nieschlag E. An activating mutation of the follicle-stimulating hormone receptor autonomously sustains spermatogenesis in a hypophysectomized man. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1996;81(4):1367-70.

9.            Minhas S, Bettocchi C, Boeri L, Capogrosso P, Carvalho J, Cilesiz NC, et al. European association of urology guidelines on male sexual and reproductive health: 2021 update on male infertility. European urology. 2021;80(5):603-20.

10.         Ko EY, Siddiqi K, Brannigan RE, Sabanegh Jr ES. Empirical medical therapy for idiopathic male infertility: a survey of the American Urological Association. The Journal of urology. 2012;187(3):973-8.

11.         Corona G, Minhas S, Giwercman A, Bettocchi C, Dinkelman-Smit M, Dohle G, et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in men with non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction update. 2019;25(6):733-57.

12.         Hussein A, Ozgok Y, Ross L, Rao P, Niederberger C. Optimization of spermatogenesis‐regulating hormones in patients with non‐obstructive azoospermia and its impact on sperm retrieval: a multicentre study. BJU international. 2013;111(3b):E110-E4.

13.         Shiraishi K, Ohmi C, Shimabukuro T, Matsuyama H. Human chorionic gonadotrophin treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. Human reproduction. 2012;27(2):331-9.

14.         Gul U, Turunc T. The effect of human chorionic gonadotropin treatment before testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. 2016.

15.         Oka S, Shiraishi K, Matsuyama H. Effects of human chorionic gonadotropin on testicular interstitial tissues in men with non‐obstructive azoospermia. Andrology. 2017;5(2):232-9.

16.         Billa E, Kanakis GA, Goulis DG. Endocrine follow-up of men with non-obstructive azoospermia following testicular sperm extraction. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(15):3323.

17.         Andrabi SW, Makker GC, Makker R, Mishra G, Singh R. Human chorionic gonadotropin therapy in hypogonadic severe-oligozoospermic men and its effect on semen parameters. Clinical and Experimental Reproductive Medicine. 2022;49(1):57.

18.         Peng T, Liao C, Ye X, Chen Z, Lan Y, Fu X, et al. Gonadotropins treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia: a single-center cohort study. Reproductive Biology and Endocrinology. 2022;20(1):61.

19.         Elsoghier OM, Mohammad AA, Mohammad A-EH, Abdel-Kader MS. The Outcome of Intramuscular Administration of Human Chorionic Gonadotropin to Restore Spermatogenesis in Patients with Non-Obstructive Azoospermia. The Egyptian Journal of Hospital Medicine. 2023;90(2):3484-7.

20. Sen S, Chaw TE, Ling YS, Xuemei Z, Rajesh H. EFFECT OF RECOMBINANT HCG PRETREATMENT ON SURGICAL SPERM RETRIEVAL RATES IN PATIENTS WITH NON-OBSTRUCTIVE AZOOSPERMIA–AN AUDIT OF OUR PRACTICE. Fertility and Sterility. 2020 Apr 1;113(4):e21-2.

21.         Tharakan T, Corona G, Foran D, Salonia A, Sofikitis N, Giwercman A, et al. Does hormonal therapy improve sperm retrieval rates in men with non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update. 2022;28(5):609-28.

در این مطالعه که با هدف بهبود باروری در بیماران انجام خواهد گرفت، درمان با HCG که یک نوع هورمون تراپی می باشد مورد مطالعه قرار خواهد گرفت. در تعدادی از مطالعات که در گذشته با این هدف انجام شده است تاثیرات مثبت HCG بر باروری را بیان کرده اند، این مطالعه نیز با همین هدف طراحی شده است.

جهت انجام آزمایشات هورمونی در دو نوبت قبل و بعد از دریافت HCG، در هر نوبت 10 سی سی خون از بیمار گرفته می شود.

تاثیر بر بهبود ناباوری

عوارض جانبی این مطالعه شامل عوارض شناخته شده داروی HCG  می باشد که قبل از دریافت آن  از بیمار اخذ رضایت صورت خواهد گرفت

شرکت در این مطالعه اجباری نبوده و با حمایت پزشک و رضایت بیمار بدون ضرر و زیان برای او اجرا می شود

تمامی هزینه های مربوط به این طرح، از طریق منابع ذکر شده تامین خواهد شد، و در هیچ یک از مراحل این پژوهش بیماران هزینه ای متحمل نخواهند شد

ندارد.

نتایج آزمایش ها و روش های به کار رفته به اطلاع بیمار خواهد رسید و این نتایج بصورت کاملا  محرمانه و صرفا جهت مقاصد پژوهش به کار خواهد رفت و هویت بیماری وی در چارچوب قانون و جامعه و خانواده محرمانه خواهد ماند

بیمارستان علی بن ابی طالب )ع( زاهدان

دکتر کلکلی

شرکت من در مطالعه کاملاً اختیاری است و آزاد خواهم بود که از شرکت در مطالعه امتناع نموده یا هر زمان  که مایل بودم بدون آنکه تغییری در نحوه رفتار پزشک درمانگر یا نحوه درمان و مراقبت از بیماری اینجانب ایجاد شود از پژوهش مذکور خارج شوم.

با توجه به اطلاعات موجود در این فرم و توضیحات حضوری مجری یا همکاران طرح موافقت خود را با شرکت در این مطالعه اعلان می نمایم. یک نسخه از این فرم به من داده شده و فرصت خواندن آن را داشته ام

فرم جمع آوری اطلاعات

کد بیمار :

تاریخ نمونه:

سن:

مدت ناباروری:

سطح LH

سطح FSH

سطح پرولاکتین

سطح تستوسترون

وضعیت اسپرم متحرک

زمان ارزیابی